Rol' ksenikala pri kompleksnom lechenii prostoy giperplazii endometriya u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta, stradayushchikh ozhireniem

Full Text

Ожирение – хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме и ведущее к развитию комплекса метаболических расстройств, которые в свою очередь могут приводить к нарушениям функций репродуктивной системы или усугублять их [5]. Частота нарушений менструальной функции у женщин с избыточной массой тела достигает 70%. Основой для их формирования служат хроническая ановуляция, яичниковая гиперандрогения, часто приводящая к формированию синдрома поликистозных яичников, а развивающаяся на этом фоне гиперэстрогения – к гиперпластическим процессам эндометрия [8]. Еще в 1979 г. Я.В. Бохманом и соавт. была разработана концепция, не утратившая своей актуальности и в настоящее время, согласно которой существует два патогенетических варианта развития гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) и рака эндометрия. В основе первого патогенетического варианта лежит длительная стимуляция эндометрия эстрогенами при отсутствии или недостаточности антипролиферативного влияния прогестерона. По данному сценарию гиперплазия эндометрия развивается у большинства пациенток (60–70%), чаще в репродуктивном возрасте, и сочетается с нарушениями жирового и углеводного обмена [1]. Согласно современным представлениям ожирение является независимым фактором риска развития ГПЭ и рака эндометрия, что обусловлено рядом патогенетических механизмов, в том числе инсулинорезистентностью [13, 14]. В норме около 95–97% половых стероидов находится в связанном состоянии в комплексе с половые стероиды связывающим глобулином (ПССГ) [2]. В условиях гиперинсулинемии, являющейся результатом инсулинорезистентности, в печени снижается синтез белков-переносчиков гормонов, в частности ПССГ, а также белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (ИФРСБ). В результате в крови увеличиваются биологически доступные фракции андрогенов, в основном тестостерона, эстрадиола, инсулиноподобных факторов роста (ИФР), что приводит к повышению их биологического воздействия на органы и ткани [17]. Обладая сродством к рецепторам ИФР-I, инсулин, совместно с ИФР-I, в клетках теки и стромы яичников способствует усилению лютеинизирующего гормона (ЛГ) – зависимого синтеза андрогенов в яичниках, повышая активность цитохрома Р-450с17a, основного регулятора андрогенеза в яичниках и надпочечниках. Повышенные уровни свободного тестостерона и андростендиона, активация андрогенеза в яичниках приводят к атрезии фолликулов, способствуя развитию хронической ановуляции [6]. Помимо накопления стероидных гормонов, в жировой ткани идет активная их конверсия. Под действием ароматазы жировой ткани происходит превращение андрогенов в эстрогены, главным образом андростендиона в эстрон. Если у женщин с нормальной массой тела лишь около 1% андростендиона конвертируется в эстрон, то при ожирении его конверсия увеличивается в 10 раз [16]. Таким образом, при ожирении, особенно при его абдоминальном фенотипе, за счет повышения концентрации эстрона и фракции биодоступного эстрадиола развивается относительная гиперэстрогения. Длительное монотонное воздействие эстрогенов на эндометрий при дефиците прогестерона и отсутствии его нормальной секреторной трансформации способствует развитию ГПЭ [3, 15]. В то же время под воздействием повышенных концентраций эстрона в эндометрии увеличивается экспрессия ИФР-I, а пониженный уровень связывающих белков увеличивает биодоступность этого фактора роста. Инсулин и ИФР-I способны напрямую, без участия эстрогенов, стимулировать пролиферацию эндометрия. Кроме того, и ИФР-I, и эстрогены могут одновременно активировать ранние ответы некоторых онкогенов, участвующих в регуляции клеточного роста, что указывает на синергизм их действия в индукции клеточной пролиферации. Таким образом, ИФР-I поддерживает эстрогензависимую пролиферацию, а в условиях гиперэстрогении участвует в формировании ГПЭ [4]. Лечение ГПЭ у пациенток с ожирением – одна из трудновыполнимых задач, которая встает перед гинекологом. Рутинно применяемая гормонотерапия при лечении ГПЭ часто имеет недолгосрочный эффект, и ее отмена быстро приводит к рецидиву заболевания, что связано с нивелированием пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий лишь на время действия гормонотерапии [7]. Многие гормональные препараты способствует развитию и усугублению метаболических расстройств, наблюдаемых при ожирении. Так, было показано, что при применении даназола у женщин с ГПЭ и метаболическим синдромом повышается индекс массы тела (ИМТ), ухудшаются показатели как углеводного, так и жирового обмена, повышается артериальное давление, а на фоне приема норэтистерона ацетата усугубляются нарушения жирового обмена [2]. В другом исследовании продемонстрировано неблагоприятное влияние на инсулинорезистентность и дислипидемию терапии медроксипрогестерона ацетатом [11]. Наиболее безопасна с точки зрения метаболизма терапия агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, но побочные эффекты препаратов и их высокая стоимость ограничивают показания к назначению данного вида терапии тяжелыми формами гиперпластических процессов [2, 11]. Альтернативой может служить сочетанная терапия гормонами и препаратами, улучшающими чувствительность тканей к инсулину. Наиболее часто с этой целью назначается метформин. На фоне его использования многие исследователи отмечают нормализацию показателей как углеводного обмена, так и гормонального профиля, что проявляется в снижении концентрации основных яичниковых андрогенов – тестостерона и андростендиона [12, 18]. По мнению других авторов, при применении гормонотерапии у женщин с ГПЭ и метаболическим синдромом происходит ухудшение не столько углеводного, сколько жирового обмена. В связи с этим было предложено совместное назначение гестагенов (норэтистерона ацетат) и статинов (симвастатин и ловастатин). При применении данной комбинации препаратов отмечалось улучшение как показателей липидного спектра крови, так и в целом переносимости гормонотерапии [9]. Однако у женщин с ожирением применение адъювантной терапии без мероприятий, направленных на снижение массы тела, ввиду сохранения негативных влияний избытка жировой ткани, не приводит к адекватному восстановлению функций репродуктивной системы [19]. Поэтому применение препаратов, направленных на снижение массы тела, в частности орлистата, в сочетании с гормонотерапией при лечении ГПЭ у женщин, страдающих ожирением, можно считать оправданным. Нами было проведено исследование, целью которого явилась оценка эффективности комплексной терапии орлистатом и дидрогестероном у женщин репродуктивного возраста с ГПЭ и ожирением. Таблица 1. Показатели углеводного обмена до и после лечения ксеникалом и дидрогестероном (M±s) Показатель До лечения После лечения p Глюкоза 0, ммоль/л 5,0±0,55 4,6±0,45 0,017 Глюкоза 2, моль/л 7,14±2,35 5,65±1,03 0,04 ИРИ 0, мкМЕ/мл 31,97±7,9 14,86±2,86 0,05 ИРИ 2, мкМЕ/мл 133,2±26,58 81,25±21,15 0,138 Индекс HOMA 7,1±1,76 3,86±1,2 0,132 Индекс Каро 0,27±0,05 0,41±0,05 0,05 Таблица 2. Гормональные показатели до и после лечения ксеникалом и дидрогестероном (M±d) Показатель До лечения После лечения p ЛГ, мМЕ/мл 6,65±3,76 5,4±1,23 0,281 ФСГ, мМЕ/мл 5,7±1,46 5,87±1,6 0,776 ЛГ/ФСГ 1,17±0,56 0,95±0,2 0,215 Пролактин, мкМЕ/мл 249,5±132,7 260,5±70,4 0,807 Эстрадиол, пмоль/л 255,6±180,3 143,1±71,4 0,076 Тестостерон, нмоль/л 1,99±0,78 1,64±0,7 0,248 Кортизол, нмоль/л 348,5±135,1 316,3±97,83 0,553 ДГА-сульфат, мкмоль/л 6,1±1,4 5,6±1,52 0,445 Андростендион, нмоль/л 12,94±2,8 9,13±1,9 0,004 ПССГ, нмоль/л 22,52±6,02 31,0±4,85 0,001 ИСА 9,25±4,54 5,26±2,56 0,026 ИСЭ 10,44±3,1 4,24±2,15 0,001 Рис. 1. Показатели жирового обмена до и после лечения ксеникалом и дидрогестероном Материалы и методы Обследованы 19 женщин в возрасте от 20 до 29 лет (средний возраст – 25,4±2,7 года) с ожирением и ГПЭ. Ожирение I степени было диагностировано у 5 (26,4%) пациенток, II степени – у 7 (36,8%) пациенток и III степени – у 7 (36,8%) пациенток. Все обследуемые имели абдоминальный тип распределения жировой ткани, соотношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) в среднем составило 0,89±0,06. Нарушения менструальной функции носили следующий характер: олигоменорея в сочетании с метроррагиями наблюдалась у 12 (63,2%) пациенток, олигоменорея – у 4 (21,0%), метроррагии – у 3 (15,8%) больных. Средняя длительность нарушений менструального цикла составила 7,4±4,18 года. Показаниями к диагностическому выскабливанию служили маточные кровотечения и/или подозрение на патологию эндометрия по данным ультразвукового исследования при наличии нарушений менструального цикла. Во всех случаях гистологически была подтверждена простая гиперплазия эндометрия. У 5 (35,7%) пациенток ГПЭ носила рецидивирующий характер, количество диагностических выскабливаний в анамнезе составило от 2 до 4 (в среднем 2,4±0,89). В течение 6 мес все пациентки получали терапию орлистатом (Ксеникал, "Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.") в суточной дозе 360 мг в непрерывном режиме. С целью профилактики рецидивов гиперплазии эндометрия назначался дидрогестероном (Дюфастон) с 16-го по 25-й день менструального цикла в суточной дозе 20 мг. На фоне проводимого лечения рекомендовано придерживаться гипокалорийной диеты с уменьшением содержания количества жиров. Исходно и после окончания лечения были проведены следующие исследования: • оценка антропометрических показателей (масса тела; ИМТ, кг/м2), отношение ОТ/ОБ; • липидный спектр крови: общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВН) с расчетом коэффициента атерогенности (КА); • пероральный глюкозотолерантный тест (ПТТГ), в рамках которого натощак и через 2 ч после стандартной нагрузки 75 г глюкозы в плазме крови определяли уровень глюкозы и уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) методом радиоиммунного анализа (РИА); • уровень гормонов: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерона сульфат (ДГА-сульфат), эстрадиол, пролактин, кортизол, а также ПССГ методом РИА; • трансвагинальное ультразвуковое сканирование органов малого таза (на 6–7-й день менструального цикла при помощи конвексного трансвагинального датчика с частотой 7,5 МГц); особое внимание уделялось состоянию эндометрия и соответствию его дню менструального цикла. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью компьютерных программ "Microsoft Exel", "Biostat". Проводилось определение среднего значения показателя (М), стандартного отклонения (s). Полученные результаты сравнивали с помощью параметрического критерия Стьюдента t и дисперсионного анализа, непараметрических методов Вилкоксона и Манна–Уитни. Нулевую гипотезу отвергали при p>0,05. Результаты исследования До назначения терапии средняя масса тела пациенток составила 103,8±14,72 кг, среднее значение ИМТ – 37,56±4,93 кг/м2, средний показатель соотношения ОТ/ОБ – 0,89±0,06. Через 6 мес после лечения масса тела снизилась до 91,28±13,12 кг (p<0,05), ИМТ – до 33,13±4,59 кг/м2 (p<0,05). Средняя потеря массы тела составила 12,0±4,33 кг, что соответствовало 12,5% от исходных значений, а ИМТ в среднем уменьшился на 11,76%. Снижение массы тела от 5 до 10% было достигнуто у 6 (31,6%) пациенток, от 10 до 15% – у 9 (47,4%) пациенток, более 15% – у 4 (21,0%). На фоне снижения массы тела наблюдалось уменьшение выраженности висцерального ожирения: так, показатель ОТ/ОБ после лечения составил 0,83±0,04 (p<0,05). На фоне улучшения антропометрических показателей наблюдалось улучшение показателей липидного спектра крови (см. рисунок), что сопровождалось достоверным снижением показателя коэффициента атерогенности с 4,15±1,43 до 2,07±0,5 (p<0,001). Нормализация жирового обмена привела к нормализации углеводного обмена (табл. 1). Так, до лечения нарушение толерантности к глюкозе было выявлено у 5 (26,3%) пациенток, а после лечения оно сохранилось лишь в 1 (5,3%) случае. На фоне комплексного лечения ксеникалом и дидрогестероном было отмечено достоверное снижение уровня андростендиона и повышение ПССГ, что в свою очередь приводило к снижению индекса свободных андрогенов (ИСА; табл. 2). Также было отмечено достоверное снижение индекса свободных эстрогенов (ИСЭ) (p<0,001). При динамическом ультразвуковом исследовании органов малого таза средний размер М-эха достоверно уменьшился и не превышал 8 мм ни в одном случае (p<0,05). У всех пациенток на фоне проводимой терапии наблюдалась закономерная менструальноподобная реакция. По окончании терапии дидрогестероном лечение орлистатом было продолжено. За время последующего наблюдения в течение 6 мес не было отмечено ни одного случая рецидива гиперплазии эндометрия по клиническим и ультразвуковым данным. Заключение Известно, что при ожирении нарушаются чувствительность тканей к инсулину, стероидогенез и нормальная продукция гонадотропинов, что приводит к хронической ановуляции и нарушениям функций репродуктивной системы. Результаты проведенных недавних исследований показали, что коррекция массы тела у пациенток с нарушениями менструального цикла и ожирением позволяет достигнуть спонтанного восстановления репродуктивной функции [8, 10]. Однако комплекс мероприятий, применяемых для снижения массы тела, длительный и трудоемкий, требующий от пациентки силы воли, времени и желания. Поэтому очевидна необходимость назначения препаратов, которые позволяют эффективно и быстро достигнуть снижения массы тела. Особого внимания заслуживает группа пациенток, у которых при длительно существующей хронической ановуляции на фоне ожирения развивается гиперплазия эндометрия. С одной стороны, без коррекции негативного влияния эстрогенов на фоне существующей инсулинорезистентности быстро возникает рецидив ГПЭ, с другой – назначение гормонотерапии усугубляет метаболические нарушения, характерные для ожирения. Мы считаем, что для оптимизации лечения этих больных необходимо совместно назначать гормонотерапию и медикаментозную терапию ожирения. Результаты, полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о том, что при совместном применении ксеникала и дидрогестерона на фоне снижения массы тела достоверно улучшаются все показатели жирового обмена, снижаются уровни глюкозы натощак и через 2 ч после стандартной нагрузки, резистентность тканей к инсулину. В гормональном профиле наблюдаются позитивные изменения, связанные с повышением уровня ПССГ и снижением уровня андростендиона. В итоге после окончания лечения показатели ИСА и ИСЭ достоверно уменьшаются, что является залогом нормализации менструальной функции и высокого противорецидивного эффекта комплексной терапии. Таким образом, применение комплексной терапии орлистатом (Ксеникалом) и дидрогестероном можно считать оправданным и рекомендовать для лечения пациенток с простой гиперплазией эндометрия и ожирением.

About the authors

D O Santa-Mariya Fernandes

I V Kuznetsova

References

Supplementary files