Objective assessment of hormonal therapy value as the risk minimization method associated with the sex hormone deficit

Abstract

Modern views on the issue of menopausal hormone therapy based on updated recommendations of the International Menopause Society 2013 are reviewed in the following article as well as the basic principles of hormone therapy in peri - and postmenopausal women, its benefits and possible risks. An important emphasis is made on unequal undesirable consequences from the use of combined hormonal preparations, depending on their composition and, above all, progestin component.

Full Text

К лимактерий - период, в течение которого женщина утрачивает свои репродуктивные способности и вступает в период постменопаузы, когда прекращают функционировать яичники. У большинства женщин за 2-8 лет до прекращения мен- струаций начинает превалировать ановуляция. Этот про- цесс коррелирует с увеличением количества фолликуло- стимулирующего гормона и снижением ингибина. Со- гласно данным Е.М.Вихляевой (2002 г.) климактерический период имеет длительное течение и практически у каждой второй женщины продолжается свыше 15 лет. Основными климактерическими симптомами, связан- ными с ослаблением фолликулярной функции яичников и эстрогенной недостаточностью, являются: вазомоторная нестабильность, атрофические изменения, остеопороз и сердечно-сосудистая патология. Некоторые женщины в пе- риод менопаузы страдают от тяжелых и многообразных нарушений, тогда как у других не возникает никаких изме- нений, либо они остаются незамеченными [1, 2]. Приливы в качестве сосудистого симптома считаются главным признаком женского климакса и связаны с гипота- ламическими процессами, стимулирующими секрецию го- надотропинвысвобождающего гормона и повышение уровня лютеинизирующего гормона. Низкая выработка эстрогенов приводит к атрофии сли- зистой влагалища, сопровождающейся зудом, диспареу- нией и стенозом, что резко снижает удовлетворенность от половых контактов и может отрицательным образом вли- ять на психический статус женщины. Истончение слизи- стой уретры и мочевого пузыря способствует развитию уретрита и цистита с недержанием мочи и учащенным мо- чеиспусканием. Гипоэстрогения, характерная для менопаузы, увеличи- вает степень потери костной ткани и является причиной остеопороза, сопровождающегося нарушением архитекто- ники костной ткани и повышающего ломкость и, соответ- ственно, вероятность переломов даже при незначительных травмах. И, наконец, у женщин в пери- и постменопаузе отмеча- ется высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний: ишемическая болезнь сердца, гипертензия, заболевания со- судов мозга и периферических сосудов. В зависимости от периода климактерия, жалоб и клиниче- ской картины, с которыми женщины обращаются за меди- цинской помощью, врач решает вопрос о неназначении или назначении менопаузальной гормональной терапии (МГТ). МГТ остается самой эффективной терапией вазомотор- ных симптомов и урогенитальной атрофии, что может улучшить как сексуальную функцию, так и качество жизни пациенток в целом. МГT эффективно предупреждает усиление костного ме- таболизма и потерю костной ткани, связанные с менопау- зой, снижает частоту обусловленных остеопорозом пере- ломов, включая переломы позвонков и шейки бедра даже у женщин без повышенного риска переломов. У пациенток моложе 60 лет в постменопаузе с повышенным риском пе- реломов или в течение 10 лет после менопаузы МГТ может рассматриваться как терапия 1-й линии для профилактики и лечения переломов, обусловленных остеопорозом [1]. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной заболеваемости и смертности у женщин в постменопаузе. Основными мерами профилактики остаются прекращение курения, снижение массы тела, нормализация артериального давления, регулярные аэро- бные физические занятия, а также контроль уровня сахара и липидов. МГТ обладает потенциальными механизмами снижения риска развития сердечно-сосудистых заболева- ний благодаря положительному действию на функцию со- судов, уровень холестерина и метаболизм глюкозы. Положительное действие эстрогенов на сердечно-сосуди- стую систему можно охарактеризовать следующим образом: благоприятное влияние на липидный и белковый профиль крови (снижение общего холестерина, липопротеинов низ- кой плотности и повышение липопротеинов высокой плот- ности), стимуляция факторов вазодилатации и торможения агрегации тромбоцитов, инотропное воздействие на сердце, улучшение периферического метаболизма глюкозы с после- дующим снижением уровня инсулина в крови и т.д. [1]. Meтаанализ рандомизированных контролируемых ис- следований, включая данные исследования «Инициатива во имя здоровья женщины» (Women's Health Initiative, WHI), показал статистически значимое снижение риска ишеми- ческой болезни сердца, а также смертности женщин мо- ложе 60 лет. В течение 10-летнего периода наблюдения за 4 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 16 | №3 более молодыми пациентками, получавшими терапию только эстрогенами в исследовании WHI, подтверждены ранее полученные данные о снижении риска ишемической болезни сердца и смертности в этой популяции женщин. Сосудистые эффекты эстрогенов зависят от прогресси- рования атеросклеротического повреждения сосудов. В це- лом прогестагены могут снижать или нивелировать поло- жительные эффекты эстрогенов, например, за счет вазо- констрикторного воздействия на артерии. Выраженность любого возможного эффекта может зависеть от способно- сти сосудов компенсировать его. Негативные эффекты прогестагенов в атеросклеротических сосудах, особенно при долгосрочном лечении, нельзя исключить, но можно снизить за счет применения таких прогестагенов, как дид- рогестерон. В существующих на сегодняшний день исследованиях, в которых изучались биохимические маркеры в качестве суррогатов прямых сосудистых функций, показано, что дидрогестерон оказывает преимущественно нейтральный эффект. Эти исследования дополняются исследованиями по изучению влияния гестагенов на метаболизм углеводов и липидов, в которых показано, что добавление дидроге- стерона действительно усиливает благоприятные эффекты эстрогенов. Влияние дидрогестерона на гомеостаз остается преимущественно нейтральным [3]. Степень связи между раком молочной железы (РМЖ) и использованием MГT у женщин в постменопаузе остается спор- ной. Возможное повышение риска РМЖ, связанное с MГT, невелико (менее 0,1% в год, что соответствует частоте менее 1,0 на 1 тыс. женщин в течение одного года применения) и меньше, чем повышенный риск, обусловленный обычными факто- рами образа жизни, такими как низкая физическая активность, ожирение и по- требление алкоголя [4]. Данные рандомизированного клиниче- ского исследования WHI не указывают на повышение риска в течение 5-7 лет с на- чала терапии у пациенток, впервые при- бегнувших к МГТ. Результаты WHI также показали, что монотерапия эстрогенами в течение 7,1 года снижает риск РМЖ и общую смертность у женщин после ги- стерэктомии. Однако большинство жен- щин в исследовании WHI имели избыточ- ную массу тела или страдали ожирением, что могло повлиять на исходный показа- тель риска РМЖ. Поэтому полученные данные не могут с высокой степенью до- стоверности быть экстраполированы на более молодых женщин с меньшими по- казателями массы тела. Результаты крупного европейского на- блюдательного исследования показали, что микронизированный прогестерон или дидрогестерон, используемые в ком- бинации с пероральным или трансдер- мальным эстрадиолом, могут быть свя- заны с лучшим профилем риска в отно- шении РМЖ, чем синтетические проге- стагены [5, 6]. Выполненное в Финляндии исследование также не выявило повыше- ния риска при применении дидрогесте- рона в течение не менее 5 лет использо- вания по сравнению с синтетическими прогестагенами, применение которых сопровождалось небольшим повыше- нием риска. Монотерапия эстрогенами вызывает дозозависимую стимуляцию эндометрия. Опасность рака эндометрия может быть уменьшена при дополнительном на- значении прогестерона. В то время как эстроген стимулирует рост клеток эндометрия, прогестины угнетают его. Это противоположно на- правленное действие реализуется благодаря снижению под влиянием прогестина числа клеточных рецепторов эстро- гена и индуцированию ферментов клеток-мишеней, пре- вращающих эстрадиол в эстрон-сульфат. В результате уменьшается число эстрогенных рецепторных комплексов в ядрах клеток эндометрия и снижается внутриклеточная активность эстрадиола. Кроме того, прогестины подавляют транскрипцию онкогенов, опосредованную эстрогеном [1]. Протективное действие прогестерона максимально про- является только через определенное время. Поэтому очень важную роль играет продолжительность приема прогестина. Обсуждая риски и пользу МГТ, часто упускаются из виду ее потенциально полезные эффекты на кожу. Среди про- чих факторов старения кожи, таких как генетическая пред- расположенность, воздействие ультрафиолетового излуче- ния и катаболические влияния, наибольший интерес пред- ставляют гормональные влияния. Гормональное старение кожи из-за дефицита эстроге- нов в менопаузе включает атрофию, снижение содержа- ния коллагена, воды и секреции сальных желез, потерю эластичности и проявления гиперандрогении. Кроме того, считается, что кумулятивный эффект дефицита эстроге- нов на кожу вносит свой вклад в плохое заживление повреждений кожи, типичное для женщин более пожилого возраста. Важнейшая роль эстрогенов в поддержании целостности кожи была подтверждена открытием рецепторов эстрогена на фибробластах дермы и эпидермальных кератиноцитах [7]. Положительные эффекты эстрогена на содержание воды в коже связывают с эстрогенстимулированным уве- личением содержания мукополисахаридов и гиалуроновой кислоты в коже, которое коррелирует с увеличением содер- жания воды и толщины кожи, за cчет чего впоследствии стимулируются естественные факторы увлажнения. Улуч- шение способности удерживать воду улучшает барьерную функцию эпидермиса и связано со снижением частоты развития дерматозов [8, 9]. Было показано, что МГТ оказы- вает профилактическое воздействие на свойственную по- жилому возрасту вялую кожу за счет способности ограничивать возрастное увеличение кожной растяжимо- сти и улучшения эластичности [9]. Внимание к эффектам МГТ на кожу женщин в периоде постменопаузы остается недостаточным. Кожа является ос- новным органом, со стороны которого наглядно видны из- менения, связанные со старением. У большинства женщин в развитых странах постклимактерический период может составлять до 1/3 или более от общей продолжительности их жизни, поэтому для большинства из них внешние проявления старения имеют крайне важное значение. Все больше пациенток обращаются за соответствующей ин- формацией и лечением, направленным на улучшение внешнего вида стареющей кожи. МГТ эстрадиолом/дидрогестероном, проводимая в пе- риод климактерия, уже через 7 мес лечения увеличивает со- держание коллагена, толщину и эластичность кожи, а также способствует восстановлению кожных повреждений [8, 9]. Эти эффекты имеют не только эстетическое значение, но также способствуют решению таких серьезных медицин- ских проблем, как образование пролежней, венозных язв на ногах и состояние кожи в мочеполовых путях. Таким образом, МГТ - это уникальный метод терапии, на- правленный не только на устранение видимых и ощутимых симптомов дефицита половых гормонов, таких как приливы, урогенитальные расстройства, но и рассчитанный на пред- упреждение более отсроченных последствий менопаузы. Приемлемые дозы эстрогенов обеспечивают ряд преиму- ществ в отношении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и профилактики остеопороза. Сочетание прогестина с эстрогеном в настоящее время расценивается как стандартный компонент терапии в пе- риоде пери- и менопаузы. Очевидным объяснением важно- сти сочетанной терапии служит необходимость пред- отвратить опасность рака эндометрия, связанную с приме- нением только одного эстрогена. Правильнее подчеркивать преимущества со- четанной гормональной терапии, упоми- ная при этом о продолжающихся спорах по проблемам связи эстрогена и проге- стагенового компонента с РМЖ. Преимущества и риски терапии значи- тельно отличаются в зависимости от определенных обстоятельств, однако ис- следования, проведенные за прошлое де- сятилетие, помогли понять, что риски мо- гут быть минимизированы, а преимуще- ства максимизированы с помощью вы- бора оптимального режима терапии, на- значенного в оптимальное время. Низкие и сверхнизкие дозы препаратов для приема внутрь и трансдермального применения разработаны для повышения преимуществ в облегчении симптомов климактерического синдрома и профи- лактики остеопороза, минимизируя при этом побочные эффекты и риски. Сосудистые и метаболические эф- фекты прогестагенов различны. В этой связи рациональным представляется применение прогестагенов, которые не оказывают отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему, но в то же время полностью решают важные задачи прогестагенов при заместительной гор- мональной терапии, в том числе защи- щают эндометрий [3]. Дидрогестерон является высокоселек- тивным прогестагеном, который вслед- ствие своей ретроструктуры почти исклю- чительно связывается только с прогесте- роновыми рецепторами. Его улучшенная биодоступность и прогестагенный харак- тер его метаболитов означают, что эквива- лентная доза с учетом пролиферации эн- дометрия в 10-20 раз ниже, чем у проге- стерона, т.е. его активность в отношении эндометрия существенно выше, чем у про- гестерона. Учитывая его селективность, любые эффекты дидрогестерона, не об- условленные воздействием на прогестеро- новые рецепторы, являются минималь- ными или полностью отсутствуют [10]. С учетом установленного частичного действия дидрогестерона можно ожидать практически нейтральное воздействие как на сосудистую, так и метаболическую системы. Он ока- зывает выраженное прогестагенное и антиэстрогенное воз- действие на эндометрий, не обладает частичным эстроген- ным эффектом (в отличие от норэтистерона), андрогенным (в отличие от норэтистерона, левоноргестрела и медрокси- прогестерона ацетата) или частичным глюкокортикоид- ным эффектом (в отличие от медпроксипрогестерона аце- тата [10]. Исследование метаболизма липидов и углеводов, которые также могут влиять на функции сосудов, свидетель- ствует о том, что добавление дидрогестерона скорее усили- вает, чем ослабляет положительные эффекты эстрогенов. Многие нарушения, вызванные эстрогенной недостаточ- ностью, можно предотвратить благодаря терапии эстра- диол/дидрогестерон. Сочетанную гормонотерапию сле- дует проводить достаточно продолжительное время, о чем свидетельствуют убедительные данные о ее способности предупреждать остеопороз, кардиальную патологию, а также дольше подчеркивать красоту и сексуальную привле- кательность. Явные преимущества правильно выбранной МГТ значительно превышают возможное неблагоприятное действие. Согласно обновленным рекомендациям Международ- ного общества по менопаузе по менопаузальной гормо- нальной терапии и сохранению здоровья женщин сред- него возраста (2013 г.) рассмотрение МГT должно быть частью глобальной стратегии, включающей рекомендации в отношении образа жизни, диеты, физических занятий, прекращения курения и потребления безопасных уровней алкоголя для поддержания здоровья женщин в пери- и в постменопаузе (T.J. de Villiers, A.Pines, N.Panay и соавт., 2013). МГT должна быть индивидуализирована и подобрана с учетом имеющихся симптомов. Риски и преимущества МГТ отличаются у женщин во время переходного периода и женщин более старшего возраста. Женщины, у которых спонтанная или ятрогенная мено- пауза наступает в возрасте до 45 лет и особенно до 40 лет, имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, а также более высокий риск развития аффективных расстройств и деменции. МГТ может умень- шить симптомы и сохранить плотность костной ткани, и назначать ее рекомендуется по крайней мере до наступле- ния среднего возраста менопаузы. Решение о продолжении или прекращении терапии должно приниматься совместно - хорошо проинформиро- ванной пациенткой и ее врачом с учетом определенных це- лей и объективной оценки пользы и рисков на текущий мо- мент. Женщины могут применять MГT до тех пор, пока по- лучают пользу от лечения, понимая при этом риски исполь- зуемого режима терапии с учетом личных обстоятельств.
×

References

  1. Byyny R.L. A Clinical Guide for the Care of Older Women, 2001.
  2. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. М., 2006.
  3. Seeger H., Mueck A.O. Effects of dydrogesterone on the vascular system. Gynecol Endocrinol 2007; 23 (Suppl. 1): 2-8.
  4. Collins J.A, Blake J.M. Breast cancer risk with postmenopausal hormone treatment 2005; 111: 545-60.
  5. Prentice R.L, Chlebowski R.T. Estrogen plus progestin therapy and breast cancer in recently postmenopausal women. Am J Epidemiol 2008; 167: 1207-16.
  6. Fournier A, Berrino F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008; 362: 419-27.
  7. Kanda N, Watanabe S. 17β-Estradiol stimulates the growth of human keratinocytes by inducing cyclin D2 expression. J Invest Dermatol 2004; 123: 319-28.
  8. Sumino H, Ichikawa S, Abe M. Effects of aging, menopause, and hormone replacement therapy on forearm skin elasticity in women. J Am Geriatr Soc 2004; 52: 945-9.
  9. Raine-Fenning N.J, Brincat M.P. Skin aging and menopause: implication for treatment. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 371-8.
  10. Kwok S, Charlton-Menys V, Pemberton P et al. Effects of dydrogesterone and norethisterone, in combination with oestradiol, on lipoproteins and inflammatory markers in postmenopausal women. Maturitas 2006; 53: 439-46.
  11. Brincat M.P, Muscut Baron, Galea R. Climacteric 2005; 8: 110-23.

Statistics

Views

Abstract: 59

PDF (Russian): 33

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies