Effect of dienogest on endometrial morphology and function with external genital endometriosis


Cite item

Abstract

In this paper we investigate the effect of dienogest on endometrial morphology and function in patients with external genital endometriosis. It is shown that dienogest is effective in reducing pain in patients with external genital endometriosis and endometrial morphology and function improves, suppresses manifestations of inflammation in the lining of the uterus.

Full Text

Введение В настоящее время первые позиции среди пролиферативных хронических заболеваний женской половой сферы стабильно занимает такое «загадочное» заболева- ние, как эндометриоз [1]. Поражая в основном гениталь- ный тракт, оно затрагивает практически все органы и си- стемы организма женщины, определяя тем самым до- вольно широкое разнообразие клинических проявлений [2, 3]. Наиболее частыми симптомами являются тазовая боль и болезненные обильные менструации, нарушения функций тазовых органов, которые ухудшают качество жизни многих женщин в самом важном периоде их жизни - репродуктивном. Однако особо актуальной остается другая проблема, неотъемлемо сопровождаю- щая эндометриоз, - нарушение репродуктивной функ- ции [4]. Связь бесплодия и эндометриоза обсуждается во многих работах на протяжении всей истории изучения этого заболевания [5]. Однако, несмотря на интенсивное исследование возможных причин развития инфертиль- ности при эндометриозе, специфические механизмы развития бесплодия при нем так до настоящего времени до конца и не выявлены [6]. Одной из основных причин неудач в реализации ре- продуктивной функции при эндометриозе является не- адекватное морфофункциональное состояние эндомет- рия [7]. С самых первых работ, посвященных изучению взаимосвязи нарушений фертильной функции с наруж- ным эндометриозом, особое место отводилось патологии эндометрия [8, 9]. Исследования показали, что для эндо- метрия характерны те же изменения, которые сопровож- дают эндометриоз в целом. Так, у больных с наружным эндометриозом имеет место задержка секреторной трансформации с нарушением разных биохимических параметров слизистой оболочки (СО) матки [10]. Посту- лировано наличие воспалительного ответа эндометрия при эндометриозе, и именно этим изменениям приписы- вают неудачи в реализации репродуктивной функции у больных [7, 11]. Все эти изменения, сопровождающие раз- витие эндометриоза и, естественно, отражающиеся на со- стоянии СО матки, следует учитывать при выборе гормо- нального лечения. Возможности терапии В лечении эндометриоза используются медикаментозные и хирургические методы, а также их сочетание. Однако существующие в настоящее время методы либо оказывают симптоматическое воздействие, либо обладают побоч- ными эффектами [12], ограничивающими их длительное применение. Поэтому создание медикаментозного метода для длительного безопасного лечения эндометриоза крайне актуально для современной медицины. На сегодняшний момент в арсенале медикаментозных средств для лечения эндометриоза появился инновацион- ный препарат - микронизированный диеногест. Диеногест отличается как по структуре, так и по свойствам от других прогестагенов, представляя собой гибрид производных 19-нортестостерона (активность при приеме внутрь, селек- тивное связывание с рецепторами прогестерона) [13]. Дие- ногест отличается высокой специфичностью в отношении рецепторов прогестерона, обладает мощным прогестаген- ным и умеренным антигонадотропным эффектом, не обла- дает андрогенной, минералокортикоидной и глюкокорти- коидной активностью. Сродство диеногеста к рецепторам прогестерона составляет 10%. Высокая биодоступность препарата при приеме внутрь и период полувыведения (11 ч) делают его удобным для применения 1 раз в день. Способность диеногеста оказывать выраженный анти- эстрогенный и прогестероновый эффект в эндометрии при умеренном снижении уровня эстрадиола в системном кровотоке обусловила его применение для длительного лечения эндометриоза [14]. Важным свойством с точки зрения эффективного лече- ния эндометриоза является также способность диеногеста подавлять неоангиогенез в эндометриоидных гетерото- пиях [15] и оказывать противовоспалительный эффект [16]. Эти его положительные стороны позволили включить диеногест в Консенсус по современному ведению эндомет- риоза (Всемирный конгресс по эндометриозу в Монпелье), который позиционирует его в качестве лекарственного препарата 1-й линии для лечения эндометриоза [17]. Связы- ваясь с рецепторами прогестерона, диеногест предотвра- щает пролиферацию как эндометриоидных гетеротопий, так и ткани эндометрия и, кроме того, вызывает снижение воспалительного ответа СО матки, что является несо- мненно положительным эффектом в плане восстановления в последующем фертильной функции. Однако эти эффекты диеногеста показаны в эксперименте на клетках культуры эндометрия [18]. Целью исследования было оценить исход- ное состояние эндометрия у больных с наружным гени- тальным эндометриозом и бесплодием и его изменения в процессе лечения диеногестом. Материалы и методы Под наблюдением находились 54 женщины с бесплодием, поступившие на диагностическую лапароскопию с подозрением на наружный генитальный эндометриоз. У всех женщин в ходе предоперационного обследования были исключены эндокринный, воспалительный (инфек- ционный), «цервикальный» и «мужской» факторы беспло- дия. Наличие овуляции констатировалось на основании из- мерения базальной температуры не менее 3 мес с обяза- тельным гистологическим исследованием эндометрия на 23-й день менструального цикла. Иммунологическое бес- плодие («шеечный» фактор) исключалось на основании положительных проб Миллера, посткоитального теста и определения антиспермальных антител. Состояние маточ- ных труб оценивалось по данным кимопертубации или ги- стеросальпингографии. «Мужской» фактор бесплодия ис- ключался при обследовании супругов на андрологическом приеме, где фертильность мужа оценивалась по показате- лям спермограммы. Отсутствие инфекционно-воспали- тельного фактора инфертильности подтверждалось ре- зультатами обследования каждого из супругов на заболева- ния, передаваемые половым путем, методами иммунофер- ментного анализа и полимеразной цепной реакции. Гисто- логическое исследование эндометрия, полученного путем штриховой биопсии, проводили по стандартной методике. Фрагменты СО матки и тканей из очагов эндометриоза фиксировали в течение 24 ч в 10% растворе нейтрального формалина на фосфатном буфере (pH=7,4). После фикса- ции производились обезвоживание, уплотнение и заливка материала в парафин. Полученные парафиновые срезы толщиной 5 мкм депарафинировали и окрашивали гема- токсилин-эозином. На основании световой микроскопии проводили верификацию диагноза наружного гениталь- ного эндометриоза и оценку морфофункционального со- стояния эндометрия. Возраст обследованных женщин колебался от 23 до 39 лет, составив в среднем 29,83±1,24 года. Первичным бес- плодие было у 68,5% пациенток. У женщин с вторичным бесплодием предыдущие беременности закончились меди- цинскими абортами в 70,6%, ранними выкидышами - в 41,2%. Клинические проявления в виде болевого синдрома, специфических нарушений менструальной функции - дисменореи, диспареунии, дисхезии, бесплодия - от- мечали 100% пациенток. Наиболее частым проявлением наружного генитального эндометриоза был болевой син- дром (100%). Дисменорея имела место у 100% женщин, жа- лобы на диспареунию были у 31,5%, на дисхезию - у 11,1%. Постоянные боли в течение всего менструального цикла отмечали 12,9% женщин. Клинические проявления в виде одного из симптомов болезни присутствовали у 29,7%. Классическая клиническая картина наружного эндомет- риоза имела место у 9,25% и заключалась в сочетании дис- менореи, диспареунии, дисхезии. Для оценки выраженно- сти болевого синдрома использовали визуальную аналого- вую шкалу оценки боли (ВАШ). В среднем показатели выра- женности болевого синдрома составили 51,85±9,6 мм с ко- лебаниями индивидуальных показателей от 25 до 73 мм. Результаты При гистологическом исследовании эндометрия у женщин с наружным генитальным эндометриозом в 48,72% на- блюдений обнаружена морфологическая картина острой гиперэстрогении, структурным выражением которой яви- лась простая гиперплазия эндометрия. При этом в СО тела матки определялись полиморфные, неравномерно распо- ложенные железы, включая и кистозно-расширенные со слабо выраженными складками в просвете желез. У 47,05% женщин железистая гиперплазия имела характер смешан- ной с крайне скудно выраженным секреторным компонен- том как в строме эндометрия, так и в эпителии желез. Строма при этом была преимущественно цитогенной, без признаков предецидуальной трансформации. В 51,28% слу- чаев в эндометрии доминировала и определялась морфо- логическая картина умеренной пролонгированной гипер- эстрогенемии и выраженной гипопрогестеронемии, что проявлялось недостаточной секреторной перестройкой эпителия желез и неполноценной предецидуальной транс- формацией клеток стромы. Эндометрий характеризовался недостаточной извитостью желез и преобладанием желе- зистого эпителия пролиферативного типа. Предецидуальная трансформация клеток стромы носила очаговый ха- рактер. Мелкие группы предецидуальных клеток распола- гались лишь вокруг сосудов. В 35,2% наблюдений обнару- живались очаги хронического воспаления, в том числе с лимфоплазмоцитарной и макрофагальной инфильтрацией в периваскулярных зонах эндометрия. Таким образом, у женщин с наружным генитальным эн- дометриозом при гистологическом исследовании эндо- метрия отмечаются проявления диссонанса в гормональ- ном уровне и рецепции половых гормонов и признаки вос- палительного процесса. В ходе проведения эндоскопического оперативного вме- шательства стадии эндометриоидного процесса по класси- фикации Американского общества фертильности распре- делились следующим образом: I стадия - у 22,2% пациен- ток, II стадия - 46,3%, III стадия - 16,7%, IV стадия - 14,8%. Диагноз верифицировался в ходе операции по положи- тельному колор-тесту и при последующем гистологиче- ском исследовании удаленных очагов или биоптатов пора- женной брюшины. При оценке связи выраженности боле- вого синдрома со стадией распространения эндометрио- идного процесса существенной зависимости выявлено не было. Показатели интенсивности боли по ВАШ распреде- лились следующим образом: I cтадия наружного гениталь- ного эндометриоза - 61,6±3,8 мм, II стадия - 59,3±6,2 мм, III стадия - 49,4±10,2 мм, IV стадия - 40,1±9,5 мм. Всем женщинам после оперативного вмешательства в ближайшем послеоперационном цикле назначался диено- гест (Визанна) в дозе 2 мг/сут с 1-2-го дня менструации на период 6 мес. Такой симптом, как дисменорея, купиро- вался в 100% наблюдений в силу развития стойкой амено- реи с 1-х месяцев лечения. Болевой синдром к 1-му месяцу лечения исчезал у 33,3%. К 4-му месяцу курса болевой син- дром исчезал уже у 66,6% больных, у 25% происходило су- щественное облегчение симптоматики: по ВАШ оценки боли уменьшение происходило более чем на 13 мм от ис- ходных показателей. Положительная тенденция при влага- лищном осмотре начинала отмечаться к 4-5 мес лечения у 70,7% пациенток. К окончанию курса лечения полная ре- дукция болевой симптоматики имела место у 85,2% паци- енток, причем такой симптом, как дисменорея, отсутство- вал у всех пациенток при 1-й менструации после лечения. Отдельные клинические проявления к концу лечения в виде болезненности при влагалищном исследовании в области заднего свода имели место у 14,8% женщин. Од- нако в ходе лечения эти симптомы претерпели существен- ную эволюцию: оценка болевых ощущений женщиной по ВАШ боли снизилась с 62,3±5,4 до 9,6±2,8 мм, причем мак- симальные показатели не превышали 15 мм у отдельно взятых пациенток. Ни у одной женщины в ходе лечения не развивалось побочных эффектов, характерных для выра- женной гипоэстрогении, свойственных для агонистов го- надотропин-рилизинг-гормона. При оценке состояния эндометрия к началу 2-го месяца лечения (35-40-й день от начала лечения) имела место ги- поплазия эндометрия разной степени выраженности у всех пациенток. К 4-му месяцу лечения эндометрий в 20,3% случаев был в состоянии гипоплазии, в 42,6% подвергался полной атрофии, в 37,1% наблюдений при гистологиче- ском исследовании выявлялись мелкие фрагменты желез с уплощенным эпителием и участки стромы пролифератив- ного типа. К концу лечения (окончание 6-го месяца приема диеногеста) имели место два варианта гистологи- ческих характеристик эндометрия. В 68,5% случаев опре- делялись фрагменты атрофичного эндометрия с умерен- ной децидуализацией стромы, в 31,5% - умеренно выра- женная секреторная недостаточность с неполноценной предецидуальной трансформацией клеток стромы. Кроме того, в 27,8% случаев наблюдалась положительная дина- мика в купировании воспалительной реакции в эндомет- рии: к 4-му месяцу лечения в эндометрии наблюдались лишь единичные мелкие очаги хронического воспаления без признаков пролиферативной активности, к оконча- нию 6-го месяца в эндометрии присутствовала лишь поствоспалительная пролиферация клеток стромы и от- сутствовали плазматические клетки. ГОРМОНОТЕР АПИЯ И ГОРМОНОПРОФИЛАКТИКА Обсуждение полученных результатов Эндометриоз - заболевание, характеризующееся явлениями системного воспалительного ответа, развиваю- щееся на фоне хронической гиперэстрогении и резистент- ности к прогестерону [17]. Именно этими ключевыми звеньями патогенеза «загадочного» заболевания эндомет- риоз и определяется вовлеченность практически всех орга- нов и систем организма в данный патологический процесс, определяя его системность. Наиболее выраженная и пол- ная реакция на эти изменения происходит в эндометрии, который может выступать в роли «зеркала» эндометриоза на местном уровне. Как показали наши исследования, у всех больных с наружным генитальным эндометриозом в эндометрии наблюдаются проявления нарушений в уровне половых гормонов и их рецепции и отдельные изменения воспалительного характера, которые нельзя отнести за счет наличия инфекции. Именно наличие этих нарушений следует учитывать при использовании того или иного ва- рианта гормональной терапии наружного генитального эндометриоза. До последнего времени препараты, приме- няемые в лечении эндометриоза, носили несколько одно- направленное действие: воздействовали лишь на ликвида- цию состояния хронической гиперэстрогении. Инновационный препарат для целевого лечения эндо- метриоза диеногест (Визанна) позволяет более ком- плексно решать проблему эндометриоза. Как показали наши исследования эффективности купирования болевого синдрома, действие диеногеста сопоставимо с эффектом, оказываемым агонистами гонадотропин-рилизинг-гор- мона. Так, уже к 4-му месяцу лечения более чем у 66% паци- енток купировались боли, к концу лечения практически все женщины отмечали значительное облегчение симптома- тики. Одной из положительных сторон диеногеста было отсутствие развития нежелательных побочных эффектов, свойственных для агонистов гонадотропин-рилизинг-гор- мона, что зачастую является основной причиной отказа больных от продолжения лечения. Другим положительным эффектом диеногеста было его положительное влияние на эндометрий. В ходе исследова- ния было установлено, что in vivo проявляются те же свой- ства данного гестагена на СО матки, что и in vitro [11]. Уже с первых месяцев применения отмечалась стойкая гипопла- зия эндометрия с последующей его атрофией. Причем это свойство диеногеста проявлялось независимо от исход- ного состояния СО матки. Эти данные позволят, по-види- мому, в дальнейшем расширить показания к применению препарата чистого диеногеста для лечения гиперпластиче- ских процессов эндометрия. В ходе лечения проявились и другие положительные сто- роны диеногеста, доказанные в эксперименте [18]. К концу лечения происходило уменьшение воспалительной реак- ции, которая часто определяет неудачи в последующем восстановлении фертильной функции у больных с эндо- метриозом [8, 9]. У части пациенток имели место признаки децидуализации стромы эндометрия, что свидетельствует о развитии полноценного фармакологического действия диеногеста и улучшении чувствительности эндометрия к гестагенам. Данный критерий может быть использован для решения вопроса о длительности лечения диеногестом. При отсутствии децидуальной трансформации эндометрия к 6-му месяцу лечения курс может быть продлен до по- лучения указанной реакции. Заключение Диеногест является высокоэффективным гормональным препаратом для лечения эндометриоза, результат действия которого сопоставим с агонистами гонадотропин-рили- зинг-гормона, при этом он лишен их нежелательных по- бочных эффектов [19]. Диеногест оказывает более ком- плексное действие, влияя на основные звенья патогенеза развития эндометриоза: ликвидирует гиперэстрогеновое состояние, оказывает противовоспалительное действие на эндометрий и улучшает рецепцию СО матки к гормонам.
×

References

  1. Сотникова Л.С., Удут Е.Н., Насырова Р.Ф., Тонких О.С. Современная терапия эндометриоза. Опыт применения визанны. Проблемы репродукции. 2012; 6: 34-9.
  2. Belaisch J, Allart J.P. Endometriosis and surviving adolescence. Gynecol Obstet Fertil 2006; 34 (3): 242-7.
  3. Frackiewicz E.J. Endometriosis: an overview of the disease and its treatment. J Am Pharm Assoc (Wash) 2000; 40 (5): 645-57.
  4. Barbieri R.L, Missmer S. Endometriosis and infertility: a cause - effect relationship? Ann N Y Acad Sci 2002; 95 (5): 23-33; discussion 34-6: 396-406.
  5. Buletti С et al. J Assist Reprod Genet 2010; 27: 441-7.
  6. Allaire C. Endometriosis and infertility: a review. J Reprod Med 2006; 51 (3): 164-8.
  7. Garrido N, Navarro J, Garcia-Velasco J et al. The endometrium versus embryonic quality in endometriosis - related infertility. Hum Reprod Update 2002; 8 (1): 95-103.
  8. De Ziegler D, Borghese B, Chapron C. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. Lancet 2010; 376: 730-8.
  9. Khoufache K et al. Anomalies in the inflammatory response in endometriosis and possible consequences: a review. Minerva Endocrinol 2012;37(1):75-92.
  10. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. Л.: Медицина, 1990.
  11. Matalliotakis I.M, Athanassakis I, Goumenou A.G et al. The possible anti - inflammatory role of circulating human leukocyte antigen levels in women with еndometriosis after treatment with danazol and leuprorelin acetate depot. Mediators Inflamm 2001; 10 (2): 75-80.
  12. Brown J, Farqufar C. Endometriosis: an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev 2014; 10 (3): CD009590.
  13. Oettel M, Carol W, Elger W et al. A 19-norprogestin without 17a - ethinyl group II: dienogest from a pharmacodynamic point of view. Drugs Today 1995; 31: 517-36.
  14. Mc Cormac Dienogest (review). Drugs 2010; 70 (16): 2073-88.
  15. Nakamura et al. Eur J Pharmacol 1999; 386: 33-40.
  16. Harada et al. Future science group, Women’s Health. 2010; 6 (1): 27-35.
  17. Johnson N.P, Hummelshoj L. Consensus on current management of endometriosis. Hum Reprod 2013; 28 (6): 1152-68.
  18. Shimizu Y, Mita S, et al. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits prostaglandin E2 production and aromatase expression by human endometrial epithelial cells in a spheroid culture system. Steroids 2011; 76: 60-7.
  19. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C et al. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicenter, opel - label trial. Hum Reprod 2010; 25 (3): 633-41.

Copyright (c) 2014 Gerasimov A.M., Kulida L.V., Brykin N.S., Gorta R.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies