Ulipristal acetate in uterine fibroids treatment

Full Text

Введение Миома матки выявляется у 30–40% женщин репродуктивного возраста и остается наиболее частым новообразова- нием женских половых органов [1]. Этиология и патогенез формирования узлов до настоящего времени изучены не- полно. Полагают, что наиболее важную роль играют на- следственные, обменные и репродуктивные факторы, а также гуморальные факторы роста и половые стероидные гормоны [2]. Благодаря широкому внедрению в практику радиоимму- нологических методов определения экспрессии рецепторов и уровня гормонов в достаточной мере изучен вопрос о характере гормональных нарушений при миоме [3–5]. Более ранние исследования показали, что у больных с мио- мой матки наблюдается изменение соотношения уровней эстрадиола и прогестерона в крови в сторону относитель- ной гиперэстрогении. Количество рецепторов эстрадиола в ткани узлов больше, чем в неизмененном миометрии, а содержание эстрадиола и прогестерона в маточных венах выше, чем в локтевой вене той же пациентки [5]. Результаты последних исследований отводят важную роль в патогенезе миомы матки прогестерону [6–9]. Изрис. 1. разные свойства смПр в зависимости от их химической структуры. Примечание. АП – антагонист прогестерона. вестны многочисленные примеры увеличения клеточной и митотической активности в миоматозных узлах на фоне лечения препаратами прогестерона. Ряд исследований [10] подтверждает способность прогестерона повышать ча- стоту соматических мутаций в клетках миометрия, что вы- зывает развитие опухоли. Значение прогестерона в патоге- незе миомы доказывают и данные об ускорении роста уз- лов в лютеиновую фазу менструального цикла, а также па- раллельное увеличение экспрессии антигена клеточной пролиферации Кi-67 в нормальном миометрии. Также про- гестерон повышает экспрессию ингибитора апоптоза bcl-2 в интактном миометрии. Добавление к обработанным эстрадиолом клеткам миомы прогестерона вызывает in vitro значительное увеличение экспрессии эпидермаль- ного и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа, сти- мулирующего пролиферацию клеток миомы [11]. В иссле- дованиях А.Л.Тихомирова и соавт. [12, 13] выявлено, что около 90% клеток миомы матки содержат рецепторы про- гестерона. Все это указывает на его важную роль в процес- сах пролиферации и роста миоматозных узлов. Во многом такое влияние реализуется благодаря эстрогенам, так как именно они способны повышать экспрессию рецепторов прогестерона как в здоровом миометрии, так и в ткани узла. В лечении миомы основное место занимают хирургиче- ские вмешательства. Лекарственные препараты приме- няются в основном для симптоматической терапии узлов малых размеров или для предоперационной подготовки с целью уменьшения размеров образования. Большинство используемых для этого препаратов направлено на сниже- ние овариальной активности. Наиболее изучены в этом смысле агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), которые после нескольких месяцев применения приводят к уменьшению размеров узлов миомы [14]. Од- нако они обладают рядом побочных эффектов, которые делают их широкое применение не всегда возможным. Очень немногие препараты напрямую могут влиять на процессы пролиферации и апоптоза клеток миомы. На сегодняш- ний день наибольший интерес представляет группа селектив- ных модуляторов прогестероновых рецепторов (СМПР). В проведенных ранее исследованиях было доказано их поло- жительное влияние на уменьшение размеров узлов и клиниче- ских симптомов миомы [15, 16]. В опытах in vitro на культуре клеток человека были показаны селективный антипролифе- ративный и проапоптотический эффекты СМПР [17]. Селективные модуляторы прогестероновых рецепторов Первая публикация об антагонисте прогестерона RU-486 появилась в 1981 г. С того момента было синтезировано множество аналогичных соединений, биологические эф- фекты которых варьировали в широком диапазоне. Ряд из них проявлял исключительно антагонистические свойства, другие же имели смешанные характеристики (агонист/ан- тагонист); рис. 1. Такие соединения получили название СМПР (мезопрогестинов, частичных агонист/антагони- стов) [18]. Являясь стероидами антагониста прогестерона и СМПР для реализации своего действия, так же как прогестерон, должны связаться с прогестероновым рецептором (ПР) в органе-мишени. рис. 2. механизм действия смПр. рис. 3. влияние уПА и лА на объем трех наиболее крупных узлов после 3 мес терапии и через 3 и 6 мес после ее окончания. ПР класса А и В относятся к семейству ядерных рецепто- ров, которые при связывании с лигандом активируют транскрипцию [19]. Отличие структуры ПР А от ПР В не- значительное, однако последние являются более сильными активаторами транскрипции и реализуют долгосрочные эффекты. ПР А в большей степени отвечают за краткосроч- ные эффекты, а в определенных условиях могут быть во- обще неактивны и выступать в качестве лигандзависимого репрессора для других стероидных рецепторов, в том числе ПР В [20]. Ответ тканей зависит не только от типа по- ступающего СМПР, но и соотношения в них ПР А:ПР В. При связывании СМПР с ПР (рис. 2) происходит конфор- мация рецептора в активную форму, и он связывается с промоторным участком соответствующей ДНК. Это собы- тие может активировать транскрипцию напрямую, и тогда СМПР действует как агонист прогестерона. Но иногда для проявления биологического эффекта к упомянутому ди- меру должен присоединиться кофактор. Это может быть коактиватор, который усиливает процессы транскрипции [21], или косупрессор, который блокирует транскрипцию, и в результате реализуются антагонистические свойства СМПР (см. рис. 2). Улипристала ацетат и миома матки Улипристала ацетат – УПА (PGL 4001) является СМПР, характеризующимся частичным тканеспецифическим анти- прогестероновым эффектом [22–24]. В матке он оказывает антипролиферативный, антифиб- розный и проапоптический эффекты по отношению к клеткам миомы, но не по отношению к здоровым миоци- там [25], что приводит к уменьшению размеров узлов. Взаимодействие УПА с эндометрием вызывает аменорею или уменьшение интенсивности кровотечений уже к 10-му дню, а также уменьшение болей, что имеет важное значе- ние при симптомном течении миомы [25–29]. При приме- нении УПА можно наблюдать специфическое для СМПР из- менение эндометрия (РАЕС – Progesterone Receptor Modula- tor Associated Endometrial Changes), которое можно оши- бочно принять за гиперплазию эндометрия. При РАЕС на фоне слабой пролиферации в эндометрии отмечается ки- стозное расширение желез. Эти изменения встречаются у 60% женщин, носят обратимый характер и не требуют пре- кращения терапии [26]. В гипофизе УПА селективно блокирует действие проге- стерона, уменьшая секрецию лютеинизирующего и ча- стично фолликулостимулирующего гормонов, приводя к ановуляции. Концентрация эстрадиола поддерживается при этом на уровне середины фолликулярной фазы, что позволяет большинству женщин избежать менопаузальных симптомов (приливы жара и пр.). Концентрация тирео- тропного, адренокортикотропного гормонов и пролак- тина на фоне приема УПА не меняется. УПА применяется для подготовки пациенток старше 18 лет к оперативному лечению и назначается на 3 мес перед операцией. Однако после отмены терапии ее эффекты сохраняются на протяжении полугода, что позволяет пла- нировать хирургическое вмешательство в этот период [30]. Клинический эффект достигается при ежедневном суточ- ном введении 5 мг УПА. В организме он связывается с бел- ками плазмы и после окончания процессов метаболизма полностью выводится через желудочно-кишечный тракт (90%) или почками [26]. Эффективность и безопасность УПА После проведения 23 исследований I и II фазы эффективность и безопасность УПА в качестве не только средства для экстренной контрацепции, но и препарата для терапии миомы матки были оценены в клинических исследованиях III фазы. Среди них особое место занимают исследования PEARL I и PEARL II. По дизайну PEARL I представляло собой рандомизиро- ванное в параллельных группах двойное слепое плацебо- контролируемое исследование. В него были включены 242 пациентки, которые с 4-го дня цикла на протяжении 13 нед получали 5, 10 мг УПА или плацебо. Параллельно все они принимали препараты железа. Пациентки, включен- ные в исследование, имели миому матки с размерами узла (узлов) от 3 до 10 см в диаметре и анемию (≥102 г/л) в ре- зультате маточных кровотечений. Целью исследования было оценить характер изменений размеров миомы, ма- точных кровотечений, выраженности анемии, интенсив- ности боли и качество жизни, а также частоту и тяжесть не- желательных явлений на фоне приема УПА. Анализ результатов показал, что контроль за обильными кровотечениями к 8-му дню лечения был достигнут у 75% пациенток, получавших УПА, и 6%, получавших плацебо. К 13-й неделе терапии этот процент составил 91–92 и 19% соответственно (р≤0,001). Через 10 дней лечения частота аменореи составила 50 и 70% при приеме 5 и 10 мг УПА [31]. Уменьшение объема матки составило 34, 28 и 6% для групп УПА 5 мг, УПА 10 мг и плацебо соответственно [31]. Уровень гемоглобина и гематокрита был достоверно выше в группе УПА по сравнению с группой плацебо. Также было продемонстрировано превосходство УПА по отношению к купированию болей, ассоциированных с миомой [31]. В исследование PEARL II были включены 307 женщин. Это рандомизированное в параллельных группах двойное слепое активно контролируемое исследование оценивало эффективность УПА 5 и 10 мг в сравнении с аГнРГ – лей- пролид ацетатом (ЛА) – на протяжении 13 нед. В этом исследовании была продемонстрирована сходная эффективность УПА и ЛА в контроле за кровотечением, од- нако сроки достижения эффекта при применении аГнРГ составили не 7–10, а около 28 дней [32]. Уменьшение объемов трех наиболее крупных узлов че- рез 3 мес терапии в дозе 5 мг составляет 46%, 10 мг – 62%, а на фоне лечения ЛА – 56%, что сопоставимо между собой. НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ГОРМОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ рис. 4. Частота приливов на фоне терапии уПА и лА. Но сроки сохранения эффекта лечения на фоне примене- ния аГнРГ меньше – через полгода после окончания лече- ния сохранившееся уменьшение объема миомы составило 17%, тогда как в основных группах 45 и 55% (рис. 3) [32]. При оценке нежелательных явлений на фоне примене- ния УПА наиболее частым (60%) было СМПР-ассоцииро- ванное изменение эндометрия (РАЕС). В исследовании PEARL I наиболее часто пациентки отмечали головную боль и дискомфорт или боль в молочных железах (7 и 2% соот- ветственно) [31, 32]. В исследовании PEARL II частота нежелательных явлений не отличалась между группами, однако пациентки, полу- чавшие СМПР, реже предъявляли жалобы на симптомы ги- поэстрогении и отмечали более высокие показатели каче- ства жизни (рис. 4) [32]. К прочим побочным проявлениям терапии УПА отно- сятся формирование функциональных кист, акне, гипер- гидроз. Частота выявления той или иной проблемы в сред- нем не превышала 2% [31, 32]. Заключение СМПР представляют крайне интересную и перспективную группу препаратов. С их появлением парадигма лече- ния ряда заболеваний может в значительной мере транс- формироваться. Одним из представителей СМПР является УПА. Он позво- ляет решить ряд важных задач у пациенток с миомой матки. В первую очередь при отложенном выполнении опера- ции удается быстро добиться контроля за кровотечением и избежать прогрессирующего снижения уровня гемогло- бина. Это важно, так как было показано, что выраженность анемии напрямую коррелирует с частотой интра- и постоперационных осложнений [33]. При подготовке пациентки к операции размер узлов мо- жет иметь ключевое значение в выборе объема операции (гистерэктомия/миомэктомия) или хирургического до- ступа (лапаротомный/лапароскопический/вагинальный). Соответственно, терапия, которая позволяет уменьшить объем самых крупных миоматозных узлов, в среднем на 45–50%, – а объемов всей матки на 47% – может сыграть ос- новную роль в принятии решения. Важно отметить, что эти результаты сопоставимы с аГнРГ, но в отличие от них УПА переносится гораздо легче в связи с меньшей веро- ятностью развития симптомов гипоэстрогении. Особого внимания заслуживает и тот факт, что после терапии УПА граница между здоровым миометрием и миомой визуали- зируется так же четко, как у пациенток, не получавших лечения, что способствует более простому ходу операции. Также важно, что после окончания 3-месячного курса лечения результат терапии сохраняется на протяжении еще 6 мес. Это позволяет планировать операцию в течение всего данного срока. Будет ли более эффективна и безопасна длительная тера- пия УПА, необходимо ли менять гистологическую классификацию изменений эндометрия в связи с появлением но- вой формы СМПР-ассоциированных изменений (РАЕС), ка- ким образом данный препарат может влиять на течение эн- дометриоза? На некоторые из этих вопросов должны отве- тить исследования PEARL III и PEARL IV, результаты которых будут опубликованы вскоре.

About the authors

V V Korennaya

N M Podzolkova

References

Supplementary files