Patogeneticheskie aspekty i osobennosti konservativnoy terapii ostrogo tromboflebita u beremennykh

Full Text

Острый тромбофлебит – процесс формирования тромба в венозном сосуде, сопровождающийся клиническими признаками воспаления сосудистой стенки. Обычно термин "тромбофлебит" применяют для обозначения тромбоза подкожных вен. Острый тромбофлебит – распространенное заболевание. От 3 до 11% людей переносят это заболевание в течение жизни, из них 80% составляют женщины (L.Leon, 2005). Риск тромбофлебита значительно возрастает при беременности, особенно на фоне варикозной болезни вен нижних конечностей, когда частота его развития может достигать 30% (I.Greer, 2005; R.Zotz, 2006). Правильное определение типа тромбофлебита с учетом результатов дополнительных методов обследования необходимо для выбора оптимальных для каждого пациента методов лечения. Принципы этого лечения основаны на современных представлениях о патогенезе венозного тромбоза. Основные причины развития тромбоза известны давно, в 1859 г. Р.Вирхов объединил их в триаду, включавшую стаз крови, повреждение сосудистой стенки и гиперкоагуляцию. Комбинация этих факторов, безусловно, играет ключевую роль, однако вклад каждого из них в формирование венозного тромбоза может быть различным. При венозном тромбозе нарушение целостности сосудистой стенки играет менее важную роль в патогенезе, чем при тромбозе артериальном. Процесс коагуляции в обоих случаях инициируется комплексом трансмембранного протеина I типа – так называемого тканевого фактора (ТФ) и фактора VIIa, который активирует X фактор. Активированный Xa фактор соединяется с кофактором Va, образуя на богатой фосфатидилсерином поверхности активированных тромбоцитов протромбиназный комплекс, который превращает протромбин в тромбин. В последние годы получены убедительные доказательства того, что ТФ выделяется не только при повреждении сосуда, но и циркулирует в нормальной плазме в виде микровезикул и в растворимой форме. Предполагается, что эти микровезикулы в условиях замедленного кровотока, стаза, особенно характерных для венозного русла нижних конечностей, взаимодействуют с активированным эндотелием. Эндотелиальные клетки содержат большое количество P-селектина во внутриклеточных гранулах, который выделяется на поверхность клетки при ее активации, что обеспечивает появление рецепторов для присоединения ТФ. Фосфатидилсерин на поверхности активированных эндотелиальных клеток служит матрицей для присоединения плазменных факторов коагуляции, что в конечном итоге ведет к образованию фибринового сгустка. Таким образом, активированные эндотелиоциты аналогично тромбоцитам обеспечивают каталитическую поверхность для коагуляции. Образование тромбина и выпадение фибрина в таком случае может происходить сразу, как только ТФ оказывается на поверхности эндотелиоцитов. Активация эндотелиальных клеток сопровождается экспрессией P-селектина и/или Е-селектина на их поверхности, что является обязательным условием для миграции лейкоцитов в ткани через сосудистую стенку и обусловливает развитие асептического воспаления в стенке тромбированной вены (J.LЧpez, 2004). В инициации процессов венозного тромбообразования активация плазменных факторов коагуляции происходит раньше активации тромбоцитов. Тромбоциты позднее вовлекаются в фибриновый сгусток с помощью рецепторов GPIb-IX-V и aIIbb3, обеспечивая дальнейший рост тромба. Этот вывод подтверждается тем, что большинство венозных тромбов состоит из двух частей: первая, обеспечивающая прикрепление к сосудистой стенке, содержит фибрин и эритроциты (красный тромб), вторая – в основном тромбоциты (белый тромб). Предполагается, что дезагреганты не могут предупредить венозный тромбоз, однако их применение ограничивает его распространение и вызывает хоть и незначительное, но статистически значимое снижение риска тромбоза глубоких вен (ТГВ). Причины активации эндотелия разнообразны – инфекции, внутрисосудистые катетеры, медиаторы воспаления, но значительно чаще венозному тромбозу предшествует стаз крови. Стаз приводит к снижению насыщения гемоглобина кислородом, гипоксии эндотелия, получающего кислород непосредственно из просвета сосуда. Гипоксия вызывает ответную реакцию эндотелия от минимальной и незаметной до активации и даже гибели. При беременности риск развития венозных тромбозов, тромбофлебитов значительно возрастает. Это обусловлено рядом причин. Постепенно увеличивается давление в бассейне нижней полой вены из-за сдавления сосудов беременной маткой, что приводит к дилатации вен, относительной несостоятельности клапанов, связанной с одновременным снижением венозного тонуса и повышением венозного кровенаполнения (при беременности объем циркулирующей крови увеличивается на 20–30%). Все это вместе приводит к значительному замедлению кровотока. Изменяется гормональный фон: концентрация эстриола, который составляет 90% всех эстрогенов, синтезируемых во время беременности, возрастает почти в 60 раз (с 1,3 нмоль/л на 6-й неделе беременности до 74 нмоль/л на 37–38-й неделе). Эстрогены увеличивают в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X), снижают количество антитромбина III, чем обусловлено их прокоагулянтное действие. Возрастает концентрация прогестерона. Действие прогестерона на венозное русло приводит к стимуляции дегенеративно-дистрофических изменений коллагеновых и эластических волокон. Результатом становится снижение тонуса стенки вен и расширение их просвета, которое усугубляется развитием артериоловенулярного шунтирования. В конце III периода родов, при отделении плаценты, происходит выброс в кровь тканевого тромбопластина. Кроме того, в настоящее время получены убедительные данные о частой ассоциации тромбозов с повреждениями генов, кодирующих белки антикоагулянтной системы крови. Наиболее распространены такие дефекты в системе гемостаза, как мутации Leiden и мутации G20210А в гене протромбина; дефицит антитромбина III, протеинов С, S; дисфибриногенемия, дефицит плазминогена и др. Так, при обследовании 24 беременных женщин в возрасте от 18 до 38 лет с нормально протекающей беременностью и сопутствующими венозными тромбозами поверхностных и глубоких вен нижних конечностей в геноме 6 пациенток была выявлена мутация Leiden, при этом 2 мутации находились в гомозиготном состоянии, сопровождались тяжелыми клиническими проявлениями. У других женщин этой группы были обнаружены три гетерозиготных мутации G20210А в гене протромбина. Эти данные могут свидетельствовать о высокой частоте встречаемости мутации Leiden и мутации G20210А (Л.А.Озолиня и соавт., 2004). Представленные результаты указывают на необходимость диагностики повреждений генов, кодирующих белки антикоагулянтной системы крови, в клинической практике для своевременного обнаружения предтромботических состояний. Клиническая диагностика тромбофлебита у беременных в подавляющем большинстве случаев не вызывает существенных затруднений. При объективном обследовании выявляются гиперемия, болезненность, пальпируемый инфильтрат по ходу вены. Местная температура обычно повышена, но не столь значительно, как при рожистом воспалении. Особенности клинической картины зависят от локализации, распространенности тромбоза подкожных вен, длительности процесса и выраженности перифокального воспаления. Дифференциальная диагностика проводится с лимфангитом, рожистым воспалением, узловатой эритемой, невритом, тендинитом, миозитом, аллергическим дерматитом. Необходимо помнить, что отеки нижних конечностей, характерные для беременных, могут маскировать отек конечности, вызванный распространением тромбоза на глубокие вены. Для подтверждения диагноза используется ультразвуковое дуплексное ангиосканирование с цветовым картированием кровотока. Необходимо исследовать проходимость вен обеих нижних конечностей в связи с возможностью одновременного поражения глубоких вен контралатеральной конечности, протекающего скрыто, а также вены таза. На поздних сроках беременности диагностика значительно усложняется из-за того, что беременная матка экранирует тазовые вены, а в горизонтальном положении почти полностью их сдавливает. Лабораторная диагностика используется для выявления патологии системы гемостаза [сюда входит развернутая коагулограмма, определение фактора V (Leiden), мутации G20210А в гене протромбина, протеинов C, S, антитромбина С, антифосфолипидных антител, волчаночного антикоагулянта, фактора VIII, гомоцистеина]. Лечение острого тромбофлебита у беременных имеет специфические особенности, основной акцент делается на использование наружных методов, эластической компрессии. Все лечебные мероприятия должны быть направлены на предотвращение распространения тромбоза на глубокую венозную систему, купирование воспалительной реакции, предупреждение рецидива заболевания, а применяемые препараты и методы должны быть максимально безопасны для матери и плода. Выделяют следующие типы острого тромбофлебита (А.И.Кириенко и соавт., 2006): Тип I. Тромбофлебит дистальных отделов большой или малой подкожных вен или их притоков. Тромботический процесс локализуется дистальнее коленного сустава при поражении большой подкожной вены и сафенопоплитеального соустья – при поражении малой подкожной вены. Варианты развития: стихание или переход в один из следующих типов. Тип II. Тромбофлебит распространяется до сафенофеморального или сафенопоплитеального соустья, не переходя на бедренную/подколенную вену. Непосредственной угрозы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) еще нет, но она может возникнуть в самое ближайшее время. Тип III. Тромбофлебит, распространившись до устья большой подкожной вены, переходит на глубокую венозную систему. Верхушка тромба, как правило, флотирует в кровотоке бедренной или подколенной вены. Тромб фиксирован к венозной стенке лишь в проксимальном отделе подкожной вены. Очень высок риск развития ТЭЛА, если тромб не превращается в эмбол, он становится пристеночным или окклюзивным тромбом магистральной глубокой вены. Дальнейшее распространение тромбоза по глубокой венозной системе ведет к развитию протяженной окклюзии бедренно-подвздошного сегмента. Тип IV. Тромбофлебит не распространяется на приустьевые отделы, но через несостоятельные перфорантные вены голени или бедра переходит на глубокую венозную систему. Риск развития ТЭЛА в этом случае выше при флотирующем характере тромба в глубокой венозной магистрали. Тип V. Любой из перечисленных вариантов тромбофлебита, сочетающийся с изолированным симультанным тромбозом глубокой венозной системы нижних конечностей. Риск развития ТЭЛА очень высок. Если не выявлено признаков распространения тромбоза на глубокие вены голени и бедра, на перфоранты, нет поражения проксимальных отделов подкожных вен и отсутствуют показания для экстренного хирургического вмешательства, проводится только консервативное лечение. Эластическая компрессия является одним из ключевых моментов лечения тромбофлебита и профилактики его осложнений. При остром тромбофлебите поверхностных вен первые 7–10 дней круглосуточно применяется эластическая компрессия бандажем из эластических бинтов средней растяжимости либо медицинским компрессионным трикотажем. Важно помнить, что результаты применения эластического бинта непосредственно зависят от соблюдения техники его наложения. Неправильно наложенные бинты не ускоряют кровоток, а усиливают венозный застой, повышая риск тромбозов. В связи с этим более предпочтительным является использование медицинского компрессионного трикотажа. К его несомненным преимуществам относятся заданное при изготовлении лечебное давление и физиологическое распределение этого давления в направлении от надлодыжечной области до верхней трети бедра. При вязке изделий учитываются анатомические особенности конечностей. Это обеспечивает стабильность компрессионного эффекта и необходимый комфорт при использовании в течение дня. Оптимальным видом трикотажа для пациенток во время беременности являются колготы для беременных. Их лечебный эффект может быть усилен использованием специальных латексных подушечек, которые укладывают в проекции тазовых ямок. При возникновении сложностей с надеванием компрессионного трикотажа можно использовать вспомогательное устройство. Необходимый пациентке класс компрессии назначают в зависимости от конкретной клинической картины. Медицинский трикотаж надевают утром, с началом повседневной бытовой или рабочей активности. Окончание ношения трикотажа должно быть связано с прекращением ортостатических нагрузок, обычно вечером. Применение компрессионного трикотажа в 3–4 раза повышает эффективность специфической антикоагулянтной профилактики ТЭЛА. Противовоспалительная, антитромботическая и венотонизирующая терапия проводится с учетом возможности системного и местного назначения лекарственных средств при беременности. Во время беременности, когда системное назначение любого препарата должно быть особенно тщательно обосновано и взвешено, местная терапия приобретает особое значение. Топические лекарственные средства, применяемые при заболеваниях вен, можно разделить на несколько групп в зависимости от основного действующего вещества: 1. Наружные формы на основе гепарина. Препараты на основе гепарина выпускаются в форме мазей и гелей, различаются по концентрации действующего вещества (МЕ/г), глубине его проникновения и используются для профилактики и лечения варикотромбофлебита. При беременности эти препараты показаны всем женщинам с наличием симптомов венозного застоя. Топические формы гепарина с высокой концентрацией действующего вещества, применяемые местно, при наличии симптомов флебопатии во время беременности и в послеродовом периоде уменьшают риск развития варикозной деформации вен нижних конечностей, тромбофлебитов поверхностных вен, и в сочетании с различными методами эластической компрессии являются эффективным и безопасным методом лечения тромбофлебита поверхностных вен нижних конечностей. Установлено, что повышение концентрации гепарина с 300 до 1000 (МЕ/г) в лекарственной форме повышает его уровень в подкожной клетчатке в 8 раз (с 0,9 до 7,2 МЕ/г). Одним из препаратов, содержащих наиболее высокую концентрацию гепарина, является Лиотон 1000 гель ("Berlin-Chemie", "Menarini Group"). При остром тромбофлебите местное применение лиотон-геля 3 раза в день в сочетании с топическими формами нестероидных противовоспалительных препаратов 1–2 раза в день на фоне эластической компрессии является особенно эффективным. Положительные результаты местного применения препаратов, содержащих гепарин, связаны с его различными, не только антикоагулянтными эффектами. Гепарин – гликозаминогликан, который в физиологических условиях выделяется тканевыми базофилами, но не поступает в кровь, а используется локально и принимает участие в регуляции межклеточных взаимодействий в соединительной ткани, ограничивая активность гистамина и изменяя электрический потенциал сарколеммы, что ведет к блокаде фагоцитоза, торможению роста клеток, изменению их метаболической активности. При нарушении местного кровотока или воспалении содержание гепарина в тканях значительно возрастает, он поступает в кровь, где предотвращает повреждение эндотелия путем связывания и инактивации биологически активных веществ, уменьшает адгезивность эндотелия, тормозит патогенное влияние тромбоцитарных факторов, восстанавливает измененный электроотрицательный потенциал мембран эндотелиоцитов, оказывает местное антитромбиновое действие, а также ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме. Таким образом, гепарин не только предупреждает тромбоз, но и способствует восстановлению среды обитания клеток, обеспечивает им полноценную доставку пластических и энергетических веществ. 2. Наружные формы, содержащие веноактивные препараты. Могут быть рекомендованы к применению у беременных при непереносимости наружных форм гепарина. 3. Наружные формы, содержащие нестероидные противовоспалительные препараты в форме гелей, могут применяться короткими курсами в остром периоде тромбофлебита поверхностных вен в сочетании с наружными препаратами на основе гепарина. 4. Топические кортикостероиды могут применяться при беременности очень короткими курсами при наличии симптомов дерматита по ходу тромбированной вены. Предпочтение следует отдавать негалогенизированным препаратам в форме крема. Беременность – не самый легкий период в жизни женщины. Развитие тромбофлебита и угроза тромбоэмболии могут испортить радость ожидания. Профилактикой острого тромбофлебита и его осложнений являются: активный двигательный режим с ограничением статических нагрузок, занятия некоторыми видами спорта (плавание), регулярные пешие прогулки в спокойном темпе на расстояние 2–3 км, применение современных методов эластической компрессии в сочетании с топическими лекарственными формами на основе гепарина. Своевременные и адекватные лечебные и профилактические меры позволяют значительно снизить вероятность развития хронической венозной недостаточности, тромбофлебитов, тромбоэмболии легочной артерии, способствуют нормальному течению беременности и являются залогом благоприятного течения послеродового периода у большинства женщин, но не у всех. Известно, что у 6–36% больных острым тромбофлебитом при инструментальной диагностике выявляется сопутствующий бессимптомный тромбоз глубоких вен, а у 33% – бессимптомная ТЭЛА (Blumenberg, 1998; Verlato, 1999; Gillet, 2001; H.Bounameaux, 2006). В развитых странах ТЭЛА является ведущей причиной материнской смертности. В послеродовом периоде тромботические осложнения происходят в 0,7–3,2%, а смертельная ТЭЛА – в 0,05–0,09% случаях. Если связь ТЭЛА и острого тромбофлебита у беременных является такой же значимой, то одним из обязательных элементов лечения острого тромбофлебита у беременных может стать системное и длительное назначение антикоагулянтов. В настоящее время целесообразность назначения системной антитромботической терапии у беременных с острым тромбофлебитом остается спорной, недостаточно данных о длительности и безопасности такой терапии на различных сроках беременности. Для решения этих проблем необходимо проведение дополнительных исследований.

About the authors

Yu M Stoyko

V G Gudymovich

A V Zamyatina

References

Supplementary files