Cytomegalovirus infections: therapeutic potential in pregnancy


Cite item

Abstract

The article presents the results of simultaneous clinical multicenter controlled study of comparative assessment of therapeutic efficacy, safety and tolerability Panavir, solution for intravenous injection of 0,04 mg/ml with the Standardl human immunoglobulin, intravenous solution in the complex treatment of cytomegalovirus infection in pregnant women in the II and III trimester. It was found that introduction of Panavir complex therapy effectively reduces acute cytomegalovirus infection titer immunoglobulin G and prevents infection of newborns, making it safe for both mother and fetus, and is not accompanied by side effects and adverse reactions.

Full Text

А ктуальность изучения цитомегаловирусной инфек- ции (ЦМВИ) обусловлена ее широким распростране- нием в человеческой популяции и тем, что цитомегаловирус (ЦМВ) обладает способностью вызывать неблаго- приятные последствия у новорожденных и детей, матери которых перенесли ЦМВИ во время беременности. ЦМВИ протекает, как правило, бессимптомно, но при определен- ных условиях способна к эпидемическому распростране- нию, может быть причиной невынашивания беременно- сти, эмбрио- и фетопатий, внутриутробной инфекции и бесплодия. ЦМВ (Cytomegalovirus hominis) относится к семейству герпес-вирусов. В мире зарегистрировано три штамма. Со- гласно последним эпидемиологическим данным 70% лю- дей инфицированы ЦМВ, при этом частота развития ин- фекции варьирует от 40 до 80%. Среди беременных эта цифра достигает 89-99%. Первичная клиническая ЦМВИ возникает у 0,7-4% всех беременных женщин. Возрастная инфекция (реактивация) может возникнуть у 13,5% инфи- цированных беременных. В ряде случаев наблюдается вторичное инфицирование другими штаммами ЦМВ [13, 27]. Частота передачи вируса от матери плоду составляет 0,15-0,36%. При вторичной ин- фекции или ее обострении 0,2-1% новорожденных рож- даются инфицированными. Заболеваемость ЦМВИ энде- мична и не подвержена сезонным колебаниям [13, 19, 27]. Источником инфицирования могут быть вирусоноси- тель, больной острой формой (в случае первичного инфи- цирования) или в период обострения инфекции. Основ- ными путями передачи являются воздушно-капельный, по- ловой, контактный, пероральный, парентеральный, энте- ральный и вертикальный. При этом передача вирусов мо- жет осуществляться через все биологические жидкости и выделения организма (слюна, моча и др.). При попадании в организм иммунокомпетентных лиц вирус (после первич- ного инфицирования) может оставаться в организме пожизненно. Инфекция способна протекать бессимптомно - вирусоносительство [27]. ЦМВ может переходить через плаценту и вызывать пора- жение плода на любой стадии развития. Заражение плода может произойти также при прохождении его по инфици- рованным родовым путям матери. При первичной инфек- ции во время беременности заражение плода наступает в 30-40% случаев, а по данным отдельных европейских уче- ных, способно достигать 75% случаев. Среди новорожден- ных частота цитомегалии составляет 0,5-2% на основании обнаружения вируса в первый месяц жизни. При наличии ЦМВИ возможно развитие бессимптомной инфекции без последствий для здоровья ребенка либо рождение ребенка с низкой массой тела. Развитие инфекции может привести к гибели плода. Врожденная форма ЦМВИ может про- являться пороками развития плода, помимо этого на 2-5-м году жизни она способна проявиться слепотой, глухотой, речевым торможением, отставанием в психомоторном и умственном развитии. Группой риска по развитию врож- денной ЦМВИ являются дети пациенток, у которых нет ба- зового иммунитета на ЦМВ (отсутствие иммуноглобули- нов - Ig - к ЦМВ в сыворотке). На первом году жизни анти- тела ЦМВ обнаруживаются у 20% детей, у детей, посещаю- щих детские сады, распространенность инфекции состав- ляет 25-80%, во взрослой популяции антитела к ЦМВ встречаются у 85-90% населения [11, 15, 19, 21, 23]. Трудности диагностики ЦМВИ связаны с отсутствием се- зонной цикличности заболеваемости, характерных клини- ческих проявлений, наличием латентных форм течения инфекционного процесса. Основными методами диагно- стики ЦМВ являются серологический метод с выявлением специфических антител к антигенам вируса. Для выявле- ния особенностей течения инфекции рекомендуется опре- деление авидности IgM- и IgG-антител к надраннему белку. Молекулярно-биологические методы (ДНК-гибридизации, лигазной цепной реакции, полимеразной цепной реакции - ПЦР) позволяют выявлять ранние стадии, латентную и персистентную инфекцию, количественные параметры вирусемии. Цитологический метод применяется для прове- дения экспресс-диагностики ЦМВИ на поверхности хо- риона, плодных оболочек [7]. Таким образом, ЦМВИ - важная проблема акушерства, гинекологии и перинатологии, занимающая особое место среди внутриутробных инфекций и влияющая на репро- дуктивное здоровье. Однако до настоящего времени тера- пия ЦМВИ не является достаточно эффективной, что вызы- вает необходимость разработки новых методов как профи- лактики, так и терапии данного заболевания. Поиск нату- ральных природных фармакологических агентов и анализ механизмов их действия представляются весьма актуаль- ными для создания нового поколения противовирусных препаратов. Этиотропные препараты для лечения ЦМВИ отсутствуют. При лечении тяжелых генерализованных форм болезни применяют средства, обладающие противовирусным дей- ствием: ацикловир, ганцикловир, валацикловир, фамцик- ловир, фоскарнет, цидофовир, фомивирсен. Однако они весьма токсичны, что в значительной степени ограничи- вает их применение у беременных, кормящих женщин и новорожденных, а также не рекомендуются пациенткам, планирующим беременность [14, 19]. В случае инфицирования ЦМВ во время беременности с целью профилактики и лечения внутриутробной инфек- ции, а также лечения генерализованных форм инфекции рекомендуется применение Ig. Возможно назначение пре- паратов интерферона (Виферон, пегинтерферон-α2a), ин- дукторов интерферона (Неовир, Циклоферон, Полиокси- доний, Галавит и др.) [15, 17]. Результаты проведенных исследований доказали, что про- тивовирусный препарат Панавир® является эффективным средством при лечении больных с вирусными инфекциями. Он может применяться при подготовке к беременности у женщин с отягощенным анамнезом, хронической или ост- рой инфекцией, в том числе ЦМВИ, а также женщинам, у ко- торых диагностировано нарушение интерферонового ста- туса. Этот оригинальный российский препарат раститель- ного происхождения и широкого спектра антивирусного действия применяется как специфическое противовирусное средство. Активная субстанция препарата Панавир® GG17 - растительный полисахарид, полученный из растения Solanum tuberosum, относящийся к классу высокомолекуляр- ных гексозных гликозидов сложного строения. Препарат обладает оригинальными фармакологическими свойствами, нетоксичен в терапевтических дозах (ЛД50 ~3000 терапев- тических доз). Панавир® повышает неспецифическую резистентность организма к разным инфекциям, способствует индукции интерферона. В ходе проведенных клинических исследований при оценке безопасности препарата была вы- явлена его хорошая переносимость в терапевтических до- зах. Клинические испытания также показали отсутствие му- тагенного, тератогенного, канцерогенного, аллергизирую- щего и эмбриотоксического действия препарата при нали- чии слабого цитотоксического и антипролиферативного эффектов [6, 7, 12, 14, 20]. Панавир® показал свою активность в лечении папилломавирусной [14, 20], ЦМВИ и герпетиче- ской инфекции [7, 9, 10], вирусного гепатита С [4] и клещевого энцефалита [13]. Цель исследования Учитывая изложенное, целью нашего исследования было проведение сравнительной оценки лечебной эффективно- сти, безопасности и переносимости препарата Панавир®, раствора для внутривенного введения 0,04 мг/мл с препа- ратом Иммуноглобулин человека нормальный, раствор для внутривенного введения в составе комплексной терапии ЦМВИ у беременных во II и III триместрах. Материал и методы Дизайн исследования соответствовал критериям одномоментного клинического многоцентрового контроли- руемого исследования, длительность которого составила 9,5 мес. На базе исследовательских центров ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кула- кова» Минздрава России, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Пав- лова» Минздрава России, ГБОУ ВПО «Кировская государст- венная медицинская академия» Минздрава России проведено открытое рандомизированное сравнительное многоцентро- вое контролируемое клиническое исследование безопасно- сти, переносимости и терапевтической эффективности пре- парата Панавир®, раствора для внутривенного введения 0,04 мг/мл в комплексной терапии хронической ЦМВИ в ста- дии обострения у беременных во II и III триместре в соответ- ствии с требованиями Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», правил надлежащей клинической практики национального стан- дарта Российской Федерации (ГОСТ Р 52379-2005) и Хель- синкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека». Исследование прово- дили в период с 10 мая 2012 г. по 27 февраля 2013 г. Протокол клинического исследования предусматривал включение 60 пациенток: из них 30 - в группу Панавир®, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл + рекомен- дованная по зарегистрированным показаниям терапия и 30 пациенток - в группу Иммуноглобулин человеческий нормальный, раствор для внутривенного введения + реко- мендованная по зарегистрированным показаниям терапия. Постановка диагноза ЦМВИ и основные критерии включения: Наличие у женщины хронической ЦМВИ в стадии обострения во II и III триместре беременности. Диагноз ЦМВИ подтвержден методом ПЦР секрета из цервикального канала и иммуноферментным анали- зом на Ig класса M и G. Беременность II и III триместр. Отягощенный акушерский анамнез (привычное невы- нашивание, эмбриопатии при предыдущих беремен- ностях), наличие ранее выявленной ЦМВИ. Возраст от 18 лет до 35 лет включительно. Возможность амбулаторного/стационарного наблюде- ния пациенток на основе визитов к врачу-исследователю. Исследуемый лекарственный препарат, доза, путь введе- ния, номер серии: Панавир®, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл, серия 020511, в ампулах по 5 мл - 5 внутривенных инъекций, вводимых струйно медленно, первые 3 инъекции с интервалом 48 ч, последующие 2 - с интервалом 72 ч, т.е. на 1, 3, 5, 8 и 11-й дни лечения. Длительность лечения - 11 дней. Терапия сравнения, доза, путь введения, номер серии: Им- муноглобулин человека нормальный, раствор для внутри- венного введения, серия Н129 - по 25 мл внутривенно, 3 раза через день, в 1, 3 и 5-й дни лечения. Длительность лечения - 5 дней. Результаты Критерии оценки эффективности лечения вирусной инфекции основывались на клинической оценке течения за- болевания, динамике лабораторных показателей: ПЦР-ди- агностика - отсутствие ДНК ЦМВ, прекращение выделения ЦМВ в мазке цервикального канала, иммуноферментном анализе - отсутствие антител IgM к ЦМВ, уменьшение титра антител IgG к ЦМВ до терапии, после окончания лечения и в ходе последующего наблюдения после прове- дения лечебной процедуры. Величина клинического эф- фекта, которую необходимо было выявить, принята на уровне 25%, т.е. эффективность опытного препарата Панавир® должна была быть не слабее, чем на 25%, по сравнению с таковой у препарата сравнения - Иммуногло- булина человеческого нормального, раствора для внутри- венного введения. Согласно протоколу основным крите- рием эффективности является снижение титра IgG-анти- тел против ЦМВ. Как для беременных женщин, так и для но- ворожденных нижняя граница рассчитанного односто- роннего 95% доверительного интервала титра IgG-антител к ЦМВ лежит правее выбранной границы «не хуже» (-25%), а значит, можно сделать заключение, что по первичному показателю эффективности тестируемый препарат Панавир® «не хуже» активного контроля. Вторым крите- рием эффективности является оценка состояния новорож- денного по шкале Апгар. Среднее значение для опытной группы (808,7±30,7) превышает показатели пациенток, по- лучавших Иммуноглобулин человеческий нормальный, раствор для внутривенного введения (749,2±71,6). Результаты оценки эффективности Панавир®, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл - 5 внутривенных инъекций по 5 мл (пер- вые 3 инъекции с интервалом 48 ч, последующие 2 - с интервалом 72 ч) эффективен в комплексной тера- пии обострения ЦМВИ при беременности во II и III триместре. Препарат обладает противовирусным и иммуномодулирующим эффектом. Панавир® как элемент комплексной терапии не менее эффективно, чем Иммуноглобулин человеческий нор- мальный, раствор для внутривенного введения, сани- рует цервикальный канал при ЦМВИ, снижая риск ин- фицирования плода в процессе его рождения. Новорожденные, матери которых получали Панавир®, родились в срок, без признаков гипоксии и внутри- утробной инфекции. Результаты оценки безопасности Применение лекарственного средства Панавир®, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл у беременных яв- ляется безопасным как для матери, так и для плода и не со- провождается побочными эффектами и нежелательными явлениями. Заключение Таким образом, лекарственное средство Панавир®, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл при примене- нии в комплексной терапии обострения ЦМВИ при бере- менности во II и III триместре эффективно снижает титр IgG у беременных и предотвращает заражение новорож- денных. Применение лекарственного средства Панавир®, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл у беремен- ных в составе комплексной терапии хронической ЦМВИ в стадии обострения является безопасным как для матери, так и для плода и не сопровождается побочными эффек- тами и нежелательными явлениями.
×

References

  1. Анташян Г.Г. Комплексное лечение заболеваний гениталий, вызванных вирусом папилломы человека. Врач. 2010; 10: 62-5.
  2. Дерябин П.Г. и др. Действие панавира на экспериментальную инфекцию, вызванную вирусом гепатита С в культуре клеток. Инфекции, передаваемые половым путем. 2003; 3: 31-3.
  3. Зинченко А.И., Паруль Д.А. Основы молекулярной биологии вирусов и антивирусной терапии. Минск: Выш. шк., 2005.
  4. Карахалис Л.Ю., Кучеров В.А., Стовбун С.В., Сафронов Д.Ю. Оценка эффективности использования панавира в различных формах у пациенток репродуктивного возраста с цитомегаловирусной инфекцией. Рос. вестн. акушера - гинеколога. 2011; 4.
  5. Климова Р.Р. и др. Влияние препарата Панавир на течение герпес - вирусных инфекций in vitro. Вестн. дерматологии и венерологии. 2005; 6: 52-6.
  6. Кузовкова Т.В. и др. Терапия и профилактика рецидивов при тяжелом лечении генитальной герпесвирусной инфекции. Клин. дерматол. венерол. 2005; 2: 26-8.
  7. Кунгуров Н.В. и др. Опыт работы Уральского противогерпетического центра. Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2001; 6: 59-63.
  8. Масюкова С.А. и др. Клиническое изучение эффектов препарата «Панавир» при лечении генитального герпеса. Вестн. последипломн. мед. образования. 2002; 4: 14-6.
  9. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Цитомегаловирусная инфекция и беременность. Гинекология. 2007; 9 (1).
  10. Панавир в лечении вирусных инфекций. Сб. Под ред. В.И.Сергиенко. М., 2005; 51-86.
  11. Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р. Особенности диагностики, клинической картины и лечения заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Гинекология. 2013; 15 (5): 46-51.
  12. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю., Шевелева Т.В. Невынашивание беременности: определение понятия, классификация и частота, основные причины невынашивания беременности, этиология и патогенез невынашивания беременности, лечение раннего и позднего самопроизвольного выкидыша. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.
  13. Редькин Ю.В., Дронь Е.В. Иммунный и цитокиновый статус у больных хроническим вирусным гепатитом с использованием противовирусного средства Панавир и иммуномодулятора Галавит. Цитокины и воспаление. 2007; 6 (1): 40-6.
  14. Титов Л.П., Казак Н.Ф., Канашкова Т.А. и др. Вирусология (характеристика возбудителей, патогенез и диагностика вирусных инфекций). Минск: БГМУ, 2003.
  15. Чернова Н.И. Состояние системного иммунитета у женщин репродуктивного возраста с цитомегаловирусной инфекцией урогенитального тракта. Рос. вестн. акушера - гинеколога. 2014; 2: 23-8.
  16. Чернова Н.И., Перламутров Ю.Н. Роль противовирусного препарата в терапии папилломавирусной инфекции. Клин. дерматология и венералогия. 2013; 5: 72-4.
  17. Adler S.P. Screening for cytomegalovirus during pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 2011: 1-9.
  18. Van den Berg A.P et al. Cytomegalovirus antigenemia as a useful marker of symptomatic cytomegalovirus infection after renal transplantation - a report of 130 consequtive patients. Transplantation 1989; 48: 991-6.
  19. Dunkelberger J.R, Song W.C. Role and mechanism of action of complement in regulating T cell immunity. Mol Immunol 2010; 47 (13): 2176-86.
  20. Feldman D.M et al. Toxoplasmosis, parvovirus, and cytomegalovirus in pregnancy. Clin Lab Med 2010; 30 (3): 709-20.
  21. Kak V et al. Immunotherapies in infectious diseases. Med Clin North Am 2012; 96 (3): 455-74.
  22. Nelson C.T, Demmler G.J. Cytomegalovirus infection in the pregnant mother, fetus and newborn infant. Clin Perinatol 1997; 24 (1): 151-60.
  23. Rafailidis P.I et al. Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review. Virol J 2008; 27 (5): 47.
  24. Revello M.G, Gerna G. Human cytomegalovirus tropism for endothelial/epithelial cells: scientific background and clinical implications. Rev Med Virol 2010; 20 (3): 136-55.
  25. Stone S.F et al. Cytomegalovirus (CMV)- specific CD8+ T cells in individuals with HIV infection: correlation with protection from CMV disease. J Antimicrob Chemother 2006; 57 (4): 585-8.
  26. Verma S, Benedict C.A. Sources and signals regulating type I interferon production: lessons learned from cytomegalovirus. J Interferon Cytokine Res 2011; 31 (2): 211-8.
  27. Yinon Y et al. Screening, diagnosis, and management of cytomegalovirus infection in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2010; 65 (11): 736-43.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies