Objective assessment of hormonal therapy value as the risk minimization method associated with the sex hormone deficit

Full Text

К лимактерий - период, в течение которого женщина утрачивает свои репродуктивные способности и вступает в период постменопаузы, когда прекращают функционировать яичники. У большинства женщин за 2-8 лет до прекращения мен- струаций начинает превалировать ановуляция. Этот про- цесс коррелирует с увеличением количества фолликуло- стимулирующего гормона и снижением ингибина. Со- гласно данным Е.М.Вихляевой (2002 г.) климактерический период имеет длительное течение и практически у каждой второй женщины продолжается свыше 15 лет. Основными климактерическими симптомами, связан- ными с ослаблением фолликулярной функции яичников и эстрогенной недостаточностью, являются: вазомоторная нестабильность, атрофические изменения, остеопороз и сердечно-сосудистая патология. Некоторые женщины в пе- риод менопаузы страдают от тяжелых и многообразных нарушений, тогда как у других не возникает никаких изме- нений, либо они остаются незамеченными [1, 2]. Приливы в качестве сосудистого симптома считаются главным признаком женского климакса и связаны с гипота- ламическими процессами, стимулирующими секрецию го- надотропинвысвобождающего гормона и повышение уровня лютеинизирующего гормона. Низкая выработка эстрогенов приводит к атрофии сли- зистой влагалища, сопровождающейся зудом, диспареу- нией и стенозом, что резко снижает удовлетворенность от половых контактов и может отрицательным образом вли- ять на психический статус женщины. Истончение слизи- стой уретры и мочевого пузыря способствует развитию уретрита и цистита с недержанием мочи и учащенным мо- чеиспусканием. Гипоэстрогения, характерная для менопаузы, увеличи- вает степень потери костной ткани и является причиной остеопороза, сопровождающегося нарушением архитекто- ники костной ткани и повышающего ломкость и, соответ- ственно, вероятность переломов даже при незначительных травмах. И, наконец, у женщин в пери- и постменопаузе отмеча- ется высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний: ишемическая болезнь сердца, гипертензия, заболевания со- судов мозга и периферических сосудов. В зависимости от периода климактерия, жалоб и клиниче- ской картины, с которыми женщины обращаются за меди- цинской помощью, врач решает вопрос о неназначении или назначении менопаузальной гормональной терапии (МГТ). МГТ остается самой эффективной терапией вазомотор- ных симптомов и урогенитальной атрофии, что может улучшить как сексуальную функцию, так и качество жизни пациенток в целом. МГT эффективно предупреждает усиление костного ме- таболизма и потерю костной ткани, связанные с менопау- зой, снижает частоту обусловленных остеопорозом пере- ломов, включая переломы позвонков и шейки бедра даже у женщин без повышенного риска переломов. У пациенток моложе 60 лет в постменопаузе с повышенным риском пе- реломов или в течение 10 лет после менопаузы МГТ может рассматриваться как терапия 1-й линии для профилактики и лечения переломов, обусловленных остеопорозом [1]. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной заболеваемости и смертности у женщин в постменопаузе. Основными мерами профилактики остаются прекращение курения, снижение массы тела, нормализация артериального давления, регулярные аэро- бные физические занятия, а также контроль уровня сахара и липидов. МГТ обладает потенциальными механизмами снижения риска развития сердечно-сосудистых заболева- ний благодаря положительному действию на функцию со- судов, уровень холестерина и метаболизм глюкозы. Положительное действие эстрогенов на сердечно-сосуди- стую систему можно охарактеризовать следующим образом: благоприятное влияние на липидный и белковый профиль крови (снижение общего холестерина, липопротеинов низ- кой плотности и повышение липопротеинов высокой плот- ности), стимуляция факторов вазодилатации и торможения агрегации тромбоцитов, инотропное воздействие на сердце, улучшение периферического метаболизма глюкозы с после- дующим снижением уровня инсулина в крови и т.д. [1]. Meтаанализ рандомизированных контролируемых ис- следований, включая данные исследования «Инициатива во имя здоровья женщины» (Women's Health Initiative, WHI), показал статистически значимое снижение риска ишеми- ческой болезни сердца, а также смертности женщин мо- ложе 60 лет. В течение 10-летнего периода наблюдения за 4 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 16 | №3 более молодыми пациентками, получавшими терапию только эстрогенами в исследовании WHI, подтверждены ранее полученные данные о снижении риска ишемической болезни сердца и смертности в этой популяции женщин. Сосудистые эффекты эстрогенов зависят от прогресси- рования атеросклеротического повреждения сосудов. В це- лом прогестагены могут снижать или нивелировать поло- жительные эффекты эстрогенов, например, за счет вазо- констрикторного воздействия на артерии. Выраженность любого возможного эффекта может зависеть от способно- сти сосудов компенсировать его. Негативные эффекты прогестагенов в атеросклеротических сосудах, особенно при долгосрочном лечении, нельзя исключить, но можно снизить за счет применения таких прогестагенов, как дид- рогестерон. В существующих на сегодняшний день исследованиях, в которых изучались биохимические маркеры в качестве суррогатов прямых сосудистых функций, показано, что дидрогестерон оказывает преимущественно нейтральный эффект. Эти исследования дополняются исследованиями по изучению влияния гестагенов на метаболизм углеводов и липидов, в которых показано, что добавление дидроге- стерона действительно усиливает благоприятные эффекты эстрогенов. Влияние дидрогестерона на гомеостаз остается преимущественно нейтральным [3]. Степень связи между раком молочной железы (РМЖ) и использованием MГT у женщин в постменопаузе остается спор- ной. Возможное повышение риска РМЖ, связанное с MГT, невелико (менее 0,1% в год, что соответствует частоте менее 1,0 на 1 тыс. женщин в течение одного года применения) и меньше, чем повышенный риск, обусловленный обычными факто- рами образа жизни, такими как низкая физическая активность, ожирение и по- требление алкоголя [4]. Данные рандомизированного клиниче- ского исследования WHI не указывают на повышение риска в течение 5-7 лет с на- чала терапии у пациенток, впервые при- бегнувших к МГТ. Результаты WHI также показали, что монотерапия эстрогенами в течение 7,1 года снижает риск РМЖ и общую смертность у женщин после ги- стерэктомии. Однако большинство жен- щин в исследовании WHI имели избыточ- ную массу тела или страдали ожирением, что могло повлиять на исходный показа- тель риска РМЖ. Поэтому полученные данные не могут с высокой степенью до- стоверности быть экстраполированы на более молодых женщин с меньшими по- казателями массы тела. Результаты крупного европейского на- блюдательного исследования показали, что микронизированный прогестерон или дидрогестерон, используемые в ком- бинации с пероральным или трансдер- мальным эстрадиолом, могут быть свя- заны с лучшим профилем риска в отно- шении РМЖ, чем синтетические проге- стагены [5, 6]. Выполненное в Финляндии исследование также не выявило повыше- ния риска при применении дидрогесте- рона в течение не менее 5 лет использо- вания по сравнению с синтетическими прогестагенами, применение которых сопровождалось небольшим повыше- нием риска. Монотерапия эстрогенами вызывает дозозависимую стимуляцию эндометрия. Опасность рака эндометрия может быть уменьшена при дополнительном на- значении прогестерона. В то время как эстроген стимулирует рост клеток эндометрия, прогестины угнетают его. Это противоположно на- правленное действие реализуется благодаря снижению под влиянием прогестина числа клеточных рецепторов эстро- гена и индуцированию ферментов клеток-мишеней, пре- вращающих эстрадиол в эстрон-сульфат. В результате уменьшается число эстрогенных рецепторных комплексов в ядрах клеток эндометрия и снижается внутриклеточная активность эстрадиола. Кроме того, прогестины подавляют транскрипцию онкогенов, опосредованную эстрогеном [1]. Протективное действие прогестерона максимально про- является только через определенное время. Поэтому очень важную роль играет продолжительность приема прогестина. Обсуждая риски и пользу МГТ, часто упускаются из виду ее потенциально полезные эффекты на кожу. Среди про- чих факторов старения кожи, таких как генетическая пред- расположенность, воздействие ультрафиолетового излуче- ния и катаболические влияния, наибольший интерес пред- ставляют гормональные влияния. Гормональное старение кожи из-за дефицита эстроге- нов в менопаузе включает атрофию, снижение содержа- ния коллагена, воды и секреции сальных желез, потерю эластичности и проявления гиперандрогении. Кроме того, считается, что кумулятивный эффект дефицита эстроге- нов на кожу вносит свой вклад в плохое заживление повреждений кожи, типичное для женщин более пожилого возраста. Важнейшая роль эстрогенов в поддержании целостности кожи была подтверждена открытием рецепторов эстрогена на фибробластах дермы и эпидермальных кератиноцитах [7]. Положительные эффекты эстрогена на содержание воды в коже связывают с эстрогенстимулированным уве- личением содержания мукополисахаридов и гиалуроновой кислоты в коже, которое коррелирует с увеличением содер- жания воды и толщины кожи, за cчет чего впоследствии стимулируются естественные факторы увлажнения. Улуч- шение способности удерживать воду улучшает барьерную функцию эпидермиса и связано со снижением частоты развития дерматозов [8, 9]. Было показано, что МГТ оказы- вает профилактическое воздействие на свойственную по- жилому возрасту вялую кожу за счет способности ограничивать возрастное увеличение кожной растяжимо- сти и улучшения эластичности [9]. Внимание к эффектам МГТ на кожу женщин в периоде постменопаузы остается недостаточным. Кожа является ос- новным органом, со стороны которого наглядно видны из- менения, связанные со старением. У большинства женщин в развитых странах постклимактерический период может составлять до 1/3 или более от общей продолжительности их жизни, поэтому для большинства из них внешние проявления старения имеют крайне важное значение. Все больше пациенток обращаются за соответствующей ин- формацией и лечением, направленным на улучшение внешнего вида стареющей кожи. МГТ эстрадиолом/дидрогестероном, проводимая в пе- риод климактерия, уже через 7 мес лечения увеличивает со- держание коллагена, толщину и эластичность кожи, а также способствует восстановлению кожных повреждений [8, 9]. Эти эффекты имеют не только эстетическое значение, но также способствуют решению таких серьезных медицин- ских проблем, как образование пролежней, венозных язв на ногах и состояние кожи в мочеполовых путях. Таким образом, МГТ - это уникальный метод терапии, на- правленный не только на устранение видимых и ощутимых симптомов дефицита половых гормонов, таких как приливы, урогенитальные расстройства, но и рассчитанный на пред- упреждение более отсроченных последствий менопаузы. Приемлемые дозы эстрогенов обеспечивают ряд преиму- ществ в отношении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и профилактики остеопороза. Сочетание прогестина с эстрогеном в настоящее время расценивается как стандартный компонент терапии в пе- риоде пери- и менопаузы. Очевидным объяснением важно- сти сочетанной терапии служит необходимость пред- отвратить опасность рака эндометрия, связанную с приме- нением только одного эстрогена. Правильнее подчеркивать преимущества со- четанной гормональной терапии, упоми- ная при этом о продолжающихся спорах по проблемам связи эстрогена и проге- стагенового компонента с РМЖ. Преимущества и риски терапии значи- тельно отличаются в зависимости от определенных обстоятельств, однако ис- следования, проведенные за прошлое де- сятилетие, помогли понять, что риски мо- гут быть минимизированы, а преимуще- ства максимизированы с помощью вы- бора оптимального режима терапии, на- значенного в оптимальное время. Низкие и сверхнизкие дозы препаратов для приема внутрь и трансдермального применения разработаны для повышения преимуществ в облегчении симптомов климактерического синдрома и профи- лактики остеопороза, минимизируя при этом побочные эффекты и риски. Сосудистые и метаболические эф- фекты прогестагенов различны. В этой связи рациональным представляется применение прогестагенов, которые не оказывают отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему, но в то же время полностью решают важные задачи прогестагенов при заместительной гор- мональной терапии, в том числе защи- щают эндометрий [3]. Дидрогестерон является высокоселек- тивным прогестагеном, который вслед- ствие своей ретроструктуры почти исклю- чительно связывается только с прогесте- роновыми рецепторами. Его улучшенная биодоступность и прогестагенный харак- тер его метаболитов означают, что эквива- лентная доза с учетом пролиферации эн- дометрия в 10-20 раз ниже, чем у проге- стерона, т.е. его активность в отношении эндометрия существенно выше, чем у про- гестерона. Учитывая его селективность, любые эффекты дидрогестерона, не об- условленные воздействием на прогестеро- новые рецепторы, являются минималь- ными или полностью отсутствуют [10]. С учетом установленного частичного действия дидрогестерона можно ожидать практически нейтральное воздействие как на сосудистую, так и метаболическую системы. Он ока- зывает выраженное прогестагенное и антиэстрогенное воз- действие на эндометрий, не обладает частичным эстроген- ным эффектом (в отличие от норэтистерона), андрогенным (в отличие от норэтистерона, левоноргестрела и медрокси- прогестерона ацетата) или частичным глюкокортикоид- ным эффектом (в отличие от медпроксипрогестерона аце- тата [10]. Исследование метаболизма липидов и углеводов, которые также могут влиять на функции сосудов, свидетель- ствует о том, что добавление дидрогестерона скорее усили- вает, чем ослабляет положительные эффекты эстрогенов. Многие нарушения, вызванные эстрогенной недостаточ- ностью, можно предотвратить благодаря терапии эстра- диол/дидрогестерон. Сочетанную гормонотерапию сле- дует проводить достаточно продолжительное время, о чем свидетельствуют убедительные данные о ее способности предупреждать остеопороз, кардиальную патологию, а также дольше подчеркивать красоту и сексуальную привле- кательность. Явные преимущества правильно выбранной МГТ значительно превышают возможное неблагоприятное действие. Согласно обновленным рекомендациям Международ- ного общества по менопаузе по менопаузальной гормо- нальной терапии и сохранению здоровья женщин сред- него возраста (2013 г.) рассмотрение МГT должно быть частью глобальной стратегии, включающей рекомендации в отношении образа жизни, диеты, физических занятий, прекращения курения и потребления безопасных уровней алкоголя для поддержания здоровья женщин в пери- и в постменопаузе (T.J. de Villiers, A.Pines, N.Panay и соавт., 2013). МГT должна быть индивидуализирована и подобрана с учетом имеющихся симптомов. Риски и преимущества МГТ отличаются у женщин во время переходного периода и женщин более старшего возраста. Женщины, у которых спонтанная или ятрогенная мено- пауза наступает в возрасте до 45 лет и особенно до 40 лет, имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, а также более высокий риск развития аффективных расстройств и деменции. МГТ может умень- шить симптомы и сохранить плотность костной ткани, и назначать ее рекомендуется по крайней мере до наступле- ния среднего возраста менопаузы. Решение о продолжении или прекращении терапии должно приниматься совместно - хорошо проинформиро- ванной пациенткой и ее врачом с учетом определенных це- лей и объективной оценки пользы и рисков на текущий мо- мент. Женщины могут применять MГT до тех пор, пока по- лучают пользу от лечения, понимая при этом риски исполь- зуемого режима терапии с учетом личных обстоятельств.

About the authors

N A Sheshukova

Email: dr.Sheshukova@mail.ru

O V Bolshakova

Email: Olesya.bolshakova.1974@mail.ru

References

Supplementary files