Effect of dienogest on endometrial morphology and function with external genital endometriosis

Full Text

Введение В настоящее время первые позиции среди пролиферативных хронических заболеваний женской половой сферы стабильно занимает такое «загадочное» заболева- ние, как эндометриоз [1]. Поражая в основном гениталь- ный тракт, оно затрагивает практически все органы и си- стемы организма женщины, определяя тем самым до- вольно широкое разнообразие клинических проявлений [2, 3]. Наиболее частыми симптомами являются тазовая боль и болезненные обильные менструации, нарушения функций тазовых органов, которые ухудшают качество жизни многих женщин в самом важном периоде их жизни - репродуктивном. Однако особо актуальной остается другая проблема, неотъемлемо сопровождаю- щая эндометриоз, - нарушение репродуктивной функ- ции [4]. Связь бесплодия и эндометриоза обсуждается во многих работах на протяжении всей истории изучения этого заболевания [5]. Однако, несмотря на интенсивное исследование возможных причин развития инфертиль- ности при эндометриозе, специфические механизмы развития бесплодия при нем так до настоящего времени до конца и не выявлены [6]. Одной из основных причин неудач в реализации ре- продуктивной функции при эндометриозе является не- адекватное морфофункциональное состояние эндомет- рия [7]. С самых первых работ, посвященных изучению взаимосвязи нарушений фертильной функции с наруж- ным эндометриозом, особое место отводилось патологии эндометрия [8, 9]. Исследования показали, что для эндо- метрия характерны те же изменения, которые сопровож- дают эндометриоз в целом. Так, у больных с наружным эндометриозом имеет место задержка секреторной трансформации с нарушением разных биохимических параметров слизистой оболочки (СО) матки [10]. Посту- лировано наличие воспалительного ответа эндометрия при эндометриозе, и именно этим изменениям приписы- вают неудачи в реализации репродуктивной функции у больных [7, 11]. Все эти изменения, сопровождающие раз- витие эндометриоза и, естественно, отражающиеся на со- стоянии СО матки, следует учитывать при выборе гормо- нального лечения. Возможности терапии В лечении эндометриоза используются медикаментозные и хирургические методы, а также их сочетание. Однако существующие в настоящее время методы либо оказывают симптоматическое воздействие, либо обладают побоч- ными эффектами [12], ограничивающими их длительное применение. Поэтому создание медикаментозного метода для длительного безопасного лечения эндометриоза крайне актуально для современной медицины. На сегодняшний момент в арсенале медикаментозных средств для лечения эндометриоза появился инновацион- ный препарат - микронизированный диеногест. Диеногест отличается как по структуре, так и по свойствам от других прогестагенов, представляя собой гибрид производных 19-нортестостерона (активность при приеме внутрь, селек- тивное связывание с рецепторами прогестерона) [13]. Дие- ногест отличается высокой специфичностью в отношении рецепторов прогестерона, обладает мощным прогестаген- ным и умеренным антигонадотропным эффектом, не обла- дает андрогенной, минералокортикоидной и глюкокорти- коидной активностью. Сродство диеногеста к рецепторам прогестерона составляет 10%. Высокая биодоступность препарата при приеме внутрь и период полувыведения (11 ч) делают его удобным для применения 1 раз в день. Способность диеногеста оказывать выраженный анти- эстрогенный и прогестероновый эффект в эндометрии при умеренном снижении уровня эстрадиола в системном кровотоке обусловила его применение для длительного лечения эндометриоза [14]. Важным свойством с точки зрения эффективного лече- ния эндометриоза является также способность диеногеста подавлять неоангиогенез в эндометриоидных гетерото- пиях [15] и оказывать противовоспалительный эффект [16]. Эти его положительные стороны позволили включить диеногест в Консенсус по современному ведению эндомет- риоза (Всемирный конгресс по эндометриозу в Монпелье), который позиционирует его в качестве лекарственного препарата 1-й линии для лечения эндометриоза [17]. Связы- ваясь с рецепторами прогестерона, диеногест предотвра- щает пролиферацию как эндометриоидных гетеротопий, так и ткани эндометрия и, кроме того, вызывает снижение воспалительного ответа СО матки, что является несо- мненно положительным эффектом в плане восстановления в последующем фертильной функции. Однако эти эффекты диеногеста показаны в эксперименте на клетках культуры эндометрия [18]. Целью исследования было оценить исход- ное состояние эндометрия у больных с наружным гени- тальным эндометриозом и бесплодием и его изменения в процессе лечения диеногестом. Материалы и методы Под наблюдением находились 54 женщины с бесплодием, поступившие на диагностическую лапароскопию с подозрением на наружный генитальный эндометриоз. У всех женщин в ходе предоперационного обследования были исключены эндокринный, воспалительный (инфек- ционный), «цервикальный» и «мужской» факторы беспло- дия. Наличие овуляции констатировалось на основании из- мерения базальной температуры не менее 3 мес с обяза- тельным гистологическим исследованием эндометрия на 23-й день менструального цикла. Иммунологическое бес- плодие («шеечный» фактор) исключалось на основании положительных проб Миллера, посткоитального теста и определения антиспермальных антител. Состояние маточ- ных труб оценивалось по данным кимопертубации или ги- стеросальпингографии. «Мужской» фактор бесплодия ис- ключался при обследовании супругов на андрологическом приеме, где фертильность мужа оценивалась по показате- лям спермограммы. Отсутствие инфекционно-воспали- тельного фактора инфертильности подтверждалось ре- зультатами обследования каждого из супругов на заболева- ния, передаваемые половым путем, методами иммунофер- ментного анализа и полимеразной цепной реакции. Гисто- логическое исследование эндометрия, полученного путем штриховой биопсии, проводили по стандартной методике. Фрагменты СО матки и тканей из очагов эндометриоза фиксировали в течение 24 ч в 10% растворе нейтрального формалина на фосфатном буфере (pH=7,4). После фикса- ции производились обезвоживание, уплотнение и заливка материала в парафин. Полученные парафиновые срезы толщиной 5 мкм депарафинировали и окрашивали гема- токсилин-эозином. На основании световой микроскопии проводили верификацию диагноза наружного гениталь- ного эндометриоза и оценку морфофункционального со- стояния эндометрия. Возраст обследованных женщин колебался от 23 до 39 лет, составив в среднем 29,83±1,24 года. Первичным бес- плодие было у 68,5% пациенток. У женщин с вторичным бесплодием предыдущие беременности закончились меди- цинскими абортами в 70,6%, ранними выкидышами - в 41,2%. Клинические проявления в виде болевого синдрома, специфических нарушений менструальной функции - дисменореи, диспареунии, дисхезии, бесплодия - от- мечали 100% пациенток. Наиболее частым проявлением наружного генитального эндометриоза был болевой син- дром (100%). Дисменорея имела место у 100% женщин, жа- лобы на диспареунию были у 31,5%, на дисхезию - у 11,1%. Постоянные боли в течение всего менструального цикла отмечали 12,9% женщин. Клинические проявления в виде одного из симптомов болезни присутствовали у 29,7%. Классическая клиническая картина наружного эндомет- риоза имела место у 9,25% и заключалась в сочетании дис- менореи, диспареунии, дисхезии. Для оценки выраженно- сти болевого синдрома использовали визуальную аналого- вую шкалу оценки боли (ВАШ). В среднем показатели выра- женности болевого синдрома составили 51,85±9,6 мм с ко- лебаниями индивидуальных показателей от 25 до 73 мм. Результаты При гистологическом исследовании эндометрия у женщин с наружным генитальным эндометриозом в 48,72% на- блюдений обнаружена морфологическая картина острой гиперэстрогении, структурным выражением которой яви- лась простая гиперплазия эндометрия. При этом в СО тела матки определялись полиморфные, неравномерно распо- ложенные железы, включая и кистозно-расширенные со слабо выраженными складками в просвете желез. У 47,05% женщин железистая гиперплазия имела характер смешан- ной с крайне скудно выраженным секреторным компонен- том как в строме эндометрия, так и в эпителии желез. Строма при этом была преимущественно цитогенной, без признаков предецидуальной трансформации. В 51,28% слу- чаев в эндометрии доминировала и определялась морфо- логическая картина умеренной пролонгированной гипер- эстрогенемии и выраженной гипопрогестеронемии, что проявлялось недостаточной секреторной перестройкой эпителия желез и неполноценной предецидуальной транс- формацией клеток стромы. Эндометрий характеризовался недостаточной извитостью желез и преобладанием желе- зистого эпителия пролиферативного типа. Предецидуальная трансформация клеток стромы носила очаговый ха- рактер. Мелкие группы предецидуальных клеток распола- гались лишь вокруг сосудов. В 35,2% наблюдений обнару- живались очаги хронического воспаления, в том числе с лимфоплазмоцитарной и макрофагальной инфильтрацией в периваскулярных зонах эндометрия. Таким образом, у женщин с наружным генитальным эн- дометриозом при гистологическом исследовании эндо- метрия отмечаются проявления диссонанса в гормональ- ном уровне и рецепции половых гормонов и признаки вос- палительного процесса. В ходе проведения эндоскопического оперативного вме- шательства стадии эндометриоидного процесса по класси- фикации Американского общества фертильности распре- делились следующим образом: I стадия - у 22,2% пациен- ток, II стадия - 46,3%, III стадия - 16,7%, IV стадия - 14,8%. Диагноз верифицировался в ходе операции по положи- тельному колор-тесту и при последующем гистологиче- ском исследовании удаленных очагов или биоптатов пора- женной брюшины. При оценке связи выраженности боле- вого синдрома со стадией распространения эндометрио- идного процесса существенной зависимости выявлено не было. Показатели интенсивности боли по ВАШ распреде- лились следующим образом: I cтадия наружного гениталь- ного эндометриоза - 61,6±3,8 мм, II стадия - 59,3±6,2 мм, III стадия - 49,4±10,2 мм, IV стадия - 40,1±9,5 мм. Всем женщинам после оперативного вмешательства в ближайшем послеоперационном цикле назначался диено- гест (Визанна) в дозе 2 мг/сут с 1-2-го дня менструации на период 6 мес. Такой симптом, как дисменорея, купиро- вался в 100% наблюдений в силу развития стойкой амено- реи с 1-х месяцев лечения. Болевой синдром к 1-му месяцу лечения исчезал у 33,3%. К 4-му месяцу курса болевой син- дром исчезал уже у 66,6% больных, у 25% происходило су- щественное облегчение симптоматики: по ВАШ оценки боли уменьшение происходило более чем на 13 мм от ис- ходных показателей. Положительная тенденция при влага- лищном осмотре начинала отмечаться к 4-5 мес лечения у 70,7% пациенток. К окончанию курса лечения полная ре- дукция болевой симптоматики имела место у 85,2% паци- енток, причем такой симптом, как дисменорея, отсутство- вал у всех пациенток при 1-й менструации после лечения. Отдельные клинические проявления к концу лечения в виде болезненности при влагалищном исследовании в области заднего свода имели место у 14,8% женщин. Од- нако в ходе лечения эти симптомы претерпели существен- ную эволюцию: оценка болевых ощущений женщиной по ВАШ боли снизилась с 62,3±5,4 до 9,6±2,8 мм, причем мак- симальные показатели не превышали 15 мм у отдельно взятых пациенток. Ни у одной женщины в ходе лечения не развивалось побочных эффектов, характерных для выра- женной гипоэстрогении, свойственных для агонистов го- надотропин-рилизинг-гормона. При оценке состояния эндометрия к началу 2-го месяца лечения (35-40-й день от начала лечения) имела место ги- поплазия эндометрия разной степени выраженности у всех пациенток. К 4-му месяцу лечения эндометрий в 20,3% случаев был в состоянии гипоплазии, в 42,6% подвергался полной атрофии, в 37,1% наблюдений при гистологиче- ском исследовании выявлялись мелкие фрагменты желез с уплощенным эпителием и участки стромы пролифератив- ного типа. К концу лечения (окончание 6-го месяца приема диеногеста) имели место два варианта гистологи- ческих характеристик эндометрия. В 68,5% случаев опре- делялись фрагменты атрофичного эндометрия с умерен- ной децидуализацией стромы, в 31,5% - умеренно выра- женная секреторная недостаточность с неполноценной предецидуальной трансформацией клеток стромы. Кроме того, в 27,8% случаев наблюдалась положительная дина- мика в купировании воспалительной реакции в эндомет- рии: к 4-му месяцу лечения в эндометрии наблюдались лишь единичные мелкие очаги хронического воспаления без признаков пролиферативной активности, к оконча- нию 6-го месяца в эндометрии присутствовала лишь поствоспалительная пролиферация клеток стромы и от- сутствовали плазматические клетки. ГОРМОНОТЕР АПИЯ И ГОРМОНОПРОФИЛАКТИКА Обсуждение полученных результатов Эндометриоз - заболевание, характеризующееся явлениями системного воспалительного ответа, развиваю- щееся на фоне хронической гиперэстрогении и резистент- ности к прогестерону [17]. Именно этими ключевыми звеньями патогенеза «загадочного» заболевания эндомет- риоз и определяется вовлеченность практически всех орга- нов и систем организма в данный патологический процесс, определяя его системность. Наиболее выраженная и пол- ная реакция на эти изменения происходит в эндометрии, который может выступать в роли «зеркала» эндометриоза на местном уровне. Как показали наши исследования, у всех больных с наружным генитальным эндометриозом в эндометрии наблюдаются проявления нарушений в уровне половых гормонов и их рецепции и отдельные изменения воспалительного характера, которые нельзя отнести за счет наличия инфекции. Именно наличие этих нарушений следует учитывать при использовании того или иного ва- рианта гормональной терапии наружного генитального эндометриоза. До последнего времени препараты, приме- няемые в лечении эндометриоза, носили несколько одно- направленное действие: воздействовали лишь на ликвида- цию состояния хронической гиперэстрогении. Инновационный препарат для целевого лечения эндо- метриоза диеногест (Визанна) позволяет более ком- плексно решать проблему эндометриоза. Как показали наши исследования эффективности купирования болевого синдрома, действие диеногеста сопоставимо с эффектом, оказываемым агонистами гонадотропин-рилизинг-гор- мона. Так, уже к 4-му месяцу лечения более чем у 66% паци- енток купировались боли, к концу лечения практически все женщины отмечали значительное облегчение симптома- тики. Одной из положительных сторон диеногеста было отсутствие развития нежелательных побочных эффектов, свойственных для агонистов гонадотропин-рилизинг-гор- мона, что зачастую является основной причиной отказа больных от продолжения лечения. Другим положительным эффектом диеногеста было его положительное влияние на эндометрий. В ходе исследова- ния было установлено, что in vivo проявляются те же свой- ства данного гестагена на СО матки, что и in vitro [11]. Уже с первых месяцев применения отмечалась стойкая гипопла- зия эндометрия с последующей его атрофией. Причем это свойство диеногеста проявлялось независимо от исход- ного состояния СО матки. Эти данные позволят, по-види- мому, в дальнейшем расширить показания к применению препарата чистого диеногеста для лечения гиперпластиче- ских процессов эндометрия. В ходе лечения проявились и другие положительные сто- роны диеногеста, доказанные в эксперименте [18]. К концу лечения происходило уменьшение воспалительной реак- ции, которая часто определяет неудачи в последующем восстановлении фертильной функции у больных с эндо- метриозом [8, 9]. У части пациенток имели место признаки децидуализации стромы эндометрия, что свидетельствует о развитии полноценного фармакологического действия диеногеста и улучшении чувствительности эндометрия к гестагенам. Данный критерий может быть использован для решения вопроса о длительности лечения диеногестом. При отсутствии децидуальной трансформации эндометрия к 6-му месяцу лечения курс может быть продлен до по- лучения указанной реакции. Заключение Диеногест является высокоэффективным гормональным препаратом для лечения эндометриоза, результат действия которого сопоставим с агонистами гонадотропин-рили- зинг-гормона, при этом он лишен их нежелательных по- бочных эффектов [19]. Диеногест оказывает более ком- плексное действие, влияя на основные звенья патогенеза развития эндометриоза: ликвидирует гиперэстрогеновое состояние, оказывает противовоспалительное действие на эндометрий и улучшает рецепцию СО матки к гормонам.

About the authors

A M Gerasimov

L V Kulida

N S Brykin

R N Gorta

References

Supplementary files