Intravaginal treatment features of vulvovaginal candidiasis in women


Cite item

Full Text

Abstract

This article describes the features of the various forms of intravaginal treatment of vulvovaginal candidiasis (VVC). Effectiveness of topical treatment of acute VVC is about 90% and is not significantly different from the effectiveness of systemic antifungal agents. Use of a single dose of fungicidal imidazoles, such as 2 % butoconazole nitrate cream ensures maximum adherence and high efficiency of treatment as well as relief of acute exacerbation of recurrent VVC. Weekly use of 5 g of 2% butoconazole nitrate cream for preventing recurrent VVC can be an alternative to the use of systemic antifungal drugs.

Full Text

В ульвовагинальный кандидоз (ВВК) – одно из наибо- лее распространенных заболеваний нижнего отдела полового тракта у женщин, возбудителями которого являются грибы Candida spp. Пик заболеваемости ВВК от- мечают в 3–4-м десятилетии жизни женщины. Этот период характеризуется тем, что женщина ведет активный образ жизни, выполняет свои социальные и биологические функции, прежде всего репродуктивную. На фоне ВВК возрас- тает частота осложнений беременности, увеличивается риск анте- и интранатального инфицирования плода [1, 2]. Единичные или редкие эпизоды ВВК, по данным литера- туры, встречаются не менее чем у 75% женщин репродук- тивного возраста [3, 4]. К 25 годам до 50% женщин перено- сят хотя бы один эпизод этого заболевания [5–7]. ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 15 | №6 49 таблица 1. лекарственные средства для интравагинальной терапии ввК [10] Активное вещество торговое название Форма выпуска Азолы Бутоконазол Гинофорт® 2% вагинальный крем Изоконазол Гино-Травоген овулум Травоген 600 мг, вагинальные суппозитории 1% крем для наружного применения Итраконазол Ирунин 200 мг, вагинальные таблетки №10 Кетоконазол Ливарол Кетоконазол Микозорал Микокет Низорал 400 мг, вагинальные суппозитории №5, №10 400 мг, вагинальные суппозитории №52% мазь для наружного применения 2% мазь для наружного применения 2% крем для наружного применения Клотримазол Кандибене Кандибене Кандид Кандид В6 Канестен Клотримазол 100 мг, вагинальные таблетки №6 200 мг, вагинальные таблетки №3 2% вагинальный гель1% раствор для местного применения 1% раствор для наружного применения 1% крем для наружного применения 100 мг, вагинальные таблетки №61% крем для наружного применения 1% спрей для наружного применения 1% крем для наружного применения 1% раствор для местного применения 1% раствор для наружного применения 1% мазь для наружного применения 100 мг, вагинальные суппозитории №6 100 мг, вагинальные таблетки №6200 мг, вагинальные таблетки №6 500 мг, вагинальные таблетки №6 Миконазол Гинезол 7 2% вагинальный крем100 мг, вагинальные суппозитории №7 Сертаконазол Залаин крем Залаин 2% крем для наружного применения 300 мг, вагинальные суппозитории Фентиконазол Ломексин 600 мг, вагинальные капсулы №1, №2 1000 мг, вагинальные капсулы №1, №2 2% вагинальный крем Эконазол Гино-Певарил 50 мг, вагинальные суппозитории №15 150 мг, вагинальные суппозитории №3 Ифенек 1% крем для наружного применения 1% раствор для наружного применения 150 мг, вагинальные суппозитории №6 Полиены Натамицин Пимафуцин Примафунгин 2% крем для наружного применения100 мг, вагинальные суппозитории №3, №6 100 мг, вагинальные суппозитории №3 Нистатин Нистатин 250 тыс. ед., вагинальные суппозитории №10 500 тыс. ед., вагинальные суппозитории №10 100 тыс. ед./1 г, мазь для наружного применения Пиридины Циклопирокс Дафнеджин 1% вагинальный крем100 мг, вагинальные суппозитории №6 Согласно клиническим рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов выделяют неосложнен- ный (острый, впервые выявленный или спорадически возникающий с умеренными клиническими проявле- ниями, без сопутствующих факторов риска, обусловлен- ный Candida albicans) ВВК, осложненный (с тяжелыми клиническими проявлениями либо рецидивирующий – РВВК, либо обусловленный C. не-albicans), а также ВВК при беременности [1]. Лечение ВВК проводят как с использованием системных препаратов (флуконазол, итраконазол), так и с примене- нием интравагинальных лекарственных средств (ЛС): све- чей, таблеток, капсул, мазей, кремов, гелей. В нескольких клинических исследованиях показано, что интравагиналь- ный путь введения антимикотических препаратов по- прежнему остается востребованным среди врачей и паци- енток, обладая важным преимуществом: возможностью создания высоких концентраций действующего вещества при минимальной системной абсорбции [4, 5, 8]. Цель настоящей работы – сравнение эффективности, безопасности и приемлемости интравагинальных антими- котических препаратов, применяемых в лечении разных клинических форм ВВК. Препараты для интравагинальной терапии В настоящее время для интравагинальной терапии ВВК используют ЛС, содержащие противогрибковые агенты 3 фар- макологических групп: азолы, полиены и пиридины [8–10]. Азолы Производные имидазола и триазола это наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств, которая включает: азолы для системного применения – флуконазол, итра- коназол, вориконазол; азолы для интравагинального применения – бутокона- зол, бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол, фентиконазол. Все азолы имеют одинаковый механизм действия, об- условленный нарушением целостности мембраны клетки гриба за счет влияния на синтез эргостерола, основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P-450-зависи- мых ферментов, в том числе 14-a-деметилазы (стерол-14- деметилаза), катализирующей реакцию превращения лано- стерола в эргостерол, что и приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов. Азолы имеют широкий спектр противогрибкового дей- ствия, оказывают преимущественно фунгистатический эф- фект. Азолы системного действия активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, в том числе C. albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces der- matitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов (Trichophyton spp., Microspo- rum spp., Epidermophyton spp.) и Malassezia furfur. Они дей- ствуют также на другие грибы, вызывающие поверхност- ные микозы, на некоторые грамположительные кокки и ко- ринебактерии. Клотримазол проявляет умеренную актив- ность в отношении анаэробов (Bacteroides spp., Gardnerella vaginalis), в высоких концентрациях – в отношении Tri- chomonas vaginalis. Препараты для местного применения при создании высоких концентраций в месте действия мо- гут проявлять фунгицидную активность в отношении неко- торых грибов. В последние годы внимание исследователей привлекает проблема резистентности грибов к антимикотикам. Неко- торые виды Candida spp. обладают природной (первичной) устойчивостью к препаратам группы азолов. Практически все штаммы Candida krusei первично устойчивы к флукона- золу in vitro, для большинства изолятов Candida glabrata ха- рактерны дозозависимая чувствительность или резистентность к флуконазолу и итраконазолу. Вторичная (приобретен- ная) резистентность грибов может возни- кать при длительном применении (напри- мер, при лечении рецидивирующего кан- дидозного стоматита и эзофагита) или ис- пользовании высоких доз ЛС у больных с инвазивными микозами. При РВВК, об- условленном C. albicans, устойчивость к флуконазолу выявляется менее чем в 1% случаев [6, 11]. Возможны несколько путей развития устойчивости. Основной механизм устой- чивости C. albicans обусловлен накопле- нием мутаций гена ERG11, кодирующего стерол-14-деметилазу. В результате ген ци- тохрома перестает связываться с азолами, но остается доступным для естественного субстрата – ланостерола. Перекрестная устойчивость развивается ко всем азолам. Кроме того, у C. albicans и C. glabrata устой- чивость может быть обусловлена выведе- нием ЛС из клетки с помощью переносчи- ков, в том числе аденозинтрифосфатзави- симых (феномен эффлюкса). Возможно также усиление синтеза стерол-14-деме- тилазы [12]. Некоторые азолы (клотримазол, мико- назол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем исполь- зуются для местного лечения. Эти ЛС соз- дают в эпидермисе и нижележащих слоях кожи высокие концентрации, которые превосходят минимальную подавляющую концентрацию для основных патогенных грибов. При вагинальном применении системная абсорбция азолов составляет не более 10% [9, 10]. Полиеновые антибиотики Антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces no- dosum (амфотерицин В), Actinomyces lev- oris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (мико- гептин), актиномицетом Streptomyces noursei (нистатин). В акушерстве и гине- кологии используют преимущественно натамицин и нистатин. Механизм действия полиеновых антибиотиков доста- точно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и лизису клетки. Полиены имеют самый широкий спектр противогрибко- вой активности in vitro среди антимикотиков. При местном применении полиены (нистатин, натамицин) действуют преимущественно на Candida spp. Натамицин также акти- вен в отношении трихомонад. Все полиены практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь, а также с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении. К полиено- вым антимикотикам у Candida spp. практически нет при- родной устойчивости. Циклопирокс Антимикотик из группы пиридинов – синтетический противогрибковый препарат для местного применения, имеющий широкий спектр активности. Механизм дей- ствия не установлен. К циклопироксу чувствительны Candida spp., дерматоми- цеты, M. furfur, Cladosporium spp. и многие другие грибы. Он действует также на некоторые грамположительные и грам- отрицательные бактерии, микоплазмы и трихомонады, одтаблица 2. Эффективность лечения больных с острым ввК, по данным разных авторов № Препарат Эффективность лечения, n источник абс. % 1 Клотримазол, 100 мг в сутки интравагинально 6 дней 189 91 A.Ben-Haroush и соавт., 2004 [15] 2 Миконазол, 400 мг в сутки интравагинально 6 дней 168 95 S.Fan и соавт., 2005 [16] 3 Бутоконазол 2% крем, 5 г 1 раз интравагинально 30 90 Г.Р.Байрамова и соавт., 2006 [5] 4 Сертаконазол, 300 мг 1 раз интравагинально 48 98 Н.М.Подзолкова и соавт., 2006 [17] 5 Кетоконазол, 400 мг в сутки интравагинально 5 дней 50 96 А.К.Мирзабалаева и соавт., 2006 [18] 6 Бутоконазол 2% крем, 5 г 1 раз интравагинально 30 94 О.Ф.Серова и соавт., 2007 [19] 7 Фентиконазол, 600 мг 1 раз интравагинально 30 90 А.В.Степанян и соавт., 2012 [20] 8 Фентиконазол 2% крем, 5 г 2 раза в сутки интравагинально 7 дней 30 97 Л.С.Логутова и соавт., 2012 [21] *Представленные данные не имеют статистически достоверных отличий. нако это не имеет практического значения. При местном применении быстро проникает в разные слои кожи и ног- тей, создавая высокие локальные концентрации, в 20–30 раз превышающие минимальную подавляющую концентрацию для основных возбудителей поверхност- ных микозов. При нанесении на обширные участки может незначительно всасываться (в крови обнаруживается 1,3% дозы), на 94–97% связывается с белками плазмы, выводится почками. Период полувыведения – 1,7 ч [8–10]. В лечении ВВК циклопирокс используют значительно реже, чем азолы и полиены. В табл. 1 представлены доступные на сегодняшний день в России официальные ЛС, используемые для лечения ВВК. Таким образом, на российском фармацевтическом рынке представлен большой выбор местных противогриб- ковых препаратов. Применение этих ЛС при разных фор- мах ВВК имеет свои особенности. Особенности антимикотической терапии В лечении острого ВВК применяют как системные, так и местные антимикотики. Эффективность однократной дозы флуконазола (150 мг перорально), по данным литера- туры, достигает 97% [4, 13, 14]. Согласно клиническим реко- мендациям Российского общества акушеров-гинекологов азоловые антимикотики остаются препаратами 1-й линии для местного лечения острого ВВК [1]. Местные антифун- гальные ЛС (производные азолов) применяют в зависимо- сти от суточной дозировки в течение 1–7 дней. Эффектив- ность такого лечения составляет не менее 90% и досто- верно не отличается от эффективности системных анти- фунгальных ЛС (табл. 2). Постепенная эволюция схем интравагинальной терапии ВВК была направлена на укорочение курса лечения. Из- вестно, что чем короче курс, тем выше комплаентность лечения [4, 8]. За счет применения высоких доз препаратов удалось уменьшить продолжительность курсов до 1–3 дней. Эффективные методы терапии с использованием одно- кратной дозы фунгицидных имидазолов кажутся почти идеальными для клинического подавления влагалищных микозов. Они гарантируют максимальное соблюдение па- циенткой режима лечения. Терапия при помощи един- ственной дозы сводит неудобства продолжительных кур- сов лечения к минимуму. В этом отношении особый интерес представляет влага- лищный крем с бутоконазола нитратом (в 2% концентра- ции) – Гинофорт®. Для более тесного соприкосновения препарата с липофильными патогенными грибами исполь- зована уникальная инновационная система VagiSiteTM. Крем представляет собой эмульсию типа «вода в масле». Частицы эмульсии, содержащие активное вещество, прилегают к по- верхности слизистой оболочки влагалища в течение дли- тельного промежутка времени с непрерывным выделением действующего вещества, что обеспечивает его высокую противогрибковую активность. Крем не вытекает из влага- лища и не вызывает его раздражение. Клинические иссле- дования показали, что лекарственная форма с замедлен- ным высвобождением бутоконазола продолжает действо- вать во влагалище в 2 раза дольше, чем обычный вагинальный крем (в среднем 4,2 дня), а всасывание препарата в си- стемный кровоток меньше, чем у обычного крема [5, 19, 22]. Кроме того, бутоконазол в виде 2% вагинального крема пролонгированного действия обладает такой же эффек- тивностью, как 7-дневный режим терапии вагинальным 2% кремом миконазола [22] или однократный прием внутрь флуконазола (150 мг), с более быстрым облегчением симп- томов заболевания [23]. Дополнительное преимущество бу- токоназола состоит в значительно более быстром облегче- нии тяжелых симптомов ВВК, которое определяется уже в первый день после введения препарата. Таким образом, однодневные курсы имидазольных анти- микотиков в лечении острого (неосложненного) ВВК мо- гут быть альтернативой применению системных антими- котиков. Такое лечение характеризуется высокой эффек- тивностью и безопасностью. Натамицин, нистатин, реже циклопирокс являются пре- паратами 2-й линии в лечении острого (неосложненного) ВВК у небеременных женщин. Натамицин применяют в дозе 100 мг интравагинально в виде свечей курсами от 3 до 6 дней. Эффективность такого лечения составляет 86–95% [24, 25]. Нистатин в качестве монотерапии в настоящее время используют достаточно редко. Чаще это ЛС приме- няют в качестве компонента комбинированных препара- тов, таких как тержинан, полижинакс, макмирор и др. Дли- тельность курса местного лечения с использованием ни- статина в дозе 250 000–500 000 ЕД должна быть не менее 10 дней [1]. Для лечения РВВК, обусловленного Candida spp., чувстви- тельными к флуконазолу, препаратом 1-й линии является флуконазол, который рекомендуют применять в два этапа. I этап – купирование рецидива. С этой целью назначают 150 мг флуконазола внутрь 3 раза с интервалом в 72 ч. II этап – 150 мг флуконазола еженедельно не менее 6 мес. Эта схема зарекомендовала себя как эффективный, без- опасный и удобный метод купирования и профилактики рецидивов РВВК. Клинико-лабораторная эффективность профилактики рецидива с использованием такой схемы составляет не менее 90% (уровень доказательности А) [1–3]. Альтернативным методом лечения РВВК при неперено- симости флуконазола или нежелании женщины использо- вать системную терапию является применение топических азоловых антимикотиков в течение 5–14 дней для купиро- вания рецидива и в дальнейшем – в течение 6 мес для про- филактики рецидива (уровень доказательности В) [4, 6–9, 11, 12]. В этой связи также более приемлемым методом бу- дет, на наш взгляд, еженедельное использование свечей и кремов, содержащих азоловые антимикотики в высоких дозах, обладающих пролонгированным действием. В этой ситуации также может быть использован 2% крем бутоко- назола нитрата (Гинофорт®) по 5 г – одна аппликация за неделю до очередной менструации в течение 6 мес. Полиеновые препараты используют для лечения РВВК, обусловленного Candida spp., резистентными к флукона- золу. Натамицин применяют для купирования рецидивов в дозе 100 мг интравагинально 1 раз в сутки в течение 6–9 дней и затем по 100 мг ежедневно в течение 3–6 мес для профилактики рецидивов (уровень доказательности С). Нистатин для купирования рецидива рекомендуют применять в дозе 100 000 ЕД интравагинально ежедневно в тече- ние 21 дня (уровень доказательности В), а в дальнейшем для профилактики рецидива – интравагинально еже- дневно в течение 3–6 мес (уровень доказательности С) [1]. Кроме того, полиеновые антимикотики можно приме- нять на протяжении всего периода беременности и во время лактации. Топические азоловые препараты и цикло- пирокс можно с осторожностью использовать в течение II и III триместра беременности. Однако в период лактации эти препараты не рекомендуются. Применять системные препараты во время беременности не следует [8, 12–14]. Таким образом, местное лечение разных форм ВВК у женщин является эффективным и безопасным, а иногда и единственно возможным (при РВВК, обусловленном рези- стентными к азолам штаммами Candida spp., при ВВК у бе- ременных женщин и в период лактации). Однократное ин- травагинальное применение высоких доз азоловых анти- микотиков позволяет эффективно лечить эпизоды не- осложненного ВВК и купировать рецидивы осложненного (РВВК) ВВК. Использование таких препаратов, как 2% крем бутоконазола нитрата (Гинофорт®), 1 раз в месяц в течение полугода, может быть альтернативным методом профилак- тики рецидивов ВВК.
×

References

  1. Диагностика и лечение заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. Клинические рекомендации. Российское общество акушеров - гинекологов. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2013.
  2. Мирзабалаева А.К., Климко Н.Н. Диагностика и лечение кандидоза половых органов у женщин, девочек и подростков. Учебное пособие. Спб., 2009.
  3. Mardh P-A. VVC/RVVC-epidimaiogy, diagnosis and therapy. Research and clinical practic Abstracts of the 20th European Congress of Obstetrics and Ginaecology. Actaobstetrica e ginecologia Portuguesa 2008; Suppl. 1.
  4. Mendling W. Guideline vulvovaginal candidosis of the German Society for gynecology and Obstetrics, the Working Group for Infections and Infectimmynology in Gynecology and Obstetrics. Mucoses 2012; 55 (Suppl. 3): 1–13.
  5. Байрамова Г.Р., Абакарова П.Р., Прилепская В.Н. Эффективность применения препарата «Гинофорт» в лечении вульвовагинального кандидоза. Тезисы международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». М., 2006; с. 17–8.
  6. Долго-Сабурова Ю.В. Клинико - лабораторные особенности хронического рецидивирующего кандидоза гениталий у женщин. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Спб., 2006.
  7. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Ви Джи Групп, 2008.
  8. Михайлов А.В., Решетько О.В., Луцевич К.А. Фармакотерапия вульвовагинального кандидоза с позиций фармакоэпидемиологии и доказательной медицины. Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2007; 9 (1): 34–47.
  9. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М., 2007.
  10. Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России». Электронный ресурс, http://www.vidal.ru/
  11. Мирзабалаева А.К., Долго-Сабурова Ю.В., Жорж О.Н., Выборнова И.В. Этиология рецидивирующего кандидозного вульвовагинита. Проблемы медицинской микологии. 2013; 15 (2): 105.
  12. Дьяченко С.В. Фармакоэпидемиологические основы антибактериальной терапии распространенных заболеваний. Изд. ГОУ ВПО ДВГМУ, 2010.
  13. Pappas P.G, Rex J, Sobel J.D et al. Guidelines for Treatment of Candidiasis. Clin Infect Dis 2011; 48: 503–35.
  14. Treatment Guidelines for Candidiasis CID 2009. 48 European (IUST/WHO) Guideline on the Management of Vaginal Discharge, 2011.
  15. Ben-Haroush A, Yogev Y, Kaplan B. The importance of diagnostic workup in the management of candidal vulvovaginitis. A prospective study. Clin Exp Obstet Gynecol 2004; 31 (2): 113–6.
  16. Fan S.R, Liu X.P, Li J.W et al. Study on classification and treatment of vulvovaginal candidiasis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2005; 40 (8): 532–5.
  17. Подзолкова Н.М., Никитина Т.И., Вакатова И.А. Новый противогрибковый препарат Залаин для лечения острого вульвовагинального кандидоза. Cons. Med. Гинекология (Прил.). 2006; 6: 62–5.
  18. Мирзабалаева А.К., Долго-Сабурова Ю.В., Колб З.К. и др. Опыт применения вагинальных суппозиториев «Ливарол» у больных острым кандидозным вульвовагинитом. Гинекология. 2006; 2: 11–4.
  19. Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Меньшикова Н.С. Острый вульвовагинальный кандидоз. Современный взгляд на проблему, инновации в лечении. Рос. вестн. акушера - гинеколога. 2007; 1: 60–3.
  20. Степанян А.В., Иванова И.И., Джобава Э.М., Доброхотова Ю.Э. Новое в лечении кандидозного вульвовагинита. Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012; 11 (3).
  21. Логутова Л.С., Зароченцева Н.В., Дуб Н.В., Меньшикова Н.С. Опыт применения ломексина в лечении больных с острым вульвовагинальным кандидозом. Рос. вестн. акушера - гинеколога. 2012; 4: 76–80.
  22. Weinstein L, Henzl M.R, Tsina I.W. Vaginal retention of 2% butoconazole nitrate cream: Comparison of a standard and sustained release preparation. Clin Ther 1994; (16): 930–4.
  23. Seidman L.S, Skokos C.K. An evaluation of butoconazole nitrate 2% site release vaginal cream (Gynazole-1) compared to fluconazole 150 mg tablets (Diflucan) in the time to relief of symptoms in patients with vulvovaginal candidiasis. Infect Dis Obstet Gynecol 2005; 13: 197–206.
  24. Мальбахова Е.Т., Арзуманян В.Г., Комиссарова Л.М., Баев О.Р. Натамицин и препараты азолового ряда: клиническая и лабораторная эффективность при вульвовагинальном кандидозе у небеременных. Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012; 11 (3): 11–3.
  25. Практическая гинекология. Клинические лекции. Под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Прилепской. 4-е изд., доп. М.: МЕДпресс - информ, 2008.

Copyright (c) 2013 Mirzabalaeva K.K., Dolgo-Saburova Y.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies