Depressivnye rasstroystva u zhenshchin v peri i postmenopauze

Full Text

Депрессивные расстройства не только часто встречаются в общей популяции, они также – наиболее частое явление в общемедицинской практике. Депрессивные состояния часто сравнивают с айсбергом, вершину которого образуют выраженные формы, распознавание которых не только для психиатра, но и для врача любой другой специальности не представляет особых сложностей. Проблемы, связанные с терапией таких форм, являются компетенцией специализированной психиатрической клиники. Большинство депрессий, однако, помещается в более глубоких зонах «айсберга». Это стертые формы, в клинической картине которых доминируют невротические, соматизированные, вегетативные расстройства. Исследования последних лет показывают, что многие депрессивные расстройства не распознаются клиницистами. Трудности в распознавании депрессивных расстройств обусловлены тем, что пациенты часто предъявляют врачу жалобы, касающиеся исключительно своего соматического состояния. Другим препятствием распознавания депрессии в сложной клинической картине заболевания часто бывают имеющиеся у пациента серьезные сопутствующие (коморбидные) болезни. Последние скрывают проявления депрессивного расстройства, поскольку ряд симптомов (утомляемость, нарушение сна, аппетита и др.) являются общими. Сходство клинических проявлений соматических заболеваний и расстройств депрессивного спектра приводит к недооценке тяжести эмоционального состояния больных и длительному хроническому течению депрессивных расстройств, что существенно снижает социальную адаптацию пациентов. Именно поэтому в современных условиях проблема депрессий рассматривается, как одна из ключевых не только в психиатрии, но и в общей медицине. Международные исследования, проведенные в разных странах, показывают, что в среднем, распространенность депрессивных расстройств среди больных, обращающихся к врачу общей практики (в учреждениях первичной медицинской сети), составляет более 10%. Среди различных демографических показателей депрессии только один постоянен: это преобладание лиц женского пола, страдающих депрессиями. При изучении распределения больных по полу установлено, что депрессии (в соотношении 2,5:1) чаще регистрируются у женщин. По данным результатов исследования «Обзора коморбидности населения» выявлено, что вероятность депрессивного эпизода для женщин в течение жизни составляет 21% по сравнению с 13% для мужчин, дистимии – 8% для женщин и 5% для мужчин. Максимальные половые различия в частоте расстройств депрессивного спектра наблюдаются после начала пубертатного периода и продолжаются, в среднем до 55 лет, таким образом можно предположить, что не только генетические и психосоциальные факторы, но также биологические и нейроэндокринные играют роль в развитии депрессий у женщин и мужчин. Исследования последних лет в области изучения аффективных нарушений депрессивного спектра, связанных с репродуктивным циклом показывают, что биологическим фоном для формирования этих расстройств являются резкие изменения гормонального фона и активности гипоталамо-гипофизарной системы, сопровождающиеся трансформацией уровня активности периферического эндокринного аппарата. Очевидно, флюктуации уровня эстрогенов, а не низкое содержание последних в крови являются фоном, предрасполагающим к развитию депрессии. Не обнаружено различий в уровне эстрогенов среди пациенток с депрессивными расстройствами и здоровыми женщинами, что явилось основанием считать, что абсолютный уровень эстрогенов не является ключевым фактором в развитии депрессий. В настоящее время установлено, что пики депрессивных расстройств у женщин наблюдаются в периоды гормональной перестройки, сопровождающейся изменением уровня половых гормонов: в период беременности, после родов, в лютеиновую фазу менструального цикла, в период перименопаузы, особенно за 1-2 года до наступления менопаузы. Особое место среди этих нарушений занимают депрессивные расстройства, связанные с хирургической менопаузой. Пациентки, перенесшие операцию удаления яичников, предрасположены к возникновению депрессивных расстройств вследствие резкого снижения уровня половых гормонов и, прежде всего эстрогенов, сразу после операции, и раннее назначение заместительной гормональной терапии может являться профилактикой развития психических заболеваний у этих больных. У женщин с депрессивными расстройствами в постменопаузе чаще в анамнезе отмечают наличие предменструального синдрома, послеродовой депрессии. У таких пациенток применение терапии эстрогенами является эффективным. В этой связи интересно отметить, что депрессии крайне редко встречаются в третьем триместре беременности, когда уровень эстрогенов в крови очень высокий. Существует множество различных гипотез относительно этиологии и патогенеза собственно депрессивных расстройств. Многообразие клинических проявлений депрессивных расстройств, множественность молекулярных механизмов действия антидепрессантов разных групп свидетельствует об участии в патогенезе депрессий взаимосвязанных нарушений нейрохимических систем. На протяжении последних 30 лет ведущей остается моноаминовая теория развития депрессий. В настоящее время считается, что ключевые патогенетические механизмы депрессии связаны с функциональным дефицитом серотонинергической системы и со сложной дисрегуляцией норадренергической системы. В связи с различной эффективностью фармакотерапии разными антидепрессантами допускается существование нескольких нейрохимических типов депрессий, связанных преимущественно с: дефицитом серотонина; с избытком серотонина при сниженной чувствительности к нему постсинаптических рецепторов; с истощением норадреналина и серотонина; нарушением баланса этих нейротрансмиттеров. Известно, что половые гормоны оказывают сложное и многообразное воздействие на ЦНС, влияя на физиологические, биохимические процессы в мозге и нейроэндокринные функции. Эффект эстрогенов на центральную нервную систему (ЦНС) может быть геномным и негеномным. При геномном влиянии действие эстрогенов осуществляется через мозговые структуры и синаптические контакты посредством специфических рецепторов. Циркулирующие в крови стероиды влияют на функции лимбической системы, ответственной за эмоции и поведение. Геномные эффекты являются постоянными и контролируют нейронную архитектонику. Негеномные эффекты эстрогенов затрагивают механизмы нейропередачи: изменение концентрации и доступности таких нейромедиаторов, как серотонин и норадреналин, увеличение времени деградации моноаминооксидазы - фермента, который метаболизирует серотонин, усиление транспорта серотонина, вытеснение триптофана из связанного состояния с альбумином плазмы, что увеличивает количество поступающего в мозг свободного триптофана, где он может превращаться в серотонин Известно, что эстрогены влияют на обмен серотонина и норадреналина в центральной нервной системе, что подтверждает важность этих моноаминных нейротрансмиттерных систем в регуляции настроения. Эстрогены могут повышать активность серотонина (оказывать серотонинэргический эффект). Косвенным подтверждением роли дефицита половых гормонов в регуляции функции мозга являются ряд клинических исследований, указывающих на положительный эффект применения заместительной гормональной терапии на настроение и чувство общего благополучия у женщин в перименопаузе, включая женщин с отсутствием психологических симптомов. Также установлено, что эстрогены купируют такие симптомы как раздражительность, тревога, снижение самооценки и депрессивное настроение. Эстрогены могут оказывать влияние на ЦНС и на психическую сферу в частности, посредством множества механизмов. Полагают, что в основе действия эстрогенов на психовегетативную симптоматику могут лежать два механизма. Во-первых, – улучшение общего самочувствия и психического состояния наступает вследствие уменьшения вазомоторных симптомов – приливов жара, потливости и др. за счет так называемого «домино-эффекта». Во-вторых, не исключено прямое психотропное действие эстрогенов, частично психостимулирующее, частично антидепрессивное за счет их серотонинергического и адренергического эффектов. Мета-анализ 111 статей, опубликованных в 1995 году, о психологических симптомах менопаузальных женщин, получавших ЗГТ, пришел к заключению, что между ЗГТ и психологическим улучшением нет значимой положительной корреляции. Авторы указывают, что лишь в отдельных исследованиях контролировались такие важные факторы, как социальные стрессы, вазомоторные симптомы и плацебо эффект. Однако, мета-анализ, сделанный двумя годами позже 26 опубликованных статей, оценивавших влияние ЗГТ на подавленное настроение, обнаружил, что ЗГТ оказывала от умеренного до выраженного эффекта на настроение, в то время как добавление прогестагена снижало положительный эффект эстрогенотерапии. Всеми авторами изучающими влияние эстрогенов на ЦНС подчеркивается, что антидепрессивный эффект эстрогенов не может быть выявлен ранее, чем через 3 месяца после начала терапии. Самое известное исследование в области изучения влияния стероидных гормонов на психические функции и в частности настроение, проспективное перекрестное исследование Барбары Шервин. Это исследование включало оценку психологически интактных здоровых женщин в пременопаузе при помощи психологического тестирования. Этим женщинам предстояло оперативное вмешательство: чревосечение, тотальная гистерэктомия и сальпингоовариоэктомия по поводу доброкачественных заболеваний матки и придатков. После операции всем женщинам назначалась ЗГТ внутримышечно. Использовались эстрогены, андрогены, эстроген-андрогенная или плацебо терапия в течение 3-х месяцев. В течение 4-го месяца все участницы исследования получали плацебо перед тем, как перейти на другую терапию. Анализ результатов исследования показал, что пациентки, получавшие плацебо, имели значительно более высокие показатели по шкалам депрессии по сравнению с женщинами, получавшими любой из препаратов ЗГТ. В исследовании Pearce M. было показано выраженное улучшение психологических симптомов и когнитивных функций на фоне ЗГТ у пациенток с хирургической менопаузой, и отсутствие значимого эффекта на психологические симптомы и когнитивные функции у женщин с естественной менопаузой. Авторы считают, что улучшение, является следствием уменьшения вегетативных симптомов, которые значительно более выражены при хирургической менопаузе. Pearlstein et al. рекомендуют при некоторых депрессивных состояниях начинать терапию с назначения эстрогенов, особенно когда в клинической картине присутствуют вазомоторные симптомы, поскольку эффекта последних может быть достаточно. Противоречия в работах по изучению влияния ЗГТ на настроение могут быть в некоторой степени обусловлены различиями использованных в работах форм и доз эстрогенов, гестагенов, а также режимов терапии. Общепринятые дозы эстрогенов, используемые для ЗГТ у женщин в постменопаузе, не эффективны для коррекции симптомов депрессивных расстройств у пациенток с тяжелым течением заболевания. В таких случаях предпочтение отдается использованию антидепрессантов. В то же время использование ЗГТ может быть полезно женщинам в перименопаузе. В плацебо контролируемом исследовании было показано положительное влияние терапии трансдермальными эстрогенами в дозе 100 мкг / сутки на симптомы депрессии у пациенток в перименопаузе. В группе, получавших эстрогены клиническое улучшение отмечено у 68% женщин, в группе плацебо – у 20%. Известно, различные по химической структуре препараты эстрогенов имеют разное сродство к и эстрогеновым рецепторам. Пациентки, получавшие конъюгированные эстрогены, часто испытывали подавленное настроение, раздражительность, тревогу в отличие от женщин использующих в качестве эстрогена эфир эстрадиола или 17-эстрадиол. Схожие результаты были получены в недавнем двойном слепом исследовании, когда пациенткам с диагнозом депрессии или без нее, назначались конъюгированные эстрогены. У пациенток с депрессией на фоне терапии конъюгированными эстрогенами не было отмечено уменьшения симптомов депрессии, определяемых по шкале Бека. Интересными представляются исследования, связанные с изучением действия прогестагенов. Так по данным Zweifel J.E. обнаруженное положительное действие эстрогенов на настроение может снижаться при дополнительном назначении прогестагена. Благодаря своим антиэстрогенным свойствам, прогестагены могут оказывать антагонистическое действие в отношении стимулирующих эффектов эстрогенов на ЦНС. Прогестагены могут уменьшать количество эстрогеновых рецепторов и синаптических связей, способствовать истощению эстрогеновых рецепторов, ослаблять эффект возбуждающих аминокислот и повышать инактивацию нейротрансмиттеров в ЦНС за счет активации фермента моноаминооксидазы. Это объясняет нежелательные эффекты прогестагенов на настроение у предрасположенных женщин, например с наличием в анамнезе предменструального синдрома. Данные литературы о взаимодействии между различными эстрогенами и прогестагенами на настроение противоречивы и являются предметом активных дискуссий. Натуральный прогестерон занимает особое положение в отношении центральных эффектов прогестагенов, так как в дополнение к его антиэстрогенному действию, он способен оказывать седативный эффект. В основном, этот эффект обусловлен метаболитами прогестерона – 3a-, 5a- и 3b-, 5b-прегненолонами, которые образуются при пероральном назначении и оказывают влияние на рецепторы ГАМК-А. Это свойство прогестерона учитывается при наличии у пациентки тревожных расстройств. При выборе прогестагена для пациенток у женщин с интактной маткой и наличии факторов риска развития депрессивных расстройств предпочтение отдается использованию микронизированного прогестерона (утрожестан) либо левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы Мирена, что позволяет избежать нежелательные системные эффекты используемых прогестагенов. Использование в качестве прогестагена внутриматочной системы Мирена создает дополнительные преимущества при необходимости проведения эстроген-гестагенной терапии женщинам с сохраненной маткой. Локальное действие прогестагена - левоноргестрела на эндометрий обеспечивает надежную защиту от гиперпластических процессов, а отсутствие необходимости использование пероральных прогестагенов позволяет избежать побочных системных эффектов прогестагенов. Отсутствие цикличности при использовании Мирены может быть рекомендовано женщинам, у которых на фоне циклической ЗГТ отмечаются “предменструальные” симптомы. Влияние применяемой гормонотерапии (ГТ) зависит также от используемого режима терапии и формы введения препарата. Монофазная заместительная терапия эстрогенами оказывает благоприятный эффект на психологические симптомы. При использовании циклического эстроген-гестагенного режима могут отмечаться циклические изменения настроения и поведения, которые возможно устранить переходом на непрерывный комбинированный низкодозированный эстроген-гестагенный режим. Он значительно реже оказывает отрицательное побочное действие на психологические симптомы. В ряде исследований было показано, что использование трансдермальных эстрогенов оказывает более благоприятный эффект на психопатологическую симптоматику, чем пероральное использование, поскольку монотонное постоянное введение эстрадиола более эффективно стимулирует выработку серотонина. Также на фоне трансдермального введения эстрогена отсутствуют выраженные флюктуации эстрадиола в крови, что наблюдается при пероральном использовании. Из трансдермальных препаратов эстрогенов широкое применение в клинической практике нашли гели эстрадиола (дивигель, эстрожель) и пластыри (климара). J. Studd указывает, что дозы используемых трансдермальных эстрогенов должны быть достаточно высокими – 100–200 мг (в виде накожного пластыря), обеспечивающими уровень эстрадиола в крови около 500–800 пмоль/л. Halbreich U. высказал гипотезу, что эстрогены способны уменьшать предрасположенность к депрессии. Эта гипотеза была подтверждена работой Schneider: 358 женщинам с депрессией в перименопаузе назначался флуоксетин в дозе 20 мг/день. Из них 72 женщины дополнительно получали эстрогены, тогда как оставшиеся 286 женщин не получали ЗГТ эстрогенами. Группа, получавшая эстрогены, показала улучшение по шкале депрессии Гамильтона у 40,1% больных, контрольная группа – лишь у 17%. Таким образом, эстрогены могут улучшать эффект флуоксетина. Shneider обнаружил возможный эффект синергизма эстрогенов и антидепрессанта из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) – флуоксетина при терапии женщин в перименопаузе с клинической депрессией. У женщин, получавших эстрогены и антидепрессант, клинический эффект достигался при использовании меньших доз антидепрессантов. Однако, ретроспективный анализ женщин страдающих большим депрессивным эпизодом, леченных селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, не подтвердил положительного дополнительного эффекта эстрогенотерапии. Эффективность сочетания ЗГТ и терапии антидепрессантом из группы СИОЗС была обнаружена в исследовании, где было показано, что у 173 женщин с депрессивными расстройствами в перименопаузе заместительная гормональная терапия (ЗГТ) не всегда была эффективной в отношении симптомов депрессии. Двухмесячный курс антидепрессантов позволил существенно уменьшить тяжесть депрессивных проявлений и снизить тревогу. В том случае, когда ЗГТ начинали одновременно с антидепрессантами, удавалось в дальнейшем поддерживать нормальный эмоциональный статус пациенток после прекращения курса терапии антидепрессантами. Исследования последних лет позволили существенно расширить подходы к диагностике и терапии расстройств депрессивного спектра у женщин в пери и постменопаузе, и на основе дифференцированного подхода оптимизировать лечение этих состояний.

About the authors

S V Yureneva

G Ya Kamenetskaya

References

Supplementary files