Aktual'nye problemy reproduktivnogo zdorov'ya zhenshchin

Abstract

Проблема ранних потерь беременности в течение мноих лет остается актуальной, это наиболее частое гестационное осложнение, причем согласно современным представлениям до 80% всех потерь беременности приходится на первые 12 нед.В рамках XI Всемирного Конгресса по Перинатальной медицине, проходившего под лозунгом: «Глобальные изменения в заботе о здоровье матери и ребенка: применение на практике достижений доказательной медицины для улучшения качества оказываемой помощи», состоялся симпозиум «Ранние осложнения беременности» с участием ведущих международных и российских ученых.

Full Text

В рамках XI Всемирного Конгресса по Перинатальной медицине, проходив- шего под лозунгом: «Глобальные изменения в заботе о здоровье матери и ребенка: применение на практике достижений доказательной медицины для улучшения качества оказываемой помощи», состоялся симпозиум «Ранние осложнения беременности» с участием ведущих международных и российских ученых. С докладом «Поддержка беременности на ранних ста- диях для предотвращения поздних осложнений» вы- ступила Нана Картлосовна Тетруашвили – доктор ме- дицинских наук, профессор, руководитель 2-го акушер- ского отделения патологии беременности отделения ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России. Проблема ранних потерь беременности в течение многих лет остается актуальной, это наиболее частое геста- ционное осложнение, причем согласно современным представлениям до 80% всех потерь беременности прихо- дится на первые 12 нед. Частота привычных выкидышей (3 или более абортов) достигает 5% среди всех пар, при этом риск потери желанной беременности возрастает с увеличением числа неудач и может достигать 45–55%. Среди разнообразных причин привычного выкидыша трудно выделить какой-либо один этиологический фактор: в подавляющем большинстве случаев несколько причин, накладываясь друг на друга, приводят к синдрому привыч- ной потери плода. До 80% привычных выкидышей неясного генеза обуслов- лено нераспознанными иммунологическими наруше- ниями. Несмотря на актуальность данных вопросов, мно- гие проблемы, связанные с обоснованием целесообразно- сти использования методов терапии, остаются нерешен- ными. Лечение женщин с привычным выкидышем остается противоречивым. Цели терапии привычного выкидыша включают предотвращение отторжения, способствование адекватному распознаванию фетальных антигенов и инва- зии трофобласта, предупреждение микротромбоза в сосу- дах плаценты. Применение прогестагенов в комплексной терапии при- вычного выкидыша обусловлено их иммуномодулирую- щим действием, которое реализуется как непосредственно, так и через систему регуляторных протеинов. В Научном центре акушерства, гинекологии и перинато- логии им. акад. В.И.Кулакова было проведено ретроспектив- ное когортное исследование, призванное ответить на сле- дующие вопросы: Какова эффективность терапии дидрогестероном в случаях привычного выкидыша аллоиммунной этио- логии? Улучшает ли лечение дидрогестероном исходы бере- менности при привычном выкидыше вследствие анти- фосфолипидного синдрома (АФС)? Может ли лечение дидрогестероном предотвратить поздние гестационные осложнения? В исследование вошли женщины в возрасте 23–40 лет с привычным выкидышем в анамнезе (3 или более после- довательных выкидыша от одного и того же партнера), находившиеся на стационарном лечении в клинике в 2003–2008 гг. У каждой пациентки собирали подробный медицинский и акушерский анамнез, проводили физикальное обследова- ние. Женщины, у которых были выявлены анатомические, генетические и эндокринные причины привычного выки- дыша, были исключены из исследования. Статистический анализ различий между группами проводили с помощью критерия Уилкоксона диапазонов и критерия Стьюдента для средних значений. Среди 720 женщин с иммунологическими отклоне- ниями были выделены 2 группы: группа женщин (n=490) c аллоиммунными причинами невынашивания (повышение Т-киллеров в периферической крови) и группа женщин (n=230) с аутоиммунными причинами (АФС); рис. 1. В группе с АФС 112 пациенток получали дидрогестерон и низкомолекулярный гепарин (LMWH) и 118 – только LMWH. рис. 1. Группы пациентов (беременные женщины с привычным выкидышем, n=720). ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 15 | №6 57 рис. 2. динамика уровней клеток с цитотоксической активностью в процессе лечения гестагенами. рис. 3. Поздние осложнения у пациенток с аллоиммунным привычным выкидышем. 490 пациенток с аллоиммунным привычным выкидышем. 14 Прогестерон 12 20 Дидрогестерон Прогестерон 11,7 * 18 16 14 12 * ** 10 * 8 * 6 10 8 6 5 4 1,6 2 2,4 8,3 9,2 4,4 4,8 4 0 2 Преэклампсия Преждевременные роды FGR* Аборт 0 CD19+ CD16+ CD56+ CD3-CD56, CD16+ CD3+CD56, CD16+ *FGR – задержка внутриутробного развития Для определения достоверности различий между группами использовали критерий χ2. Дидрогестерон 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 CD19+ CD16+ CD56+ CD3-CD56, CD16+ До беременности В сроке 6–7 нед Контрольные значения CD3+CD56, CD16+ *p<0,05 **p<0,001 женщин, получавших дидрогестерон и LMWH, была в 2,5 раза ниже, чем в группе, получавшей только LMWH. В группе женщин с аллоиммунным привычным выкиды- шем 250 пациенток получали дидрогестерон, 240 – ваги- нальный микронизированный прогестерон. Анализ субпо- пуляционного состава лимфоцитов периферической крови показал, что у женщин, получавших дидрогестерон, не наблюдалось роста клеток с цитотоксичной актив- ностью, в то время как применение микронизированного прогестерона не показало эффекта на регуляцию уровня цитотоксических клеток-киллеров (рис. 2). На фоне терапии дидрогестероном отмечалось снижение частоты поздних осложнений беременности (преэкламп- сия, преждевременные роды, задержка внутриутробного развития, аборт); см. рис. 2. У 92,8% женщин, получавших дидрогестерон, роды произошли в срок, тогда как этот пока- затель у женщин, получавших прогестерон, составил лишь 80%, т.е. в группе дидрогестерона частота преждевременных родов была в 3,5 раза ниже, чем в группе с применением мик- ронизированного вагинального прогестерона (рис. 3). Лечение дидрогестероном женщин с АФС привело к сни- жению частоты ранних осложнений: частота ретрохориаль- ной гематомы, неразвивающейся беременности и позднего выкидыша была достоверно ниже в группе женщин, полу- чавших дидрогестерон в дополнение к LMWH. В этой группе женщин также наблюдалось снижение частоты таких позд- них осложнений, как преэклампсия, преждевременные роды, задержка роста плода и аборт (различия по частоте двух последних достигли статистической достоверности). Роды в срок произошли у 87,4% женщин, получавших LMWH и дидрогестерон, и у 71,2% женщин, получавших только LMWH. Таким образом, частота преждевременных родов у Проведенное исследование позволило сделать следую- щие выводы: Дидрогестерон может улучшать исходы беременности при аутоиммунном и аллоиммунном привычном выки- дыше: снижать частоту потери плода, плацентарной не- достаточности, преждевременных родов посредством иммуномодуляции на ранних этапах беременности. У женщин с аллоиммунным привычным выкидышем дидрогестерон способен снижать частоту потери плода (4,8% при терапии дидрогестероном против 11,7% при терапии прогестероном и 25–50% без тера- пии, согласно данным литературы). Выступление профессора А.Шиндлера (A.Schindler), Германия, было посвящено лечению и профилактике угрозы выкидыша и привычных абортов. Особое внимание было уделено значимости прогестинов и об- зору международных исследований, в которых изучалось влияние дидроге- стерона на течение и исход беременности. П рогестагены различаются между собой по струк- туре, профилю действия и действию на организм человека. Среди всего многообразия только два из них используются при беременности, так как за исключе- нием прогестерона и дидрогестерона, обладающих прак- тически чисто прогестагенной активностью, все остальные обладают либо андрогенным, либо антиандрогенным, либо глюкокортикоидным эффектом, что ограничивает их при- менение при беременности. Дидрогестерон (6-дегидро-ретропрогестерон), синтези- рованный в 1950-х годах Reerink и соавт., является единственным ретростероидом, выпускаемым серийно. Его мо- лекулярная структура сходна по строению с эндогенным прогестероном, но имеет уникальные особенности, повы- шающие его биодоступность при пероральном приеме. Биодоступность дидрогестерона – 28%, тогда как прогесте- рона – всего 5%. В молекуле дидрогестерона – обратная конфигурация С9 и С10 и, кроме того, существует дополни- тельная двойная связь С6–С7, что сжимает молекулу в структуру, максимально подходящую для связывания с ре- цепторами прогестерона (рис. 1). В отличие от практиче- ски плоской молекулы прогестерона, молекула ретропрорис. 1. дидрогестерон и прогестерон. Дидрогестерон Прогестерон CH 3 C O CH 3 CH 3 3 CH C O CH 3 CH 3 H H O O Schindler et al. Maturitas 2003; 46 (Suppl. 1): 87. гестерона изогнута. Отсутствие связи дидрогестерона с андрогеновыми, глюкокортикоидными, минералкорти- коидными рецепторами обусловливает отсутствие у этого препарата целой группы нежелательных реакций. Прогестерон – основной гормон беременности у млеко- питающих и человека. Он важен не только для зачатия и имплантации, но имеет большое значение в течение всей беременности. Прогестерон не только обеспечивает секре- торные изменения эндометрия во время второй половины менструального цикла, подготавливая матку к возможной имплантации плодного яйца, но и уменьшает частоту и ин- тенсивность сокращений матки, способствуя сохранению имплантированной бластоцисты. Кроме того, прогестерон играет важнейшую роль в иммунологической защите полу- аллогенного плода. Кровоток в желтом теле тесно связан с уровнем прогесте- рона: недостаточный кровоток ассоциирован с меньшей выработкой прогестерона. При наступлении оплодотворе- ния увеличивается содержание прогестерона, и кровоток в желтом теле увеличивается. Если беременность не насту- пила, снижение содержания прогестерона приводит к сни- жению васкуляризации желтого тела. Снижение кровотока в желтом теле может привести к невозможности наступле- ния беременности, а при наступившей беременности – мо- жет представлять опасность с точки зрения сохранения бе- ременности, так как возникает недостаток прогестерона. Прогестерон играет важнейшую роль в процессе деци- дуализации. Обширное внедрение ворсинчатого трофо- бласта в материнскую децидуальную оболочку считается исключительно важным для имплантации и развития пла- центы у человека. Децидуальные клетки содействуют дина- мическому процессу на границе «материнский организм– плод», поддерживая дальнейшее внедрение трофобласта. Восприимчивость к имплантации обусловлена действием прогестерона, который регулирует местную продукцию цитокинов, факторов роста, факторов транскрипции и простагландинов через паракринные и аутокринные пути. Прогестерон обеспечивает успешную беременность че- рез эндокринные иммуноопосредованные механизмы – рецепторы ядра и мембраны, и это действие осуществ- ляется прогестерониндуцированным блокирующим фак- тором (PIBF), оказывающим защитное действие на бере- менность, поддерживая уровень Th2-цитокинов. В последние годы репродуктологи во всем мире все больше значения придают высокой зависимости репродук- тивной системы от стрессовых факторов. Стресс не только блокирует синтез прогестерона, но и нарушает эндо- кринно-иммунное равновесие, формирующееся в первые недели гестации: лимфоциты начинают вырабатывать больше Th1-цитокинов, чем Th2. Прогестерон обеспечи- вает успешную беременность через эндокринные иммуно- опосредованные механизмы, ослабляя материнскую им- мунную толерантность. Стресс, испытываемый матерью, связывают с ранним выкидышем (большей частью в тече- ние 3 нед после зачатия). При этом в случае повышения кортизола в моче выше обычного исходного уровня веро- ятность выкидыша увеличивается в 2,7 раза. Роль прогестерона при стрессиндуцированном выкидыше изучалась группой немецких исследователей P.Arck и соавт., в рамках экспериментального исследования проводивших оценку влияния препарата Дюфастон® на частоту выкиды- шей у мышей, подвергавшихся акустическому стрессу. На 13-й день гестации в группе мышей, подвергавшихся стрессу, количество выкидышей было значительно выше по сравне- нию с группой, не подвергавшийся стрессу. У животных, под- вергавшихся стрессу, отмечался более низкий уровень проге- стерона и PIBF в плазме. Инъекции дидрогестерона нивели- ровали влияние стресса на количество выкидышей: количе- ство погибших эмбрионов было достоверно ниже в группе препарата Дюфастон® (рис. 2). Кроме того, дидрогестерон увеличивал уровень PIBF в плазме у мышей, подвергшихся стрессу, но не оказывал влияния на уровень прогестерона. В исследовании Daily и соавт. (1994 г.) было доказано, что уровень прогестерона в сыворотке крови беременных жен- щин на гестационном сроке до 8 нед является фактором, предопределяющим исход беременности (p<0,001). Веро- ятность неблагоприятного исхода при уровне прогесте- рона 6 нг/мл и менее в исследовании составила 81% (рис. 3). Прогестерон является наиболее ценным показате- лем в прогнозировании успешной беременности, при этом наиболее информативен этот показатель при экстремаль- ных значениях (менее 5 нг/мл и более 25 нг/мл), в интер- вале 5–25 нг/мл он наименее точен. В организме женщины во время беременности основ- ными источниками прогестерона служат желтое тело и плацента. Примерно между 8 и 9-й неделями беременности происходит смена источника продукции прогестерона от желтого тела к плаценте. Момент перехода (лютео-плацен- тарный сдвиг) – с 8 по 12-ю неделю гестации – является критическим промежутком времени, и если процессы увя- дания желтого тела и созревания прогестеронсинтезирую- щей функции плаценты не будут адекватно скоординиро- ваны, возникает дефицит прогестерона. В этот промежуток времени происходит максимальное количество выкиды- шей. Дефицит прогестерона в этот период является класси- ческим показанием для применения прогестагенов. Сокращения матки связаны с уровнем циркулирующего прогестерона. Csapo и соавт. показали, что удаление жел- того тела до 8 нед беременности приводит к увеличению сократимости матки и выкидышу. Лечение прогестероном предотвращает эти явления. Систематический обзор 5 проспективных рандомизиро- ванных исследований с участием 600 пациенток, посвя- щенный эффективности дидрогестерона при угрозе выки- дыша, показал, что дидрогестерон достоверно снижал ко- личество выкидышей по сравнению с группой контроля (постельный режим, плацебо) – 13% против 24%, отноше- ние шансов 0,47, 95% доверительный интервал 0,31–0,71. Наблюдалось снижение вероятности выкидыша на 47% на фоне применения дидрогестерона. Аналогичные данные были получены в результате метаана- лиза, выполненного Carp и соавт., подтвердившего, что при угрозе прерывания беременности терапия дидрогестероном снижает частоту невынашивания, различия с группами пла- цебо-контроля статистически достоверны (рис. 4). Важно отметить, что перед назначением гестагенов необхо- димо проведение ультразвукового исследования: необходимо убедиться, что беременность прогрессирует и плод жив. Что касается женщин с привычным невынашиванием, исследования Salazar и соавт. показывают, что у них содер- жание прогестерона в плазме в 2 раза меньше, чем у здоро- вых женщин, а содержание прогестерона в эндометрии – почти в 200 раз меньше по сравнению с фертильными жен- щинами. При этом различий уровня эстрадиола в плазме у этих двух групп не было выявлено. Также в группе женщин с привычным выкидышем отмечается дефицит рецепторов к эстрогену и прогестерону (рис. 5). По данным Banerjee и соавт., у женщин с привычным вы- кидышем достоверно выше уровень провоспалительных цитокинов, медиаторов обмена матрикса и ангиогенеза, снижена экспрессия противовоспалительных и ангиоген- ных цитокинов, также наблюдается сниженная экспрессия рис. 2. действие препарата дюфастон® в модели выкидыша, вызванного стрессом. 44,1 25,4 18,7 12,5 * 5,8 Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002. рис. 3. уровень прогестерона в сыворотке как фактор, опреде- ляющий исход беременности. Прогесте- рон, нг/мл Чувствитель- ность, % Специфич- ность, % Уровень ве- роятности Вероятность патологичес- кого исхода, % 5 25 100 НП НП 6 31 98 15,50 81 10 44 91 4,89 58 15 75 78 3,41 49 20 94 54 2,04 36 25 100 31 1,45 28 Daily et al. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 380. Примечание. НП – не подсчитывалось. рис. 4. Эффективность прогестагенов при угрозе выкидыша: метаанализ. Прогестагены/дидрогестерон Плацебо/без лечения Частота выкидышей, % Gerhard,1987 Palagiano, 2004 Omar, 2005 Общее отношение шансов 0,001 0,01 0,1 1 10 рис. 5. сравнение содержания прогестерона в плазме и рецепторов прогестерона в эндометрии у фертильных женщин и у женщин с повторными выкидышами. Прогесте- рон, нг/мл Рецепторы проге- стерона цитозоля, фмоль/мг/протеин Рецепторы проге- стерона ядер, фмоль/мг/протеин Фертильные женщины 8,8±1,6 21±6,8 30±11,8 Привычный выкидыш 4,0±1,5 <3 <3 Значимость p<0,005 маркеров восприимчивости эндометрия. Женщины с по- вторным выкидышем в анамнезе обладают высоким соот- ношением цитокинов Th1/Th2. Исследования, проведен- ные Raghupathy, показали, что при инкубации с дидрогесте- роном ядросодержащих клеток периферической крови женщин с повторным выкидышем снижалось образование цитокинов Th1, а образование цитокинов Th2 увеличивалось, т.е. дидрогестерон обеспечивал сдвиг соотношения Th1/Th2 в благоприятную сторону. Thangaraju и соавт. провели рандомизированное контро- лируемое исследование с целью сравнения роли дидроге- стерона и прогестерона с точки зрения улучшения суб- эндометриального кровотока у женщин с идиопатическим повторным спонтанным выкидышем. На 6–7-й неделе бе- ременности измерялись индексы допплеровской соногра- фии маточных артерий: индекс резистентности и пульса- ционный индекс были значительно ниже в группе дидроге- стерона по сравнению с группой женщин, принимавших прогестерон. Систолический пик был значительно выше у принимавших дидрогестерон женщин. В обеих группах от- мечено значительное снижение диастолической скорости при отсутствии изменений соотношения систолическая скорость/диастолическая скорость. Количество сохранив- шихся беременностей составило 40% в группе дидрогесте- рона и 28% – в группе прогестерона. В крупном исследовании, выполненном A.Queisser-Luft и соавт., изучались вопросы безопасности применения дид- рогестерона во время беременности путем оценки здоровья более 10 млн детей, рожденных с 1977 по 2005 г. от матерей, принимавших Дюфастон® во время беременно- сти. Это исследование свидетельствует о том, что Дюфастон® безопасен для плода и отсутствует какая-либо связь между его приемом матерью в течение беременности и врожденными пороками развития плода. Таким образом, можно сделать следующие выводы: Прогестерон является наиболее важным гормоном бе- ременности у млекопитающих и человека. Дидрогестерон удобен для применения при беременности. Дидрогестерон не вызывает нежелательных явлений у матери и плода. Клиническая эффективность была продемонстриро- вана в случаях абсолютного или относительного дефи- цита прогестерона. Раннее лечение угрозы прерывания беременности мо- жет устранить такие осложнения в конце беременно- сти, как преждевременные роды и преэклампсия. Дидрогестерон обладает значительно более высокой биодоступностью по сравнению с прогестероном: 28% против 5%.