Micronized progesterone: several aspects of miscarriage prophylaxis

Full Text

П роблема невынашивания беременности чрезвы- чайно актуальна в современном акушерстве. Ча- стота этой патологии в популяции колеблется от 5 до 20%, а в группе беременных после экстракорпораль- ного оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов дости- гает 30% [1, 2]. Частота привычного невынашивания бере- менности в популяции составляет 0,5-2% от числа бере- менных женщин, риск повторной потери беременности зависит от возраста женщины и количества прервавшихся беременностей [3]. Терминология и классификация Невынашиванием беременности считается ее прерывание от момента зачатия до 37 полных недель (259 дней от последней менструации). В Российской Федерации этот временной интервал подразделяют на следующие пе- риоды: до 12 нед беременности - ранний выкидыш, с 12 до 22 нед - поздний выкидыш, с 22 до 27 нед - ранние преж- девременные роды, с 28 нед - преждевременные роды. По классификации Всемирной организации здравоохранения выделяют: самопроизвольный выкидыш - потеря беремен- ности в срок до 22 нед, преждевременные роды - в срок с 22 до 37 нед беременности с массой плода от 500 г [1]. Этиология Этиология привычного невынашивания чрезвычайно разнообразна и зависит от многих факторов. Одни из них непосредственно приводят к закладке аномального эм- бриона, другие создают неблагоприятные условия для его нормального развития. Основные причины потери бере- менности: генетические, эндокринные нарушения, инфек- ционно-воспалительные заболевания, иммунологические механизмы и тромбофилии. В этиологии невынашивания беременности эндокрин- ные нарушения матери составляют от 8 до 20%, а по дан- ным некоторых авторов, - от 30 до 78,2% [4, 5]. Эндокрин- ная патология независимо от своего генеза в конечном счете реализуется структурно-функциональной недоста- точностью желтого тела яичника. Недостаточность лютеиновой фазы регистрируется у 46,6% женщин с бесплодием при регулярном менструальном цикле [6, 7]. Возникающее при этом состояние гипопрогестеронемии обусловливает незавершенную гравидационную трансформацию эндо- метрия [5], т.е. необходимое для нормальной имплантации окно рецептивности эндометрия не совпадает с окном ову- ляции, что морфологически проявляется недостаточным развитием пиноподий в эндометрии [6]. Микробиологические и морфологические исследования эндометрия выявили наличие хронического эндометрита и персистенции условно-патогенных бактерий у 67,7% жен- щин с инфекционным генезом невынашивания беременно- сти. Персистенция микроорганизмов стимулирует при- влечение в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, Т-хелперов, синтези- рующих разные цитокины. Подобное состояние эндомет- рия препятствует созданию локальной иммуносупрессии, необходимой в предимплантационный период [5]. Многие исследователи приходят к выводу о тесной взаи- мосвязи и взаиморегуляции между эндокринной и иммун- ной системами на ранних этапах имплантации. При нор- мально протекающей беременности желтое тело, а позже плацента, вырабатывают достаточное количество проге- стерона. В его присутствии активируемые лимфоциты вы- рабатывают прогестерониндуцированный блокирующий фактор (ПИБФ). В результате иммунологических эффектов ПИБФ увеличивается активность Т-хелперных клеток 2-го типа (Тh2) и снижается активность Т-хелперных кле- ток 1-го типа (Тh1), происходит сдвиг в сторону преобла- дания противовоспалительных цитокинов 4, 6 и 10-го ти- пов, продуцируемых Тh2, и одновременное уменьшение выработки провоспалительных цитокинов Тh1 (интерлей- кин-2, интерферон, фактор некроза опухоли), что влечет за собой снижение активности естественных киллерных кле- ток. При угрозе выкидыша или преждевременных родах уровень ПИБФ значительно ниже, чем при нормально про- текающей беременности. При недостатке ПИБФ актив- ность естественных киллерных клеток возрастает при- мерно в 4 раза [8-11]. Сейчас не вызывает сомнения тот факт, что применение гестагенов при привычной потере беременности патогене- тически обосновано и безопасно. Выявить причину невы- нашивания беременности удается лишь у 40-50% пациен- ток, оставшиеся 50-60% случаев мы вынуждены классифи- цировать как необъяснимые потери [10]. Вместе с тем уста- новлено, что применение прогестерона в I триместре бере- менности сокращает риск ранних абортов на 62% [12]. Об- наружено достоверное снижение частоты самопроизволь- ных абортов на фоне терапии прогестагенами по сравне- нию с группой плацебо или отсутствием лечения. Пока- заны эффективность прогестагенов для лечения угрозы прерывания беременности и отсутствие данных о возрас- тании частоты гестационной гипертензии или послеродо- вых кровотечений как неблагоприятных эффектов для ма- тери, а также повышенной частоты врожденных аномалий у новорожденных [13]. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в пре- одолении бесплодия путем применения вспомогательных репродуктивных технологий, неудачи имплантации и не- вынашивание беременности у этой группы пациенток остаются значимой проблемой. Применение прогестерона в циклах ЭКО увеличивает вероятность имплантации и снижает частоту потери беременности [14, 15]. Преждевременные роды составляют 5-10% всех родов в мире, и этот показатель имеет тенденцию к росту [1]. Преж- девременные роды можно классифицировать в соответ- ствии с гестационным возрастом новорожденных [16]: до 28 нед (27 нед 6 дней включительно) - рождаются около 5% недоношенных детей (глубокая недоношен- ность), масса тела детей до 1000 г - экстремально низ- кая масса тела, выраженная незрелость легких (хотя в ряде случаев профилактика респираторного дистресс- синдрома эффективна). Прогноз крайне неблагопри- ятный. Показатели перинатальной заболеваемости и смертности крайне высокие; 28-30 нед 6 дней - около 15% (тяжелая недоношен- ность), очень низкая масса тела (до 1500 г), легкие плода незрелые, с помощью кортикостероидов удается добиться ускоренного их созревания. Исход родов для плода более благоприятный; 31-33 нед 6 дней - около 20% (недоношенность сред- ней степени); 34-36 нед 6 дней - 70% (близко к сроку). Легкие плода практически зрелые и не требуют введения средств для стимуляции созревания (сурфактанта). Инфек- ционная заболеваемость новорожденных, родив- шихся в 34-37 нед беременности, значительно ниже, чем у родившихся в более ранние сроки. Пролонгиро- вание беременности при этом сроке не оказывает су- щественного влияния на показатели перинатальной смертности. Профилактическое назначение прогестерона в группе высокого риска (прежде всего среди женщин, в анамнезе которых уже были преждевременные роды) снижает ча- стоту повторных преждевременных родов на 35% (А1). Ре- комендуется применять прогестерон в вагинальных суппо- зиториях 100,0-200,0 мг ежедневно до 36 нед беременно- сти [17], однако следует отметить, что прогестерон и его производные неэффективны при многоплодной беремен- ности (А1b) [18]. Преждевременные роды являются медицинской и соци- альной проблемой. На долю недоношенных детей прихо- дится 60-70% случаев ранней неонатальной смертности, 50% - неврологических заболеваний, в том числе детского церебрального паралича, нарушений зрения (вплоть до слепоты), слуха (вплоть до глухоты), тяжелых хронических заболеваний легких. Мертворождение при преждевремен- ных родах наблюдается в 8-13 раз чаще, чем при своевре- менных [16]. В этой связи преобретает значение нейропро- текторное свойство прогестерона, которое обусловлено способностью [19]: проникать через гемато-энцефалический барьер и уменьшать отек мозга; снижать перекисное окисление липидов и образование изопростанов; Физиологические эффекты прогестерона [23] Эффект Эндогенный прогестерон Ипрожин 200 Гестагенный + + Иммуномодулирующий + + Физиологический контроль уровня андрогенов + + Анксиолитический + + Антиальдостероновый + + Токолитический (миорелаксирующий) + + Рис. 1. Классификация гестагенов. Рис. 2. Молекулярная структура микронизированного прогестерона. уменьшать количество проапоптических и увеличивать количество антиапоптических ферментов; снижать экспрессию провоспалительных генов и их белковых продуктов; уменьшать площадь некротического повреждения тка- ней; защищать нейроны дистальнее места повреждения; способствоватьремиелинизации. Нейропротекторное действие прогестерона реализуется как при поступлении его из кровотока, так и при синтезе в структурах мозга посредством связывания с ядерными и плазматическими рецепторами клетки. Кроме того, в тка- нях мозга происходит конверсия прогестерона в 5α-дигидропрогестерон и затем в аллопрегнанолон, кото- рый связывается с рецепторами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) [20]. Гестагены делятся на синтетические и натуральные (рис. 1). Однако ни один синтетический гестаген не спосо- бен генерировать в организме 5α- и 5β-редуцированные метаболиты, необходимые для реализации физиологиче- ских эффектов прогестерона (рис. 2): частичный антиандрогенный эффект обеспечивается за счет конкуренции прогестерона за фермент 5α-ре- дуктазу и конкурентное взаимодействие 5α-прегнан- диона с рецептором дигидротестостерона; токолитический эффект обеспечивается за счет конку- ретного взаимодействия 5β-прегнандиона с рецепто- рами окситоцина, 5β-прегнанолона с рецепторами се- ротонина, ацетилхолина, простагландина Е2; анксиолитический эффект реализуется за счет связывания 5α-прегнанолона с ГАМКергическими структурами головного мозга [21]. Прогестерон, в отличие от синтетических аналогов, яв- ляется субстратом для раннего тестикулярного синтеза тестостерона, который начинается с 6-7-й недели беремен- ности и достигает пика к 12-16-й неделе, что необходимо для нормального развития плода мужского пола, в то же время не вызывает гиперандрогению, что необходимо для развития плода женского пола, и не нарушает половую дифференцировку мозга [22]. Ипрожин представляет собой натуральный микронизи- рованный прогестерон (см. рис. 2, таблицу), выпускаемый в виде капсул для перорального и интравагинального приме- нения. При приеме внутрь хорошо всасывается в желу- дочно-кишечный тракт, Tmax - 1-3 ч. После приема 200 мг концентрация прогестерона в плазме увеличивается с 0,13 до 4,25 нг/мл через 1 ч и составляет 11,75 нг/мл через ч, 8,37 нг/мл - через 3 ч, 2 нг/мл - через 6 ч, 1,64 нг/мл - через 8 ч. При интравагинальном применении быстро вса- сывается, высокая концентрация прогестерона в плазме на- блюдается через 1 ч, Tmax -2-6 ч. При введении 100 мг 2 раза в сутки средняя концентрация - 9,7 нг/мл в течение 24 ч. При введении более 200 мг концентрация прогесте- рона соответствует I триместру беременности. Связь с бел- ками плазмы - 90%. В числе противопоказаний к назначению: гиперчувстви- тельность к любому из ингредиентов препарата, склон- ность к тромбозам, острые формы флебита или тромбоэм- болических заболеваний; кровотечения из влагалища не- ясного генеза; неполный аборт; порфирия; установленные или подозреваемые злокачественные новообразования мо- лочных желез и половых органов. Пероральный путь введе- ния - при выраженных нарушениях функции печени. С осторожностью назначают при заболеваниях сердечно- сосудистой системы, артериальной гипертензии, хрониче- ской почечной недостаточности, сахарном диабете, брон- хиальной астме, эпилепсии, мигрени, депрессии; гиперли- попротеинемии, в период лактации. Способ применения и дозы интравагинально: При донорстве яйцеклеток (на фоне эстрогенной тера- пии) - по 100 мг/сут на 13 и 14-й дни цикла, затем по 100 мг 2 раза в сутки с 15 по 25-й день цикла; с 26-го дня и в случае определения беременности доза возрастает на 100 мг/сут каждую неделю, достигая максимума 600 мг в 3 приема (на протяжении 60 дней). Для поддержки лютеиновой фазы во время проведения цикла ЭКО - по 400-600 мг/сут, начиная со дня инъек- ции хорионического гонадотропина до 12 нед бере- менности. Для поддержки лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле, при беспло- дии, связанном с нарушением функции желтого тела, - по 200-300 мг/сут, начиная с 17-го дня цикла в течение 10 дней; в случае задержки менструации и диагностики беременности лечение должно быть продолжено. При угрозе или профилактике аборта - 100-200 мг 2 раза в сутки ежедневно до 12 нед беременности. Продолжи- тельность лечения определяется характером и особен- ностями состояния пациента. Таким образом, наличие токолитического, иммуномоду- лирующего, нейропротекторного действия делает оправ- данным применение Ипрожина при разных патогенетиче- ских вариантах невынашивания беременности: для поддержки лютеиновой фазы цикла до клиниче- ского подтверждения беременности, в том числе после применения вспомогательных репродуктивных техно- логий (ЭКО, донорство яйцеклеток); профилактики и лечения невынашивания беременно- сти, включая привычное невынашивание, как при от- КОНТР АЦЕПЦИЯ сутствии объективных признаков угрозы прерывания беременности, но высоком риске невынашивания, так и при наличии клинической картины прерывания бе- ременности; профилактики и в комплексной терапии угрожающих преждевременных родов при одноплодной беремен- ности.

About the authors

N A Osipova

Email: naosipova@mail.ru

References

Supplementary files