Cytomegalovirus infections: therapeutic potential in pregnancy

Full Text

А ктуальность изучения цитомегаловирусной инфек- ции (ЦМВИ) обусловлена ее широким распростране- нием в человеческой популяции и тем, что цитомегаловирус (ЦМВ) обладает способностью вызывать неблаго- приятные последствия у новорожденных и детей, матери которых перенесли ЦМВИ во время беременности. ЦМВИ протекает, как правило, бессимптомно, но при определен- ных условиях способна к эпидемическому распростране- нию, может быть причиной невынашивания беременно- сти, эмбрио- и фетопатий, внутриутробной инфекции и бесплодия. ЦМВ (Cytomegalovirus hominis) относится к семейству герпес-вирусов. В мире зарегистрировано три штамма. Со- гласно последним эпидемиологическим данным 70% лю- дей инфицированы ЦМВ, при этом частота развития ин- фекции варьирует от 40 до 80%. Среди беременных эта цифра достигает 89-99%. Первичная клиническая ЦМВИ возникает у 0,7-4% всех беременных женщин. Возрастная инфекция (реактивация) может возникнуть у 13,5% инфи- цированных беременных. В ряде случаев наблюдается вторичное инфицирование другими штаммами ЦМВ [13, 27]. Частота передачи вируса от матери плоду составляет 0,15-0,36%. При вторичной ин- фекции или ее обострении 0,2-1% новорожденных рож- даются инфицированными. Заболеваемость ЦМВИ энде- мична и не подвержена сезонным колебаниям [13, 19, 27]. Источником инфицирования могут быть вирусоноси- тель, больной острой формой (в случае первичного инфи- цирования) или в период обострения инфекции. Основ- ными путями передачи являются воздушно-капельный, по- ловой, контактный, пероральный, парентеральный, энте- ральный и вертикальный. При этом передача вирусов мо- жет осуществляться через все биологические жидкости и выделения организма (слюна, моча и др.). При попадании в организм иммунокомпетентных лиц вирус (после первич- ного инфицирования) может оставаться в организме пожизненно. Инфекция способна протекать бессимптомно - вирусоносительство [27]. ЦМВ может переходить через плаценту и вызывать пора- жение плода на любой стадии развития. Заражение плода может произойти также при прохождении его по инфици- рованным родовым путям матери. При первичной инфек- ции во время беременности заражение плода наступает в 30-40% случаев, а по данным отдельных европейских уче- ных, способно достигать 75% случаев. Среди новорожден- ных частота цитомегалии составляет 0,5-2% на основании обнаружения вируса в первый месяц жизни. При наличии ЦМВИ возможно развитие бессимптомной инфекции без последствий для здоровья ребенка либо рождение ребенка с низкой массой тела. Развитие инфекции может привести к гибели плода. Врожденная форма ЦМВИ может про- являться пороками развития плода, помимо этого на 2-5-м году жизни она способна проявиться слепотой, глухотой, речевым торможением, отставанием в психомоторном и умственном развитии. Группой риска по развитию врож- денной ЦМВИ являются дети пациенток, у которых нет ба- зового иммунитета на ЦМВ (отсутствие иммуноглобули- нов - Ig - к ЦМВ в сыворотке). На первом году жизни анти- тела ЦМВ обнаруживаются у 20% детей, у детей, посещаю- щих детские сады, распространенность инфекции состав- ляет 25-80%, во взрослой популяции антитела к ЦМВ встречаются у 85-90% населения [11, 15, 19, 21, 23]. Трудности диагностики ЦМВИ связаны с отсутствием се- зонной цикличности заболеваемости, характерных клини- ческих проявлений, наличием латентных форм течения инфекционного процесса. Основными методами диагно- стики ЦМВ являются серологический метод с выявлением специфических антител к антигенам вируса. Для выявле- ния особенностей течения инфекции рекомендуется опре- деление авидности IgM- и IgG-антител к надраннему белку. Молекулярно-биологические методы (ДНК-гибридизации, лигазной цепной реакции, полимеразной цепной реакции - ПЦР) позволяют выявлять ранние стадии, латентную и персистентную инфекцию, количественные параметры вирусемии. Цитологический метод применяется для прове- дения экспресс-диагностики ЦМВИ на поверхности хо- риона, плодных оболочек [7]. Таким образом, ЦМВИ - важная проблема акушерства, гинекологии и перинатологии, занимающая особое место среди внутриутробных инфекций и влияющая на репро- дуктивное здоровье. Однако до настоящего времени тера- пия ЦМВИ не является достаточно эффективной, что вызы- вает необходимость разработки новых методов как профи- лактики, так и терапии данного заболевания. Поиск нату- ральных природных фармакологических агентов и анализ механизмов их действия представляются весьма актуаль- ными для создания нового поколения противовирусных препаратов. Этиотропные препараты для лечения ЦМВИ отсутствуют. При лечении тяжелых генерализованных форм болезни применяют средства, обладающие противовирусным дей- ствием: ацикловир, ганцикловир, валацикловир, фамцик- ловир, фоскарнет, цидофовир, фомивирсен. Однако они весьма токсичны, что в значительной степени ограничи- вает их применение у беременных, кормящих женщин и новорожденных, а также не рекомендуются пациенткам, планирующим беременность [14, 19]. В случае инфицирования ЦМВ во время беременности с целью профилактики и лечения внутриутробной инфек- ции, а также лечения генерализованных форм инфекции рекомендуется применение Ig. Возможно назначение пре- паратов интерферона (Виферон, пегинтерферон-α2a), ин- дукторов интерферона (Неовир, Циклоферон, Полиокси- доний, Галавит и др.) [15, 17]. Результаты проведенных исследований доказали, что про- тивовирусный препарат Панавир® является эффективным средством при лечении больных с вирусными инфекциями. Он может применяться при подготовке к беременности у женщин с отягощенным анамнезом, хронической или ост- рой инфекцией, в том числе ЦМВИ, а также женщинам, у ко- торых диагностировано нарушение интерферонового ста- туса. Этот оригинальный российский препарат раститель- ного происхождения и широкого спектра антивирусного действия применяется как специфическое противовирусное средство. Активная субстанция препарата Панавир® GG17 - растительный полисахарид, полученный из растения Solanum tuberosum, относящийся к классу высокомолекуляр- ных гексозных гликозидов сложного строения. Препарат обладает оригинальными фармакологическими свойствами, нетоксичен в терапевтических дозах (ЛД50 ~3000 терапев- тических доз). Панавир® повышает неспецифическую резистентность организма к разным инфекциям, способствует индукции интерферона. В ходе проведенных клинических исследований при оценке безопасности препарата была вы- явлена его хорошая переносимость в терапевтических до- зах. Клинические испытания также показали отсутствие му- тагенного, тератогенного, канцерогенного, аллергизирую- щего и эмбриотоксического действия препарата при нали- чии слабого цитотоксического и антипролиферативного эффектов [6, 7, 12, 14, 20]. Панавир® показал свою активность в лечении папилломавирусной [14, 20], ЦМВИ и герпетиче- ской инфекции [7, 9, 10], вирусного гепатита С [4] и клещевого энцефалита [13]. Цель исследования Учитывая изложенное, целью нашего исследования было проведение сравнительной оценки лечебной эффективно- сти, безопасности и переносимости препарата Панавир®, раствора для внутривенного введения 0,04 мг/мл с препа- ратом Иммуноглобулин человека нормальный, раствор для внутривенного введения в составе комплексной терапии ЦМВИ у беременных во II и III триместрах. Материал и методы Дизайн исследования соответствовал критериям одномоментного клинического многоцентрового контроли- руемого исследования, длительность которого составила 9,5 мес. На базе исследовательских центров ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кула- кова» Минздрава России, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Пав- лова» Минздрава России, ГБОУ ВПО «Кировская государст- венная медицинская академия» Минздрава России проведено открытое рандомизированное сравнительное многоцентро- вое контролируемое клиническое исследование безопасно- сти, переносимости и терапевтической эффективности пре- парата Панавир®, раствора для внутривенного введения 0,04 мг/мл в комплексной терапии хронической ЦМВИ в ста- дии обострения у беременных во II и III триместре в соответ- ствии с требованиями Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», правил надлежащей клинической практики национального стан- дарта Российской Федерации (ГОСТ Р 52379-2005) и Хель- синкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека». Исследование прово- дили в период с 10 мая 2012 г. по 27 февраля 2013 г. Протокол клинического исследования предусматривал включение 60 пациенток: из них 30 - в группу Панавир®, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл + рекомен- дованная по зарегистрированным показаниям терапия и 30 пациенток - в группу Иммуноглобулин человеческий нормальный, раствор для внутривенного введения + реко- мендованная по зарегистрированным показаниям терапия. Постановка диагноза ЦМВИ и основные критерии включения: Наличие у женщины хронической ЦМВИ в стадии обострения во II и III триместре беременности. Диагноз ЦМВИ подтвержден методом ПЦР секрета из цервикального канала и иммуноферментным анали- зом на Ig класса M и G. Беременность II и III триместр. Отягощенный акушерский анамнез (привычное невы- нашивание, эмбриопатии при предыдущих беремен- ностях), наличие ранее выявленной ЦМВИ. Возраст от 18 лет до 35 лет включительно. Возможность амбулаторного/стационарного наблюде- ния пациенток на основе визитов к врачу-исследователю. Исследуемый лекарственный препарат, доза, путь введе- ния, номер серии: Панавир®, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл, серия 020511, в ампулах по 5 мл - 5 внутривенных инъекций, вводимых струйно медленно, первые 3 инъекции с интервалом 48 ч, последующие 2 - с интервалом 72 ч, т.е. на 1, 3, 5, 8 и 11-й дни лечения. Длительность лечения - 11 дней. Терапия сравнения, доза, путь введения, номер серии: Им- муноглобулин человека нормальный, раствор для внутри- венного введения, серия Н129 - по 25 мл внутривенно, 3 раза через день, в 1, 3 и 5-й дни лечения. Длительность лечения - 5 дней. Результаты Критерии оценки эффективности лечения вирусной инфекции основывались на клинической оценке течения за- болевания, динамике лабораторных показателей: ПЦР-ди- агностика - отсутствие ДНК ЦМВ, прекращение выделения ЦМВ в мазке цервикального канала, иммуноферментном анализе - отсутствие антител IgM к ЦМВ, уменьшение титра антител IgG к ЦМВ до терапии, после окончания лечения и в ходе последующего наблюдения после прове- дения лечебной процедуры. Величина клинического эф- фекта, которую необходимо было выявить, принята на уровне 25%, т.е. эффективность опытного препарата Панавир® должна была быть не слабее, чем на 25%, по сравнению с таковой у препарата сравнения - Иммуногло- булина человеческого нормального, раствора для внутри- венного введения. Согласно протоколу основным крите- рием эффективности является снижение титра IgG-анти- тел против ЦМВ. Как для беременных женщин, так и для но- ворожденных нижняя граница рассчитанного односто- роннего 95% доверительного интервала титра IgG-антител к ЦМВ лежит правее выбранной границы «не хуже» (-25%), а значит, можно сделать заключение, что по первичному показателю эффективности тестируемый препарат Панавир® «не хуже» активного контроля. Вторым крите- рием эффективности является оценка состояния новорож- денного по шкале Апгар. Среднее значение для опытной группы (808,7±30,7) превышает показатели пациенток, по- лучавших Иммуноглобулин человеческий нормальный, раствор для внутривенного введения (749,2±71,6). Результаты оценки эффективности Панавир®, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл - 5 внутривенных инъекций по 5 мл (пер- вые 3 инъекции с интервалом 48 ч, последующие 2 - с интервалом 72 ч) эффективен в комплексной тера- пии обострения ЦМВИ при беременности во II и III триместре. Препарат обладает противовирусным и иммуномодулирующим эффектом. Панавир® как элемент комплексной терапии не менее эффективно, чем Иммуноглобулин человеческий нор- мальный, раствор для внутривенного введения, сани- рует цервикальный канал при ЦМВИ, снижая риск ин- фицирования плода в процессе его рождения. Новорожденные, матери которых получали Панавир®, родились в срок, без признаков гипоксии и внутри- утробной инфекции. Результаты оценки безопасности Применение лекарственного средства Панавир®, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл у беременных яв- ляется безопасным как для матери, так и для плода и не со- провождается побочными эффектами и нежелательными явлениями. Заключение Таким образом, лекарственное средство Панавир®, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл при примене- нии в комплексной терапии обострения ЦМВИ при бере- менности во II и III триместре эффективно снижает титр IgG у беременных и предотвращает заражение новорож- денных. Применение лекарственного средства Панавир®, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл у беремен- ных в составе комплексной терапии хронической ЦМВИ в стадии обострения является безопасным как для матери, так и для плода и не сопровождается побочными эффек- тами и нежелательными явлениями.

About the authors

V N Prilepskaya

A V Ledina

Email: antoninaledina@mail.ru

N A Korotkova

References

Supplementary files