Intravaginal treatment features of vulvovaginal candidiasis in women

Full Text

В ульвовагинальный кандидоз (ВВК) – одно из наибо- лее распространенных заболеваний нижнего отдела полового тракта у женщин, возбудителями которого являются грибы Candida spp. Пик заболеваемости ВВК от- мечают в 3–4-м десятилетии жизни женщины. Этот период характеризуется тем, что женщина ведет активный образ жизни, выполняет свои социальные и биологические функции, прежде всего репродуктивную. На фоне ВВК возрас- тает частота осложнений беременности, увеличивается риск анте- и интранатального инфицирования плода [1, 2]. Единичные или редкие эпизоды ВВК, по данным литера- туры, встречаются не менее чем у 75% женщин репродук- тивного возраста [3, 4]. К 25 годам до 50% женщин перено- сят хотя бы один эпизод этого заболевания [5–7]. ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 15 | №6 49 таблица 1. лекарственные средства для интравагинальной терапии ввК [10] Активное вещество торговое название Форма выпуска Азолы Бутоконазол Гинофорт® 2% вагинальный крем Изоконазол Гино-Травоген овулум Травоген 600 мг, вагинальные суппозитории 1% крем для наружного применения Итраконазол Ирунин 200 мг, вагинальные таблетки №10 Кетоконазол Ливарол Кетоконазол Микозорал Микокет Низорал 400 мг, вагинальные суппозитории №5, №10 400 мг, вагинальные суппозитории №52% мазь для наружного применения 2% мазь для наружного применения 2% крем для наружного применения Клотримазол Кандибене Кандибене Кандид Кандид В6 Канестен Клотримазол 100 мг, вагинальные таблетки №6 200 мг, вагинальные таблетки №3 2% вагинальный гель1% раствор для местного применения 1% раствор для наружного применения 1% крем для наружного применения 100 мг, вагинальные таблетки №61% крем для наружного применения 1% спрей для наружного применения 1% крем для наружного применения 1% раствор для местного применения 1% раствор для наружного применения 1% мазь для наружного применения 100 мг, вагинальные суппозитории №6 100 мг, вагинальные таблетки №6200 мг, вагинальные таблетки №6 500 мг, вагинальные таблетки №6 Миконазол Гинезол 7 2% вагинальный крем100 мг, вагинальные суппозитории №7 Сертаконазол Залаин крем Залаин 2% крем для наружного применения 300 мг, вагинальные суппозитории Фентиконазол Ломексин 600 мг, вагинальные капсулы №1, №2 1000 мг, вагинальные капсулы №1, №2 2% вагинальный крем Эконазол Гино-Певарил 50 мг, вагинальные суппозитории №15 150 мг, вагинальные суппозитории №3 Ифенек 1% крем для наружного применения 1% раствор для наружного применения 150 мг, вагинальные суппозитории №6 Полиены Натамицин Пимафуцин Примафунгин 2% крем для наружного применения100 мг, вагинальные суппозитории №3, №6 100 мг, вагинальные суппозитории №3 Нистатин Нистатин 250 тыс. ед., вагинальные суппозитории №10 500 тыс. ед., вагинальные суппозитории №10 100 тыс. ед./1 г, мазь для наружного применения Пиридины Циклопирокс Дафнеджин 1% вагинальный крем100 мг, вагинальные суппозитории №6 Согласно клиническим рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов выделяют неосложнен- ный (острый, впервые выявленный или спорадически возникающий с умеренными клиническими проявле- ниями, без сопутствующих факторов риска, обусловлен- ный Candida albicans) ВВК, осложненный (с тяжелыми клиническими проявлениями либо рецидивирующий – РВВК, либо обусловленный C. не-albicans), а также ВВК при беременности [1]. Лечение ВВК проводят как с использованием системных препаратов (флуконазол, итраконазол), так и с примене- нием интравагинальных лекарственных средств (ЛС): све- чей, таблеток, капсул, мазей, кремов, гелей. В нескольких клинических исследованиях показано, что интравагиналь- ный путь введения антимикотических препаратов по- прежнему остается востребованным среди врачей и паци- енток, обладая важным преимуществом: возможностью создания высоких концентраций действующего вещества при минимальной системной абсорбции [4, 5, 8]. Цель настоящей работы – сравнение эффективности, безопасности и приемлемости интравагинальных антими- котических препаратов, применяемых в лечении разных клинических форм ВВК. Препараты для интравагинальной терапии В настоящее время для интравагинальной терапии ВВК используют ЛС, содержащие противогрибковые агенты 3 фар- макологических групп: азолы, полиены и пиридины [8–10]. Азолы Производные имидазола и триазола это наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств, которая включает: азолы для системного применения – флуконазол, итра- коназол, вориконазол; азолы для интравагинального применения – бутокона- зол, бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол, фентиконазол. Все азолы имеют одинаковый механизм действия, об- условленный нарушением целостности мембраны клетки гриба за счет влияния на синтез эргостерола, основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P-450-зависи- мых ферментов, в том числе 14-a-деметилазы (стерол-14- деметилаза), катализирующей реакцию превращения лано- стерола в эргостерол, что и приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов. Азолы имеют широкий спектр противогрибкового дей- ствия, оказывают преимущественно фунгистатический эф- фект. Азолы системного действия активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, в том числе C. albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces der- matitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов (Trichophyton spp., Microspo- rum spp., Epidermophyton spp.) и Malassezia furfur. Они дей- ствуют также на другие грибы, вызывающие поверхност- ные микозы, на некоторые грамположительные кокки и ко- ринебактерии. Клотримазол проявляет умеренную актив- ность в отношении анаэробов (Bacteroides spp., Gardnerella vaginalis), в высоких концентрациях – в отношении Tri- chomonas vaginalis. Препараты для местного применения при создании высоких концентраций в месте действия мо- гут проявлять фунгицидную активность в отношении неко- торых грибов. В последние годы внимание исследователей привлекает проблема резистентности грибов к антимикотикам. Неко- торые виды Candida spp. обладают природной (первичной) устойчивостью к препаратам группы азолов. Практически все штаммы Candida krusei первично устойчивы к флукона- золу in vitro, для большинства изолятов Candida glabrata ха- рактерны дозозависимая чувствительность или резистентность к флуконазолу и итраконазолу. Вторичная (приобретен- ная) резистентность грибов может возни- кать при длительном применении (напри- мер, при лечении рецидивирующего кан- дидозного стоматита и эзофагита) или ис- пользовании высоких доз ЛС у больных с инвазивными микозами. При РВВК, об- условленном C. albicans, устойчивость к флуконазолу выявляется менее чем в 1% случаев [6, 11]. Возможны несколько путей развития устойчивости. Основной механизм устой- чивости C. albicans обусловлен накопле- нием мутаций гена ERG11, кодирующего стерол-14-деметилазу. В результате ген ци- тохрома перестает связываться с азолами, но остается доступным для естественного субстрата – ланостерола. Перекрестная устойчивость развивается ко всем азолам. Кроме того, у C. albicans и C. glabrata устой- чивость может быть обусловлена выведе- нием ЛС из клетки с помощью переносчи- ков, в том числе аденозинтрифосфатзави- симых (феномен эффлюкса). Возможно также усиление синтеза стерол-14-деме- тилазы [12]. Некоторые азолы (клотримазол, мико- назол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем исполь- зуются для местного лечения. Эти ЛС соз- дают в эпидермисе и нижележащих слоях кожи высокие концентрации, которые превосходят минимальную подавляющую концентрацию для основных патогенных грибов. При вагинальном применении системная абсорбция азолов составляет не более 10% [9, 10]. Полиеновые антибиотики Антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces no- dosum (амфотерицин В), Actinomyces lev- oris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (мико- гептин), актиномицетом Streptomyces noursei (нистатин). В акушерстве и гине- кологии используют преимущественно натамицин и нистатин. Механизм действия полиеновых антибиотиков доста- точно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и лизису клетки. Полиены имеют самый широкий спектр противогрибко- вой активности in vitro среди антимикотиков. При местном применении полиены (нистатин, натамицин) действуют преимущественно на Candida spp. Натамицин также акти- вен в отношении трихомонад. Все полиены практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь, а также с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении. К полиено- вым антимикотикам у Candida spp. практически нет при- родной устойчивости. Циклопирокс Антимикотик из группы пиридинов – синтетический противогрибковый препарат для местного применения, имеющий широкий спектр активности. Механизм дей- ствия не установлен. К циклопироксу чувствительны Candida spp., дерматоми- цеты, M. furfur, Cladosporium spp. и многие другие грибы. Он действует также на некоторые грамположительные и грам- отрицательные бактерии, микоплазмы и трихомонады, одтаблица 2. Эффективность лечения больных с острым ввК, по данным разных авторов № Препарат Эффективность лечения, n источник абс. % 1 Клотримазол, 100 мг в сутки интравагинально 6 дней 189 91 A.Ben-Haroush и соавт., 2004 [15] 2 Миконазол, 400 мг в сутки интравагинально 6 дней 168 95 S.Fan и соавт., 2005 [16] 3 Бутоконазол 2% крем, 5 г 1 раз интравагинально 30 90 Г.Р.Байрамова и соавт., 2006 [5] 4 Сертаконазол, 300 мг 1 раз интравагинально 48 98 Н.М.Подзолкова и соавт., 2006 [17] 5 Кетоконазол, 400 мг в сутки интравагинально 5 дней 50 96 А.К.Мирзабалаева и соавт., 2006 [18] 6 Бутоконазол 2% крем, 5 г 1 раз интравагинально 30 94 О.Ф.Серова и соавт., 2007 [19] 7 Фентиконазол, 600 мг 1 раз интравагинально 30 90 А.В.Степанян и соавт., 2012 [20] 8 Фентиконазол 2% крем, 5 г 2 раза в сутки интравагинально 7 дней 30 97 Л.С.Логутова и соавт., 2012 [21] *Представленные данные не имеют статистически достоверных отличий. нако это не имеет практического значения. При местном применении быстро проникает в разные слои кожи и ног- тей, создавая высокие локальные концентрации, в 20–30 раз превышающие минимальную подавляющую концентрацию для основных возбудителей поверхност- ных микозов. При нанесении на обширные участки может незначительно всасываться (в крови обнаруживается 1,3% дозы), на 94–97% связывается с белками плазмы, выводится почками. Период полувыведения – 1,7 ч [8–10]. В лечении ВВК циклопирокс используют значительно реже, чем азолы и полиены. В табл. 1 представлены доступные на сегодняшний день в России официальные ЛС, используемые для лечения ВВК. Таким образом, на российском фармацевтическом рынке представлен большой выбор местных противогриб- ковых препаратов. Применение этих ЛС при разных фор- мах ВВК имеет свои особенности. Особенности антимикотической терапии В лечении острого ВВК применяют как системные, так и местные антимикотики. Эффективность однократной дозы флуконазола (150 мг перорально), по данным литера- туры, достигает 97% [4, 13, 14]. Согласно клиническим реко- мендациям Российского общества акушеров-гинекологов азоловые антимикотики остаются препаратами 1-й линии для местного лечения острого ВВК [1]. Местные антифун- гальные ЛС (производные азолов) применяют в зависимо- сти от суточной дозировки в течение 1–7 дней. Эффектив- ность такого лечения составляет не менее 90% и досто- верно не отличается от эффективности системных анти- фунгальных ЛС (табл. 2). Постепенная эволюция схем интравагинальной терапии ВВК была направлена на укорочение курса лечения. Из- вестно, что чем короче курс, тем выше комплаентность лечения [4, 8]. За счет применения высоких доз препаратов удалось уменьшить продолжительность курсов до 1–3 дней. Эффективные методы терапии с использованием одно- кратной дозы фунгицидных имидазолов кажутся почти идеальными для клинического подавления влагалищных микозов. Они гарантируют максимальное соблюдение па- циенткой режима лечения. Терапия при помощи един- ственной дозы сводит неудобства продолжительных кур- сов лечения к минимуму. В этом отношении особый интерес представляет влага- лищный крем с бутоконазола нитратом (в 2% концентра- ции) – Гинофорт®. Для более тесного соприкосновения препарата с липофильными патогенными грибами исполь- зована уникальная инновационная система VagiSiteTM. Крем представляет собой эмульсию типа «вода в масле». Частицы эмульсии, содержащие активное вещество, прилегают к по- верхности слизистой оболочки влагалища в течение дли- тельного промежутка времени с непрерывным выделением действующего вещества, что обеспечивает его высокую противогрибковую активность. Крем не вытекает из влага- лища и не вызывает его раздражение. Клинические иссле- дования показали, что лекарственная форма с замедлен- ным высвобождением бутоконазола продолжает действо- вать во влагалище в 2 раза дольше, чем обычный вагинальный крем (в среднем 4,2 дня), а всасывание препарата в си- стемный кровоток меньше, чем у обычного крема [5, 19, 22]. Кроме того, бутоконазол в виде 2% вагинального крема пролонгированного действия обладает такой же эффек- тивностью, как 7-дневный режим терапии вагинальным 2% кремом миконазола [22] или однократный прием внутрь флуконазола (150 мг), с более быстрым облегчением симп- томов заболевания [23]. Дополнительное преимущество бу- токоназола состоит в значительно более быстром облегче- нии тяжелых симптомов ВВК, которое определяется уже в первый день после введения препарата. Таким образом, однодневные курсы имидазольных анти- микотиков в лечении острого (неосложненного) ВВК мо- гут быть альтернативой применению системных антими- котиков. Такое лечение характеризуется высокой эффек- тивностью и безопасностью. Натамицин, нистатин, реже циклопирокс являются пре- паратами 2-й линии в лечении острого (неосложненного) ВВК у небеременных женщин. Натамицин применяют в дозе 100 мг интравагинально в виде свечей курсами от 3 до 6 дней. Эффективность такого лечения составляет 86–95% [24, 25]. Нистатин в качестве монотерапии в настоящее время используют достаточно редко. Чаще это ЛС приме- няют в качестве компонента комбинированных препара- тов, таких как тержинан, полижинакс, макмирор и др. Дли- тельность курса местного лечения с использованием ни- статина в дозе 250 000–500 000 ЕД должна быть не менее 10 дней [1]. Для лечения РВВК, обусловленного Candida spp., чувстви- тельными к флуконазолу, препаратом 1-й линии является флуконазол, который рекомендуют применять в два этапа. I этап – купирование рецидива. С этой целью назначают 150 мг флуконазола внутрь 3 раза с интервалом в 72 ч. II этап – 150 мг флуконазола еженедельно не менее 6 мес. Эта схема зарекомендовала себя как эффективный, без- опасный и удобный метод купирования и профилактики рецидивов РВВК. Клинико-лабораторная эффективность профилактики рецидива с использованием такой схемы составляет не менее 90% (уровень доказательности А) [1–3]. Альтернативным методом лечения РВВК при неперено- симости флуконазола или нежелании женщины использо- вать системную терапию является применение топических азоловых антимикотиков в течение 5–14 дней для купиро- вания рецидива и в дальнейшем – в течение 6 мес для про- филактики рецидива (уровень доказательности В) [4, 6–9, 11, 12]. В этой связи также более приемлемым методом бу- дет, на наш взгляд, еженедельное использование свечей и кремов, содержащих азоловые антимикотики в высоких дозах, обладающих пролонгированным действием. В этой ситуации также может быть использован 2% крем бутоко- назола нитрата (Гинофорт®) по 5 г – одна аппликация за неделю до очередной менструации в течение 6 мес. Полиеновые препараты используют для лечения РВВК, обусловленного Candida spp., резистентными к флукона- золу. Натамицин применяют для купирования рецидивов в дозе 100 мг интравагинально 1 раз в сутки в течение 6–9 дней и затем по 100 мг ежедневно в течение 3–6 мес для профилактики рецидивов (уровень доказательности С). Нистатин для купирования рецидива рекомендуют применять в дозе 100 000 ЕД интравагинально ежедневно в тече- ние 21 дня (уровень доказательности В), а в дальнейшем для профилактики рецидива – интравагинально еже- дневно в течение 3–6 мес (уровень доказательности С) [1]. Кроме того, полиеновые антимикотики можно приме- нять на протяжении всего периода беременности и во время лактации. Топические азоловые препараты и цикло- пирокс можно с осторожностью использовать в течение II и III триместра беременности. Однако в период лактации эти препараты не рекомендуются. Применять системные препараты во время беременности не следует [8, 12–14]. Таким образом, местное лечение разных форм ВВК у женщин является эффективным и безопасным, а иногда и единственно возможным (при РВВК, обусловленном рези- стентными к азолам штаммами Candida spp., при ВВК у бе- ременных женщин и в период лактации). Однократное ин- травагинальное применение высоких доз азоловых анти- микотиков позволяет эффективно лечить эпизоды не- осложненного ВВК и купировать рецидивы осложненного (РВВК) ВВК. Использование таких препаратов, как 2% крем бутоконазола нитрата (Гинофорт®), 1 раз в месяц в течение полугода, может быть альтернативным методом профилак- тики рецидивов ВВК.

About the authors

K Kurbanovna Mirzabalaeva

Yu V Dolgo-Saburova

Email: j.dsaburova@gmail.com

References

Supplementary files