Rational approaches to the prevention of vascular complications in patients with endometrial hyperplasia


Cite item

Abstract

Endometrial hyperplasia, especially against the background of the metabolic syndrome are tromboopasnosti state, especially in the appointment of hormone replacement therapy significantly increases the risk of thrombosis.Screening for thrombophilic states (genetic defects in the system of blood coagulation and fibrinolysis) helps to identify patients at risk and make appropriate adjustments in tactics such patients. The study involved 207 patients having had 10 different genetic defects in hemostasis and the data obtained allowed to approach the treatment of patients with new positions.In the presence of cardiovascular disease and, based on data and hemostasiogram agregatogrammy, patients with endometrial hyperplasia, in addition to hormonal therapy (triptorellin and/or dydrogesterone) administered dipyridamole, which has antiplatelet and vasodilatory action, reducing the ability of platelets to aggregate reduction the risk of thrombosis and improve the quality of life in our cohort of patients surveyed.

Full Text

П роблема широкой распространенности тромботи- ческих осложнений в современной гинекологии остается актуальной ввиду возможности наличия у пациенток врожденной или приобретенной тромбофилии. У гинекологических больных венозные тромбозы чаще раз- виваются в возрасте старше 45 лет, особое значение при этом имеют предрасполагающие факторы (факторы риска): анемия, метаболический синдром (МС), доброкачественные или злокачественные опухоли малого таза, оперативные вмешательства, острая кровопотеря и др. Данный период жизни женщины также характеризуется сложными гормо- нальными изменениями, приводящими к развитию гипер- пластических процессов эндометрия (ГПЭ), а в некоторых случаях - рака эндометрия. Частота ГПЭ среди всех гинеко- логических заболеваний достигает 23% [3, 4, 10]. Достаточно часто у пациенток с ГПЭ имеется МС. Научные изыскания, выполненные в последние десятилетия, доказали зависи- мость метаболических процессов от содержания в орга- низме стероидных гормонов. В то же время сами стероиды имеют возможность метаболизироваться в разных тканях организма [9]. Немаловажная роль в развитии гиперэстроге- нии и, следовательно, ГПЭ принадлежит нарушениям жиро- вого обмена (НЖО). В жировой ткани происходит внегонад- ный синтез эстрона путем ароматизации андростендиона, следовательно, накопление эстрогенов в жировой ткани приводит к увеличению «эстрогенного пула» в организме, что может стимулировать развитие ГПЭ [1]. Более того, у 70% больных ГПЭ склонны к рецидивированию [2, 3]. Наиболее распространенным методом лечения ГПЭ яв- ляется гормональная терапия. Однако при назначении гор- монотерапии пациенткам с МС возможны осложнения - развитие тромбозов (чаще венозных) и тромбоэмболий [6]. В последние годы все больше работ посвящено генетиче- ским факторам нарушения гемостаза, которые выходят на первый план по изучению причин тромбозов. Частота врожденных тромбофилий у больных с тромбозами, по данным некоторых авторов, достигает 80% [7]. Так, напри- мер, у 12% пациенток с венозными тромбозами была вы- явлена Лейденская мутация (в гене фактора V), 7,5% - мута- ция в гене протромбина, 52% - мутация в гене фермента 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы, которая приво- дит к гипергомоцистеинемии и изменениям в сосудистой стенке, активно участвующей в процессах свертывания крови [5]. Заслуживает внимания тот факт, что у некоторых больных возможно сочетание врожденной и приобретен- ной патологии гемостаза. На сегодняшний день в связи с открытием ряда ранее не- известных генетически обусловленных дефектов гемо- стаза, предрасполагающих к тромбозу, стало возможным объяснение до сих пор не объяснимых случаев тромботических осложнений. Особенностью полиморфных вариан- тов данных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Тромбозы способны возникнуть при появлении дополнительных условий (факторов, влияющих на гемостаз и кровоток): беременность, прием гормональных препаратов, операция, травма, гиподинамия и т.д. Выяснение этих дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей измененных генов [11]. В связи с этим основной проблемой данной части совре- менной медицины является выявление маркеров тромбо- филий и профилактика сосудистой патологии (тромбозов и тромбоэмболий). Возможно, предрасположенность к тромбозам детерминирована генетически во многих слу- чаях их возникновения, и сегодня с уверенностью можно говорить о наличии генетических дефектов - мутаций и полиморфизмов в генах системы свертывания крови [7]. Скрининг таких дефектов помогает выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения данного контингента больных. В качестве первичного скрининга было бы целесооб- разно проводить генетическую диагностику тех дефектов, которые с достаточно высокой частотой обнаруживаются в общей популяции и обусловливают высокий риск развития тромботических осложнений, однако данная рекоменда- ция пока не может быть внедрена в практическое здраво- охранение в связи с большими экономическими затра- тами, поэтому исследования для выявления дефектов в си- стеме свертывания крови и фибринолиза еще не стали ру- тинной процедурой в общей схеме обследования больных с ГПЭ. Вместе с тем обследования ограниченного контин- гента больных должны проводиться, так как полученные результаты расширяют наши познания в этиологии тром- бозов, а также дают возможность подойти к решению этой проблемы с новых позиций. Целью нашего исследования стало выявление ча- стоты встречаемости полиморфизмов, предрасполагаю- щих к тромбофилии у больных гиперплазией эндометрия в сравнении с пациентками, имевшими в анамнезе венозные тромбозы, и пациентками контрольной группы для опти- мизации лечения пациенток с ГПЭ. Материалы и методы В настоящей работе проанализированы результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 207 па- циенток, которые были разделены на 3 группы: основную составили 95 женщин, критериями включения в данную группу явились морфологически подтвержденный диагноз ГПЭ с НЖО - 50 пациенток и без него - 45. В группу сравнения была включена 51 пациентка с венозными тром- бозами и посттромботической болезнью. Критериями ис- ключения в группе сравнения были тяжелые экстрагени- тальные заболевания в стадии декомпенсации. Для конт- рольной группы мы выбрали 61 женщину без ожирения, за- кончившую свою репродуктивную функцию и не имею- щую в анамнезе ГПЭ, т.е. данные нозологии были крите- риями исключения в этой группе пациенток. Исследование носило проспективный характер. Всем па- циенткам было проведено полное клинико-лабораторное обследование. Генотипирование осуществляли с целью вы- явления полиморфизмов в системе генов F5 (мутация FV Leiden, ген кодирует фактор V), F2 (G20210A, протромбин), MTHFR (C677T, 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза), SERPINE1 (4G/5G, ингибитор активатора плазминогена-1), THBS4 (G1186C, тромбоспондин-4), F7 (G10976A, фактор VII), ITGA2 (C807T, гликопротеин GpIa), ITGB3 (T1565C, ал- лоантиген PIA2, гликопротеин GpIIIa), а также ACE (I/D, ан- гиотензинконвертирующий фермент) и VKORC1 (1639G>A, эпоксидредуктаза витамина К). Источником ДНК для генотипирования были образцы крови, которые собирали в вакутейнеры, содержащие эти- лендиаминтетрауксусную кислоту, и хранили при темпера- туре от -20 до -80°C до выделения ДНК. ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови с помощью наборов реактивов Diatom DNA Prep 200, основанных на использо- вании гуанидинтиоцианата и Nucleus-сорбента (Isogene Lab. Ltd., Россия). Выделенную ДНК хранили в морозильной камере при температуре -20°С. Генотипирование проводили с использованием ориги- нальных тест-систем, разработанных в Институте биоорга- нической химии им. акад. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинни- кова РАН, основанных на методе полимеразной цепной ре- акции в режиме реального времени с аллель-специфиче- скими зондами. Результаты Средний возраст обследуемых пациенток колебался от 44 до 67 лет в связи с особенностями выборки, так как в контрольную группу мы включили женщин постменопау- зального периода. Нами было выявлено, что в группе сравнения пациентки с ожирением (средний индекс массы тела - 27,7±4,3) встречались достоверно реже, чем в основ- ной группе (средний индекс массы тела - 31,33±12,01). Поскольку цель нашего исследования - установить значения полиморфизма ряда генов в генезе ГПЭ, было произведено обследование пациенток вышеописанных групп на некоторые полиморфизмы, которые могут быть связаны с тромбофилией. Носительство мутации FV Leiden (ген фактора V) ассо- циировано с высоким риском развития венозных тромбо- зов. Мы решили выяснить, имеется ли связь между поли- морфизмом данного гена и повышенным риском возник- новения тромбозов у женщин с ГПЭ. Полученные нами дан- ные (4,21% случаев, все в гетерозиготном состоянии) пока- зали, что пациентки, страдающие ГПЭ, имеют средний воз- раст более 40 лет и, несмотря на то что мутация FV Leiden чаще проявляется в более молодом возрасте, манифеста- ция патологического процесса возможна, на наш взгляд, и в более поздней возрастной группе, так как может быть спро- воцирована рядом факторов, способствующих повышен- ному тромбообразованию, таких как: анемизация пациен- ток (что нередко при ГПЭ), оперативное лечение, назначе- ние гормональной терапии. Поэтому мы считаем, что не- обходимо рассматривать данную мутацию, имеющую су- щественную значимость в генезе тромбозов, как предиктор возможных осложнений у пациенток с ГПЭ, которым пла- нируются инвазивные обследования, оперативное и/или гормональное лечение. Носительство аллеля A при полиморфизме G20210A гена протромбина (F2) также является одной из наиболее ча- стых причин врожденных тромбофилий. Частота встре- чаемости патологического А-аллеля в общей популяции со- ставляет 1-4%, а в нашем исследовании он встречался в диапазоне от 2,27 до 4,21%. Полученные нами данные пол- ностью отражают значимость, а также необходимость об- ратить внимание на меры антитромбогенной защиты при данном виде генного полиморфизма у пациенток с ГПЭ пе- ред началом активного их лечения. Исследование полиморфизма гена 5,10-метилентетра- гидрофолатредуктазы имеет большое прогностическое значение и позволяет также определить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Начиная нашу работу, мы ставили перед собой задачу выяснить, отличается ли частота встречаемости генотипов у пациенток с ГПЭ, ве- нозными тромбозами от общепопуляционных значений, принимая во внимание то, что носительство мутантного аллеля Т при полиморфизме гена 5,10-метилентетрагид- рофолатредуктазы может оказывать свое влияние, по дан- ным литературы [7], на множество факторов. Как мы и предполагали, у пациенток с венозными тромбозами ча- стота встречаемости гомозиготного мутантного генотипа Т/Т была достоверно выше, чем у женщин контрольной группы (13,72%), что хорошо согласуется с литературными данными [7]. В то же время мы обнаружили, что у пациен- ток с ГПЭ данный неблагоприятный генотип встречается не чаще, чем в обычной популяции. Мы также рассчитали отношение рисков возникновения венозных тромбозов, в зависимости от наличия разных аллелей, в общей популя- ции и у женщин группы контроля. Принимая во внимание полученные результаты, можно заключить, что у пациен- ток - носителей аллеля Т риск тромбозов увеличивается в 1,8 раза в общей популяции и в 2,1 раза - при наличии ГПЭ, и это нужно учитывать, приступая к лечению таких больных. Ген ингибитора активатора плазминогена кодирует бе- лок, который играет важнейшую роль в регуляции фибри- нолиза. Если концентрация PAI-1 в крови повышается, то уменьшается активность противосвертывающей системы фибринолиза, что приводит к повышению риска тромбо- зов. Для определения риска возникновения тромбозов у па- циенток с ГПЭ в зависимости от наличия различных алле- лей гена PAI-1 нами было вычислено отношение рисков у носителей разных вариантов гена. По двустороннему точ- ному критерию Фишера риск развития тромбозов у паци- енток с ГПЭ - носителей аллеля 4G в 1,56 раза выше, чем при наличии альтернативного аллеля 5G (отношение шан- сов 1,56, df=0,9-2,72). Этот факт указывает на то, что ми- норный 5G-аллель в гомозиготном состоянии у пациенток с ГПЭ не ассоциируется с развитием венозных тромбозов. Также необходимо отметить, что, по многочисленным дан- ным литературы, НЖО увеличивает частоту тромбозов. Кроме того, мутации в гене PAI-1 ассоциированы с предрас- положенностью к ожирению [8]. Поэтому, принимая во внимание то, что основную группу исследуемых женщин составляют пациентки как с НЖО, так и без него, при про- ведении исследования нас заинтересовало, насколько чаще встречается данная мутация у пациенток с НЖО и ГПЭ. Со- гласно полученным результатам, данная мутация не вы- явлена достоверно чаще при НЖО у пациенток с ГПЭ. По- видимому, риск венозных тромбозов у данного контин- гента больных связан с другими генетическими и/или при- обретенными факторами (рис. 1, 2). Наследственные дефекты генов фактора VII и ферментов, участвующих в превращении витамина K, по данным лите- ратуры, влияют на частоту как тромбозов, так и кровотече- ний. Вместе с тем данные варианты генотипов, согласно данным других исследователей, являются более редкими в общей популяции. Результаты нашего исследования не стали исключением. Данные по гену гликопротеина Ia достоверно не различа- лись во всех группах, следовательно, рассматривать поли- морфизм C807T гена GpIa отдельно от других факторов риска для прогнозирования риска венозных тромботиче- ских осложнений у пациенток с ГПЭ в качестве прогности- ческого критерия не представляется возможным. Крайне интересными представляются результаты, полу- ченные у женщин с полиморфизмом G1639A гена VKORC1: с учетом точного двустороннего критерия Фишера риск развития венозных тромбозов у женщин - носителей ал- леля А в 2,22 раза выше, чем при наличии альтернативного аллеля G (OR 2,22, df=1,25-3,96). Соответственно, при нали- чии гомозиготного генотипа А/А риск развития венозных тромбозов возрастает. Учитывая имеющийся в ряде случаев риск развития венозных тромбозов у данного контингента больных, необходимо очень ответственно подходить к вы- бору метода лечения и уже на ранних этапах начинать про- филактику сосудистых осложнений. На этапе обследования и морфологического подтвержде- ния диагноза гиперплазии эндометрия всем пациенткам основной группы было проведено обследование в объеме гистероскопии и раздельного диагностического выскабли- вания. При лабораторном подтверждении нарушений в си- стеме гемостаза (гиперкоагуляции, гиперагрегации тром- боцитов) им была назначена профилактическая терапия, способствующая нормализации реологических свойств крови, учитывая тот факт, что инвазивное исследование, как и хирургическое лечение, само по себе может стать провоцирующим фактором развития сосудистой патоло- гии. Помимо неспецифической профилактики повышен- ного тромбообразования (эластическая компрессия ног, диета, седативная терапия, др.), пациенткам назначали ди- пиридамол, эффект которого основан на уменьшении агрегации тромбоцитов, улучшении микроциркуляции, торможении избыточного тромбообразования, а также снижении общего периферического сопротивления сосу- дов. При проведении планового обследования (гистероско- пия и раздельное диагностическое выскабливание) за 10 дней до вмешательства назначали дипиридамол в дозе Рис. 1. Полиморфизм в гене PAI-1 у женщин с ГПЭ без НЖО и группы сравнения, %. свидетельствующих о наличии простой гиперплазии без атипии, пациенткам назначали гормональную терапию препаратом из группы гестагенов (дидрогестерон % 60 50 40 30 22,44 20 10 0 47,06* 55,56 52,94 20,00 0,00* ГПЭ без НЖО Группа сравнения 20 мг/сут с 5 по 25-й дни цикла на 6 мес), так как данный препарат, по данным инструкции к применению, не вызы- вает повышенного тромбообразования. При выявлении сложной гиперплазии эндометрия у пациенток премено- паузального периода на первом этапе лечения им на- значали агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (трип- торелин 3,75 мг 1 раз в 4 нед в течение 3-4 мес), который также не провоцирует активацию системы свертывания крови, а на втором этапе лечения переходили на дидроге- PAI-1 4G/4G PAI-1 5G/4G PAI-1 5G/5G *Достоверность различий установлена в сравнении с основной группой без НЖО, p<0,05. Рис. 2. Полиморфизм в гене PAI-1 у женщин с ГПЭ на фоне НЖО и группы сравнения, %. % стерон (по 20 мг/сут) еще на 3-6 мес. Контроль эффективности лечения, включающий ультразвуковое исследование малого таза и аспирационную пайпель-биопсию, осу- ществляли через 3 и 6 мес от начала гормональной тера- пии. Необходимо отметить, что эффект от проводимой гормональной терапии имел место у всех пациенток, слу- чаев выраженного побочного действия не отмечено. Заслуживают внимания также и полученные нами результаты коррекции свертывающей системы крови, кото- 60 50 40 30,00 30 20 10 0 47,06 42,00 52,94 28,00 0,00* ГПЭ + НЖО Группа сравнения рые статистически достоверно свидетельствуют о положи- тельной эффекте от проводимой терапии (см. таблицу). Комплексный эффект дипиридамола основан на пря- мом антиагрегантном действии на тромбоциты, вазодила- тирующем действии, а также, возможно, и на локальном его влиянии на состояние эндометрия, особенно при на- личии сопутствующего хронического воспалительного процесса, так как дипиридамол является еще и иммуномо- PAI-1 4G/4G PAI-1 5G/4G PAI-1 5G/5G *Достоверность различий установлена в сравнении с основной группой с НЖО, p<0,05. по 25-50 мг 3 раза в сутки под контролем коагулограммы и агрегатограммы. Далее применение дипиридамола продол- жали со 2-го дня послеоперационного периода еще в тече- ние 2-3 нед. При необходимости, учитывая данные агрега- тограммы, курс лечения корригировали. При наличии вы- раженной гиперкоагуляции по результатам коагулограммы пациенткам проводили терапию препаратами низкомоле- кулярного гепарина (надропарин 0,3 мл), которые на- значали за 12 ч до малой операции и продолжали через 6 ч после ее окончания в течение 7 дней послеоперационного периода в дозе 0,3-0,6 мл/сут, опираясь на мониторинг данных коагулограммы. При проведении раздельного диагностического выскаб- ливания слизистой матки в экстренном порядке данному контингенту больных дипиридамол (Курантил®) назначали только в послеоперационном периоде в дозе 25-50 мг 3 раза в сутки в течение 2-3 нед (при отсутствии выражен- ной гиперкоагуляции). При выявлении по данным коагуло- граммы выраженной гиперкоагуляции этим пациенткам в послеоперационном периоде также назначали низкомоле- кулярный гепарин (надропарин по 0,3-0,6 мл/сут). После получения результатов гистологического исследования, дулятором. Данные эффекты дипиридамола особенно ак- туальны при лечении ГПЭ у пациенток с сопутствующей экстрагенитальной патологией (хронические воспали- тельные заболевания и/или заболевания сердечно-сосуди- стой системы). Таким образом, можно сделать вывод, что дипиридамол, широко применяемый в акушерской прак- тике при лечении пациенток с невынашиванием беремен- ности, а также при компенсированной и субкомпенсиро- ванной плацентарной недостаточности в связи со своими фармакологическими свойствами может быть включен в состав корригирующей гемостаз терапии и у гинекологи- ческих больных. В заключение хотелось бы отметить важное значение ге- нотипирования как способа прогнозирования высокого риска развития венозных тромбозов у пациенток, входя- щих в группы риска, особенно при назначении им гормо- нальной терапии половыми стероидами. Важно напом- нить о необходимости выбора и назначения для данного контингента гинекологических больных гормональных препаратов, не повышающих тромбогенный потенциал, о проведении лечения под контролем состояния системы гемостаза. Нам представляется, что выявление аллель-ассоцииро- ванных заболеваний позволит осуществлять лечение паци- енток и профилактику рецидивов с истинных этиопатоге- нетических позиций, когда отправной точкой выбора Показатели системы гемостаза у пациенток с ГПЭ до и после корригирующей гемостаз терапии Параметры гемостаза Пациентки с ГПЭ (n=55) до лечения после лечения Фибриноген, г/л 4,82±0,47 3,54±0,31* Протромбиновый индекс, % 83,5±1,23 89,5±1,31 Активированное частичное тромбопластиновое время, с 32,8±2,11 42,3±3,42* Растворимые комплексы мономеров фибрина, мин 6,82±0,54 4,11±0,38* Тромбоэластограмма. Время реакции r, с 300 300 Тромбоэластограмма. Время образования сгустка k, с 90 90 Тромбоэластограмма. Максимальная. амплитуда mа, мм 62±8,61 51±7,28** Количество тромбоцитов, ×109/л 224,57±21,53 201,42±18,64 Функция тромбоцитов, %: аденозиндифосфат 55,0±0,3 40,2±9,2** адреналин 54,1±4,8 40,3±8,08** *Степень достоверности между обследуемыми группами (р<0,01); **степень достоверности между обследуемыми группами (р<0,05). лечения и профилактики станут индивидуальные особен- ности генома. При проведении нашей работы нам хотелось показать, сколь тонкие механизмы способны влиять на течение и прогнозирование заболевания. Мы надеемся, что в ближайшем будущем станет возможным своевременное выявление групп риска с привлечением данных о генетиче- ских особенностях пациентов, что позволит уменьшить риск развития венозных тромботических осложнений. Считаем, что продолжение исследований в данном направ- лении расширит наши знания и позволит проводить свое- временную профилактику рецидивов ГПЭ с помощью пра- вильно подобранной индивидуальной терапии, с учетом влияния генных полиморфизмов.
×

About the authors

L A Ozolinja

Email: ozolinya@yandex.ru

I A Lapina

Email: doclapina@mail.ru

References

  1. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: МИА, 2006.
  2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Патогенетические аспекты ожирения. Ожирение и метаболизм. 2004; 1: 3-9.
  3. Дедов И.И., Андреева Е.Н., Пищулин А.А., Карпова Е.А. Синдром гиперандрогении у женщин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение. Методическое пособие для врачей. М.: РАМH, 2003.
  4. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Мымбаев О.А. Оперативная гинекология. М.: Медицина: Антидор, 2000.
  5. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Керчелаева С.Б. Профилактика тромбоэмболических осложнений в гинекологии. Рос. вестн. акушера - гинеколога. 2005; 4: 63-71.
  6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской и гинекологической практике. М.: Триада-Х, 2003.
  7. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. Рус. мед. журн. 1998; 6 (3): 181-5.
  8. Ginsburg D. Identifying novel genetic determinants of hemostatic balance. J Thromb Haemost 2005; 3 (8): 1561-8.
  9. Diamanti-Kandarakis E, Bergiely A. The influence of obesity on hyperandrogenism and infertility in the female. Obes Rev 2001; 2: 231-8.
  10. Lai C.H, Huang H.J. The role of hormones for the treatment of endometrial hyperplasia and endometrial cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 2006; 18 (1): 29-34.
  11. Shapiro S, Dinger J. Risk of venous thromboembolism among users of oral contraceptives: f review of two recently published studies. J Fam Plann Reprod Health Care 2010; 36: 33.

Copyright (c) 2014 Ozolinja L.A., Lapina I.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies