Printsipy profilaktiki i lecheniya zhelezodefitsitnykh anemiy u beremennykh

Full Text

Анемия беременных занимает особое место в акушерстве и гематологии и представляет собой смежную проблему, имеющую важное теоретическое и практическое значение. Анемия беременных является широко распространенным видом анемий, оказывающих неблагоприятное влияние на течение гестационного процесса, родов, состояние плода и новорожденного [20, 23]. По данным ВОЗ, анемия имеется у 1 987 300 000 жителей планеты, т.е. это одна из частых (если не самая частая) группа болезней [4]. В России за последние 10 лет отмечается значительное увеличение частоты дефицита железа и как следствие железодефицитной анемии (ЖДА) у беременных. Так, по данным МЗ и СР РФ (2005 г.), на долю ЖДА приходится 41,7% от общего числа беременных [18, 19]. Анемия – это клинико-гематологический синдром, обусловленный снижением концентрации гемоглобина и (в большинстве случаев) эритроцитов в единице объема крови [4]. Дефицит железа во время беременности связан с увеличением потребности организма беременной женщины в этом элементе. Так, во II–III триместрах он достигает 5,6–6 мг/сут, что связано с расходами на развитие плаценты и плода (до 350–380 мг), образование дополнительного глобулярного объема, сопровождающегося усиленным эритропоэзом (450–550 мг), расходами на растущую матку и другими потребностями (150–200 мг) [14]. В силу неизвестных причин абсорбция железа в тонком кишечнике в I триместре беременности снижается, а во II и III – увеличивается. Однако это повышение абсорбции не позволяет получить необходимые ежедневно 5,6–6 мг железа, поэтому создается его естественный дефицит. В большинстве случаев (до 98–99%) анемия беременных является следствием железодефицитных состояний. В конце беременности скрытый дефицит железа (предлатентная и латентная анемия) имеется практически у всех женщин, у 1/3 из них развивается ЖДА [19]. При ЖДА снижается содержание железа в сыворотке крови, костном мозге и депо, что приводит к нарушению синтеза гемоглобина, развитию гипохромной анемии, трофическим расстройствам в тканях. Однако ЖД – не единственная причина снижения концентрации гемоглобина во время беременности. Так, с 16–18-й недели беременности объем циркулирующей плазмы увеличивается на 40%, а объем циркулирующих эритроцитов – только на 20–25%. Таким образом, развивается так называемая физиологическая гемодилюция, которая достигает максимальных значений к 32-й неделе беременности. При дефиците железа основным фактором, оказывающим выраженное повреждающее влияние на организм матери и плода, является тканевая гипоксия с последующим развитием вторичных метаболических расстройств. Кроме того, потребление кислорода во время беременности увеличивается на 15–33%, что усугубляет развитие гипоксии [3]. В условиях недостаточного снабжения тканей кислородом и дефицита АТФ наблюдается активация процессов перекисного окисления липидов, что может вызвать окисление железа гема и образование метгемоглобина, который не способен транспортировать кислород. Следствием активации свободнорадикальных фракций может быть усиление липидной пероксидации клеточных и субклеточных мембран, липопротеинов плазмы, белков, аминокислот, приводящее к образованию токсичных продуктов распада. У беременных с тяжелой степенью анемии развивается тканевая, гемическая и циркуляторная гипоксия, что приводит к возникновению дистрофических изменений в миокарде, нарушению его сократительной способности и развитию гипокинетического типа кровообращения. Состояние гемической гипоксии, повышение концентрации лактата в тканях и органах приводят к усилению выработки почками эритропоэтина и, соответственно, стимуляции эритропоэза при легких формах ЖДА. При ЖДА умеренной и тяжелой степени указанный механизм компенсации заменяет развитие реакции дезадаптации в силу тяжести гипоксии и снижения выработки почками эритропоэтина. При этом анемия приобретает гипореактивный характер [14, 16, 19]. Известно, что нарушения в обмене железа сказываются на метаболизме важных эссенциальных микроэлементов, к которым относятся йод, медь, марганец, цинк, кобальт, молибден, селен, хром и фтор [8], входящих в состав ферментов, витаминов, гормонов и других биологически активных веществ. В равной степени наряду с железом для участия в синтезе гемоглобина и эритроцитов, а также обеспечения антиоксидантной защиты организма необходимы медь и марганец. Медь входит в состав эритроцитов и нуклеиновых кислот, играющих важную роль в синтезе гемоглобина, а также в обеспечении эритро- и гранулоцитопоэза. Она способствует устойчивости мембраны клеток и мобилизации железа, его транспорту из ткани в костный мозг. Кроме того, медь участвует в биохимических процессах как составная часть электронпереносящих белков, т.е. более чем в 90% циркулирующих в крови белков, осуществляющих реакции окисления органических субстратов молекулярным кислородом. Дефицит меди может блокировать активность медьсодержащего фермента супероксиддисмутазы, ответственного за ингибирование процессов перекисного окисления липидов мембран клеток. Медь необходима для поступления железа в митохондрии. Ее недостаток приводит к сокращению продолжительности жизни эритроцитов, хотя ее непосредственная роль в процессах гемопоэза остается неясной. Предполагается, что действие меди на обмен железа реализуется через феррохелатазу, включающую железо в состав гема. У здоровых людей концентрация меди в крови постоянна и увеличивается во время беременности и при стрессе. Взаимодействие между железом и медью становится очевидным как в случае чрезмерного поступления одного из элементов, так и в случае дефицита. Недостаток меди вызывает перегрузку организма железом из-за отсутствия мобилизации, а недостаток железа вызывает увеличение содержания гепатической меди. Однако изолированное введение только железа уменьшает содержание марганца в сыворотке крови. Марганец служит кофактором многих мультиферментных систем, в свою очередь детерминирующих важнейшие биохимические и физиологические процессы в организме: синтез нуклеиновых кислот и метаболизм разных гормонов. Марганец – это эссенциальная часть супероксиддисмутазы, играющей ключевую роль в регуляции свободнорадикальных процессов клеточного метаболизма, в частности реализации функции тромбоцитов, обеспечении нормальной секреции инсулина, синтеза холестерина, регуляции хондрогенеза и т.д. Также имеются данные об участие марганца в синтезе функционально способных молекул гемоглобина [12]. При исследовании концентрации железа, меди и марганца в крови матери, плода и ткани плаценты было обнаружено, что при ЖДА происходит снижение железа в крови матери и плода и повышение в ткани плаценты. Это расценено как компенсаторная реакция системы мать–плацента–плод – кумулирование поступающего извне железа [13]. В организме человека все три микроэлемента находятся в конкурентном динамическом равновесии. Повышенное поступление в организм одного из них нарушает баланс других за счет потребления этим микроэлементом белков-переносчиков. В то же время при введении в организм сразу трех микроэлементов наблюдается синергизм [2]. Поэтому комбинация железо–медь–марганец лучше удовлетворяет потребности организма беременной женщины, чего не происходит при поступлении только одного из них. Основными критериями ЖДА являются снижение уровня гемоглобина и цветового показателя, отражающего содержание гемоглобина в эритроците. Морфологически определяется гипохромия эритроцитов, микроцитоз, анизоцитоз и пойкилоцитоз. Содержание ретикулоцитов в крови, как правило, остается в пределах нормы. Важное диагностическое значение имеют снижение уровня сывороточного железа и ферритина и повышение выше нормативных значений трансферрина и общей железосвязывающей способности сыворотки [21]. В последнее время важное значение отводится определению уровня трансферриновых рецепторов в плазме крови, которые являются чувствительным индикатором степени тканевого дефицита железа [22, 24, 25]. Существует несколько классификаций анемий, основанных на этиологических, патогенетических и гематологических признаках [7, 9]. В практической деятельности тяжесть клинического течения анемии принято определять по уровню гемоглобина в периферической крови. Согласно рекомендации ВОЗ (2001 г.) нижняя граница нормы концентрации гемоглобина для беременной снижена до 110 г/л (вне беременности – 120 г/л), гематокрита – до 33% (вне беременности – 36%) [26]. Дефицит железа приводит к повышенной восприимчивости беременных женщин к инфекционным заболеваниям, так как этот минерал участвует в росте тела и нервов, синтезе коллагена, метаболизме порфиринов, терминальном окислении и окислительном фосфорилировании в клетках, в работе иммунокомпетентной системы [6]. Анемия беременных сопровождается изменениями в маточно-плацентарном комплексе. В миометрии развиваются дистрофические процессы. В плаценте отмечается гипоплазия, снижается уровень прогестерона, эстрадиола, плацентарного лактогена [6, 14]. ЖДА характеризуется не только изменениями гема, но и нарушениями белкового обмена [9]. Если гипопротеинемия возникает только при тяжелой анемии, то гипоальбуминемия наблюдается и при заболевании средней и легкой степени тяжести. Гипоальбуминемия сопровождается выраженной диспротеинемией. Выраженные гипопротеинемия и гипоальбуминемия являются причиной появления отеков у беременных с тяжелой формой анемии [11]. При анемии в зависимости от ее тяжести отмечается угнетение иммунитета. Иммунологические сдвиги проявляются в виде снижения фагоцитарной активности лейкоцитов и комплементарной активности сыворотки крови, дефицита циркулирующих Т-лимфоцитов, а случаях тяжелой формы анемии – снижения уровня В-лимфоцитов [6]. Клиническая картина ЖДА зависит от степени выраженности дефицита железа. При легкой степени ЖДА клиническая симптоматика обычно отсутствует, и объективными признаками являются только лабораторные показатели. Клиническая симптоматика появляется, как правило, при анемии средней степени тяжести. По мере увеличения дефицита железа появляются слабость, головокружение, головная боль, сердцебиение, одышка, обмороки, снижение работоспособности, бессонница. Эти симптомы не специфичны для ЖДА и могут наблюдаться при анемиях другой этиологии. Патогномоничными для ЖДА можно считать извращение вкуса, изменения кожи, ногтей, волос, мышечную слабость, соответствующую степени анемии [11]. Анемия беременных может неблагоприятно влиять на течение беременности, исходы родов и развитие плода. Так, по данным разных авторов, у беременных с ЖДА гестоз встречается в 1,5 раза чаще, преждевременное прерывание беременности составляет 15–42%, в том числе и преждевременные роды, многоводие, несвоевременное излитие околоплодных вод наблюдается у каждой 3-й беременной, слабость родовых сил – у 15%, повышение кровопотери в родах – у 10%, послеродовые септические осложнения – у 12%, гипогалактия – у 39% женщин [11, 16, 19]. Неблагоприятное влияние оказывает анемия беременных на внутриутробное состояние плода, способствуя развитию синдрома задержки развития плода и осложнений течения раннего неонатального периода. У детей в период новорожденности наблюдается большая потеря массы тела и более медленное ее восстановление, запоздалое отпадение пуповинного остатка и отсроченная эпителизация пуповинной ранки, длительное течение физиологической желтухи [21]. Согласно этиологическим и патогенетическим факторам железодефицитной анемии лечение должно быть комплексным, направленным на устранение причины, вызвавшей заболевание, и включать адекватное поступление в организм микроэлементов, витаминов, белков и коррекцию дефицита железа. Диета во время беременности должна быть рациональной и содержать, помимо железа, незаменимые микроэлементы. Однако так как именно дефицит железа играет ведущую роль в патогенезе анемии во время беременности, основное внимание уделено именно этой проблеме. При выборе пищевого рациона следует ориентироваться не на количество железа в продукте, а на форму, которой оно представлено. Именно форма определяет процент всасывания и усвоения железа, следовательно, эффективность диетотерапии. Наиболее эффективно железо усваивается из продуктов, в которых оно содержится в виде гема, когда оно активно захватывается и всасывается клетками слизистой оболочки кишечника в неизмененном виде (язык говяжий, мясо кролика, мясо индейки, мясо курицы, говядина). Процессы абсорбции гема в кишечнике не зависят от кислотности среды и ингибирующих пищевых веществ [19]. В злаках, фруктах и овощах железо находится в негемовой форме и всасывание из них происходит значительно хуже. Снижению всасывания также способствует присутствие в них оксалатов, фитатов, фосфатов, танина и других ингибиторов ферроабсорбции. Необходимо отметить, что мясо, печень, рыба, аскорбиновая кислота, а также вещества, понижающие рН пищи (например, молочная кислота), увеличивают всасывание железа из овощей и фруктов при одновременном их потреблении. Полноценная и сбалансированная по основным ингредиентам диета позволяет лишь "покрыть" физиологическую потребность организма в железе, но не устранить его дефицит, и должна рассматриваться как один из вспомогательных компонентов терапии. Факторы риска развития анемии беременных: •снижение содержания железа в пище, •нарушение обмена железа в результате плохой утилизации, гиповитаминоз, заболевания печени (гепатоз, тяжелый гестоз), при которых нарушаются процессы депонирования ферритина и гемосидерина, а также развивается недостаточность синтеза белков, транспортирующих железо, •частые роды с короткими интервалами между беременностями, многоплодие, •лактация, •хронические инфекционные заболевания, •загрязнение окружающей среды химическими веществами и пестицидами, •высокая минерализация питьевой воды, которая препятствует усвоению железа из пищевых продуктов [14, 19]. Стадии железодефицита (ЖД): • предлатентный ЖД: характеризуется снижением запасов железа, но без уменьшения его количества, расходующегося на эритропоэз (дефицит резервного железа); • латентный ЖД: характеризуется полным истощением запасов железа в депо, снижением уровня ферритина в сыворотке крови, повышением общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и уровня трансферрина, однако еще без признаков развития анемии (дефицит транспортного железа); • железодефицитная анемия: заключительный этап ЖД, возникающий при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляющаяся симптомами анемии и гипосидероза (явный дефицит железа). ВОЗ (2001 г.) рекомендует профилактическое применение железа (в дозе 60 мкг/сут) и фолиевой кислоты (400 мг/сут) всем беременным, начиная с ранних сроков (не позднее 3-го месяца), вплоть до родов, а если женщина кормит грудью, то в течение 3 мес после родов [26]. Это связано с тем, что фолиевая кислота усиливает нуклеиновый обмен, играя важную роль в процессе гемопоэза. Традиционным методом лечения ЖДА беременных является применение пероральных препаратов железа, которые обеспечивают почти такую же скорость восстановления гемоглобина, как и при парентеральном введении, но сопряжено с меньшим числом побочных эффектов и не приводит к развитию гемосидероза даже при неправильной трактовке анемии в качестве железодефицитной [15]. Одновременно с применением ферропрепаратов необходимо назначать препараты, содержащие вещества, усиливающие всасывание железа [18]. В настоящее время пероральные ферропрепараты разделены на две основные группы: ионные препараты (соли двухвалентного железа: Актиферрин, Сорбифер дурулес, Тардиферрон, Тотема, Ферро-Фольгамма, Ферретаб, Ферроплекс, Фенюльс и др.) и неионные (представлены протеиновым и гидроксидполимальтозным комплексом трехвалентного железа: Мальтофер, Феррум Лек, Ферлатум). В основе этой классификации лежит механизм всасывания железа из ионных и неионных соединений. Всасывание железа в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) из ионных соединений происходит преимущественно в двухвалентной форме. Соли трехвалентного железа в желудке не всасываются, так как активность их утилизации жестко ограничена уровнем рН желудочного сока. Вследствие этого используются двухвалентные солевые препараты железа, обладающие хорошей растворимостью и способностью к диссоциации. Поступая в ЖКТ, соединения двухвалентного железа проникают в мукозные клетки слизистой оболочки кишечника, затем посредством механизма пассивной диффузии – в кровяное русло. В кровяном русле происходит восстановление двухвалентного железа в трехвалентное, которое в свою очередь связывается с трансферрином и ферритином, образуя пул депонированного железа, и при необходимости может использоваться в синтезе гемоглобина, миоглобина, других железосодержащих соединений. Солевые препараты двухвалентного железа рекомендуют назначать за 1 ч до приема пищи, что связано с их способностью взаимодействовать в просвете кишечника с компонентами пищи и лекарствами. При приеме препаратов железа возможно появление темного окрашивания стула и транзиторных диспепсических расстройств (тошнота, запоры или разжиженный стул). В случае длительного сохранения субъективного дискомфорта рекомендуют снизить дозу или сменить препарат. Неионные соединения железа представлены гидроксидполимальтозным комплексом трехвалентного железа, который имеет большую молекулярную массу, что затрудняет его диффузию через мембрану слизистой оболочки кишечника. Химическая структура комплекса максимально приближена к структуре естественных соединений железа с ферритином. Описанные особенности гидроксидполимальтозного комплекса трехвалентного железа обеспечивают поступление трехвалентного железа из кишечника в кровь путем активного всасывания. Этим объясняется невозможность передозировки препаратов в отличие от солевых соединений железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. Взаимодействия их с компонентами пищи и лекарственными препаратами не происходит, что позволяет не нарушать режим питания и терапии сопутствующей патологии. Для успешной терапии ЖДА необходимо не только железо, но и ряд микроэлементов, которые участвуют в синтезе гемоглобина. Поэтому среди ферропрепаратов особого внимания заслуживает препарат Тотема, в состав которого входит двухвалентное железо (50 мг), марганец (1,33 мг) и медь (0,7 мг) в виде питьевого раствора в ампулах. В состав препарата также входит глюконовая кислота, являющаяся стимулятором адсорбции железа. Кроме того, жидкая консистенция препарата обеспечивает максимальный контакт содержащихся в нем микроэлементов с адсорбирующей площадью кишечных ворсинок. Тотема позволяет корригировать дефицит не только железа, но и эссенциальных микроэлементов, участвующих в обеспечении антиоксидантной защиты организма. Благодаря наличию органической соли железа и антиоксидантному действию микроэлементов препарат хорошо переносится, возникающие у некоторых пациентов легкие диспепсические явления обычно проходят самостоятельно и не требуют отмены ферротерапии. Одна упаковка препарата Тотема содержит 20 ампул. Содержимое ампул растворяют в воде (с сахаром или без) или в любой другой пищевой жидкости (кроме чая, кофе и жидкостей, содержащих спирт). Препарат желательно принимать натощак. Через 2–3 нед терапии препаратами железа следует ожидать увеличения уровня гемоглобина не менее чем на 10 г/л, повышения гематокрита не менее чем на 3%, количества ретикулоцитов в 2 раза по сравнению с исходным (ретикулоцитарный криз). Отсутствие ретикулоцитарного криза через 2 нед ферротерапии свидетельствует о резистентности к лечению препаратами железа. При непереносимости пероральных препаратов (тошнота, рвота, изжога, запоры, поносы), синдроме нарушения всасывания железа (синдром мальабсорбции, энтериты, болезнь Крона), необходимости ферротерапии во время обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хронических кровопотерях, превышающих поступление железа в виде оральных препаратов, а также тяжелой степени ЖДА (гемоглобин ниже 70 г/л) и необходимости быстрого ответа на лечение показана парентеральная терапия препаратами железа. Следует учитывать, что при парентеральной терапии развитие аллергических реакций, ДВС-синдрома и других побочных осложнений намного чаще. Поэтому парентеральные препараты железа следует применять только по специальным показаниям. Неэффективность ферротерапии и уровень гемоглобина ниже 95 г/л являются достаточными показаниями для терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином (рчЭПО), поскольку неадекватно низкая продукция эритропоэтина (ЭПО) наблюдается практически при всех анемиях беременных. Это связано, по-видимому, как с особенностями резорбции и транспорта железа в организме беременной, так и с нарушениями метаболизма гемопоэтического фактора роста – ЭПО. К числу его основных функций относят стимуляцию пролиферации эритроидных клеток костного мозга, поддержание их жизнеспособности и регуляция синтеза гемоглобина. Учитывая быстрые темпы прироста гемоглобина на фоне терапии рчЭПО, этот метод можно использовать для подготовки к родам беременных женщин с анемией за 2–3 нед до предполагаемого срока родоразрешения [1]. Комбинированная терапия рчЭПО и внутривенными препаратами является альтернативой гемотрансфузиям. Тяжелые анемические состояния во время беременности при заболеваниях печени, почек, легких, сердца, ЖКТ, а также отсутствие эффекта от терапии препаратами железа или их непереносимости, когда содержание гемоглобина в крови снижается ниже 60 г/л, а показатель гематокрита – ниже 0,3 (30%), могут служить показаниями к трансфузии эритроцитов. В последнее время возрос интерес к немедикаментозным методам лечения. К ним относятся применение гипербарической оксигенации (ГБО) и озонотерапии. При использовании ГБО в комплексной терапии анемии беременных, при которой одновременно с препаратами железа проводили ежедневные сеансы ГБО длительностью 50 мин при давлении 0,3–0,5 атм, было выявлено повышение кислородно-транспортной функции эритроцитов и напряжения кислорода в плазме тканевых капилляров, стабилизация уровня рСО2 и гидрокарбонатов крови, сопровождающаяся повышением активности ферментов тканевого обмена [10, 17]. Однако для применения ГБО требуется дорогостоящая аппаратура и специально обученный медперсонал. Также важно учитывать существующую реальную опасность чрезмерной активации перекисного окисления липидов, развития гипервентиляции матери и плода с последующим метаболическим ацидозом. Одним из перспективных направлений в медицине является лечебное применение озона. Озонотерапия находит широкое клиническое применение в акушерско-гинекологической практике и оказывает в терапевтических дозах иммуномодулирующее, противовоспалительное, бактерицидное, противовирусное, фунгицидное, антистрессовое, аналгезирующее действие. Используемый в медицине так называемый медицинский озон, – это озоно-кислородная смесь, получаемая из сверхчистого кислорода путем его разложения в слабом электрическом разряде или под воздействием ультрафиолетового облучения. Известно, что озон обеспечивает усиленную отдачу кислорода недостаточно кровоснабжаемым тканям, эффект которого нельзя достичь с помощью медикаментов. Определенная роль в механизмах противогипоксического действия отводится вазодилатирующему эффекту озона, который связан с выделением эндотелиоцитами так называемых эндотелиальных факторов расслабления сосудов, к которым относится оксид азота, также способствующий уменьшению агрегации эритроцитов и нормализации микроциркуляции. Использование озона также способствует изменению и в составе белков плазмы крови: увеличивается процентное содержание альбуминов, сокращается количество a-глобулинов, увеличивается содержание b- и g-глобулинов. В процессе озонотерапии отмечается тенденция к уменьшению агрегационной способности эритроцитов, снижению вязкости, улучшению реологии крови в системе макро- и микроциркуляции [5]. Таким образом, для профилактики и лечения ЖДА беременных необходимо адекватное поступление в организм препаратов железа, микроэлементов, витаминов и белков. Кроме того, включение немедикаментозных методов в комплексную терапию ЖДА – озона – будут способствовать более быстрому увеличению содержания эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, ферритина, а следовательно, и сокращению медикаментозной нагрузки на организм беременной, тем самым способствуя снижению частоты осложнений беременности, родов, послеродового и перинатального периодов.

About the authors

T N Sokur

N V Dubrovina

Yu V Fedorova

References

Supplementary files