Venous thromboembolism in relation to ovarian hyperstimulation syndrome: an approach to determining the antithrombitic therapy effectiveness

Full Text

Введение Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) - системное заболевание, развивающееся в результате активации про- дукции вазоактивных медиаторов яичниками на фоне сти- муляции суперовуляции. СГЯ характеризуется повышением проницаемости стенки капилляров, что приводит к выходу внутрисосудистой жидкости во внесосудистое простран- ство, ее накоплению в третьем пространстве и гемокон- центрации [1]. Частота СГЯ варьирует от 0,5 до 33% при разных схемах стимуляции овуляции и не имеет тенденции к снижению. Тяжелые формы синдрома, требующие госпитализации в стационар, встречаются в 0,2-10% случаев и характери- зуются риском развития тромбозов, нарушением функции печени, почек и возникновением респираторного ди- стресс-синдрома взрослых. Ожидаемая летальность при СГЯ составляет 1/450 тыс. - 500 тыс. женщин [1]. Профилактика венозных тромбоэмболических осложне- ний (ВТЭО) низкомолекулярными гепаринами (НМГ) яв- ляется одним из направлений в комплексной терапии СГЯ, однако вопрос о показаниях к назначению НМГ, выборе дозы препаратов, длительности их применения и контроле эффективности остается открытым [1-5]. Целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка эффективности применения профилактических и максимальных профилактических доз НМГ у пациенток с СГЯ. Материалы и методы В ретроспективном исследовании была проанализированна частота развития СГЯ в отделении вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУ ФМИЦ им. В.А.Алмазова за 2011-2013 гг. и проведена оценка эффективности тром- бопрофилактики у пациенток с СГЯ средней и тяжелой сте- пени. Среди гемостазиологических параметров оценива- лись активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбин по Квику, международное нор- мализованное отношение (МНО), уровень фибриногена и D-димера; в клиническом анализе крови - уровень гема- токрита, количество тромбоцитов и лейкоцитов. Степень тяжести СГЯ определяли на основании клинических про- явлений и лабораторных показателей (табл. 1). Профилак- тику ВТЭО проводили пациенткам с СГЯ средней и тяжелой степени путем подкожного введения профилактических доз НМГ (надропарин 0,3 мл 1 раз в день) или максималь- ных профилактических доз (надропарин 0,3 мл 2 раза в день). Контроль уровня гемостазиологических параметров проводили на 4 и 8-й день введения НМГ. Результаты Всего за 2011-2013 гг. в отделении вспомогательных репродуктивных технологий было проведено 3170 циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), из них 58 (1,6±0,2%) осложнились развитием СГЯ разной степени тяжести (табл. 2). По мере нарастания степени тяжести СГЯ отмечалось увеличение гематокрита, уровня лейкоцитов, тромбоцитов. Вместе с тем число тромбоцитов выходило за рамки референтных значений только у пациенток с СГЯ тяжелой степени (табл. 3). У пациенток с СГЯ повышался уровень D-димера и фибриногена, а значения АЧТВ, про- тромбина, МНО оставались в пределах нормы (табл. 4). На фоне введения максимальных профилактических доз НМГ (надропарин 0,3 мл 2 раза в день) наблюдалось достовер- ное снижение уровня D-димера на 4-е сутки у пациенток с СГЯ средней и тяжелой степени. При введении профилак- тических доз НМГ (надропарин 0,3 мл 1 раз в день) сниже- ние уровня D-димера на 4-е сутки было отмечено только у пациенток с СГЯ средней степени, а при тяжелой степени снижение D-димера наблюдалось только на 8-е сутки от на- чала введения препарата. Уровень фибриногена досто- верно не менялся ни в одной из групп (табл. 5, 6). Таблица 1. Классификация СГЯ Степень тяжести Клинические симптомы Лабораторные показатели Легкая степень тяжести Вздутие живота, дискомфорт Нет значимых изменений лабораторных показателей Легкая тошнота, рвота Диарея УЗИ-признаки увеличенных яичников Средняя степень тяжести Симптомы легкой степени Увеличение гематокрита (>41%) УЗИ-признаки асцита Нарастание лейкоцитоза (>15×109/л) Тяжелая степень тяжести Симптомы легкой и средней степени тяжести Hct>55% Клинические проявления асцита WBC>25×109/л) Гидроторакс Na+<135 ммоль/л Одышка K+>5 ммоль/л Олигурия/анурия Повышение печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) Тяжелая тошнота, рвота Уровень креатинина >160 мкмоль/л Напряженный асцит Снижение артериального давления Быстрая прибавка массы тела (>1 кг за 24 ч) Обморок Боль в животе Венозные тромбозы Критическая степень тяжести Анурия/острая почечная недостаточность Ухудшение всех лабораторных показателей Тромбоэмболия Перикардит Артериальный тромбоз Респираторный дистресс-синдром Аритмия Массивный гидроторакс Сепсис Примечание. УЗИ - ультразвуковое исследование, Hct - гематокрит, WBC - лейкоциты, АСТ - аспартатаминотрансфераза, АЛТ - аланинаминотрансфераза. Таблица 2. Частота СГЯ в отделении вспомогательных репродуктивных технологий в 2011-2013 гг. 2011 г. 2012 г. 2013 г. Итого Всего циклов ЭКО 878 1227 1065 3170 СГЯ тяжелой степени 4 3 3 10 СГЯ средней степени 3 4 4 10 СГЯ легкой степени 9 17 12 38 Итого 16 (1,8±0,5%) 24 (2,0±0,4%) 19 (1,8±0,4)% 58 (1,8±0,2%) Таблица 3. Показатели клинического анализа крови у пациенток с СГЯ Оцениваемые показатели Референтные значения Вступление в программу ЭКО (n=30) Манифестация СГЯ легкой степени (n=10) Манифестация СГЯ средней степени (n=10) Манифестация СГЯ тяжелой степени (n=10) Гематокрит, % 38-42 39±1,4 41±2,8 (нд) 49±1,8***● 57±2,4***●●●ºº Тромбоциты, ×109/л 150-400 248±17 236±11 (нд) 368±11***●●● 460±12***●●●ººº Лейкоциты, ×109/л 4,0-9,0 6,2±0,8 6,7±0,6 (нд) 21,7±6,2*● 27±6,7**●●ºº Здесь и в табл. 4: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,01 - достоверность различий по сравнению с показателем при вступлении в программу ЭКО,●р<0,05, ●●р<0,01, ●●●р<0,001 - по сравнению с СГЯ легкой степени; ºр<0,05, ººр<0,01, ºººр<0,001 - по сравнению с СГЯ средней степени; нд - различия недостоверны. Обсуждение результатов Впервые СГЯ был описан в 1943 г. как «syndrome d'hyperluteinisation massive des ovaries», а первый летальный исход СГЯ зафиксирован в 1951 г. от почечной недостаточности [6]. В связи с интенсивным развитием новейших вспомога- тельных репродуктивных технологий и использованием современных протоколов стимуляции суперовуляции риск развития СГЯ постоянно возрастает. В настоящее время СГЯ рассматривают как системный асептический воспалительный ответ эндотелия на ано- мально высокие концентрации половых стероидных гор- монов в плазме крови, сопровождающийся генерализован- ным повреждением эндотелиальной выстилки. В основе развития синдрома лежит феномен «повышенной сосудистой проницаемости», который приводит к массивному выходу жидкости, богатой протеинами, в третье простран- ство, интерстиций и формированию асцита, гидроторакса и анасарки. Ведущими звеньями в запуске патофизиологи- ческих каскадов СГЯ является сосудисто-эндотелиальный фактор роста и активация ренин-ангиотензиновой си- стемы. У пациенток с СГЯ в плазме крови, фолликулярной жидкости и перитонеальном транссудате обнаружены вы- сокие концентрации интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8), факторов некроза опухоли (ФНО-α, ФНО-β). Под действием провоспалительных цитокинов происходит си- стемная активация процессов коагуляции. Выраженная ги- перкоагуляция является неотъемлемой частью патогенеза синдрома системного воспалительного ответа [1]. Таблица 4. Коагулограмма пациенток с СГЯ Оцениваемые показатели Референтные значения Вступление в программу ЭКО (n=30) Манифестация СГЯ легкой степени (n=10) Манифестация СГЯ средней степени (n=10) Манифестация СГЯ тяжелой степени (n=10) D-димер, мкг/мл 0,0-0,5 Нет данных 0,4±0,03 2,8±0,06●●● 3,4±0,05●●●ººº Фибриноген, г/л 2,0-4,0 2,8±0,6 2,8±0,7 6,8±0,3●●● 8,3±0,6●●●ºº МНО 0,65-1,11 0,82±0,03 0,93±0,08 (нд) 0,95±0,06 (нд) 0,92±0,04 нд Протромбиновое время, с 11,0-15,0 13,2±0,6 14,2±1,8 (нд) 13,6±2,3 (нд) 13,5±3,5 (нд) Протромбин по Квику, % >80 89±4,2 88±3,1 (нд) 87±3,3 (нд) 86±5,2 (нд) АЧТВ, с 28-40 35±1,6 36±2,5 (нд) 37±3,6 (нд) 38±4,6 (нд) Таблица 5. Уровень D-димера и фибриногена у пациенток с СГЯ средней степени Оцениваемые показатели Референтные значения Манифестация СГЯ средней степени (n=10) Профилактическая доза НМГ Максимальная профилактическая доза НМГ 4-е сутки лечения (n=5) 8-е сутки лечения (n=5) 4-е сутки лечения (n=5) 8-е сутки лечения (n=5) D-димер, мкг/мл 0,0-0,5 2,8±0,06 2,5±0,1* 2,2±0,2** 1,8±0,3** 1,6±0,8** Фибриноген, г/л 2,0-4,0 6,8±0,3 6,5±0,5 (нд) 6,3±0,2 (нд) 6,25±0,4 (нд) 5,9±0,4 (нд) Здесь и в табл. 6: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,01 - достоверность различий по сравнению с днем манифестации СГЯ. Таблица 6. Уровень D-димера и фибриногена у пациенток с СГЯ тяжелой степени Оцениваемые показатели Референтные значения Манифестация СГЯ средней степени (n=10) Профилактическая доза НМГ Максимальная профилактическая доза НМГ 4-е сутки лечения (n=5) 8-е сутки лечения (n=5) 4-е сутки лечения (n=5) 8-е сутки лечения (n=5) D-димер, мкг/мл 0,0-0,5 3,4±0,05 3,1±0,2 (нд) 1,8±0,2*** 2,5±0,2*** 1,5±0,3*** Фибриноген, г/л 2,0-4,0 8,3±0,6 7,4±0,9 (нд) 7,6±0,8 (нд) 7,2±0,4 (нд) 7,1±0,3 (нд) Таблица 7. Оценка риска ВТЭО во время беременности, RCOG, 2009 [11] Единственный предшествующий эпизод ВТЭО + тромбофилия или наследственный характер ВТЭО, не связанный с приемом эстрогенов Высокий риск ВТЭО Требуется профилактика НМГ в течение всей беременности Применение компрессионного трикотажа Единственный предшествующий эпизод ВТЭО без семейной истории или тромбофилии Средний риск ВТЭО Рекомендуется профилактика НМГ на усмотрение врача исходя из клинической ситуации Применение эластичного трикотажа НМГ не требуетсяПрименение компрессионного трикотажа Мобилизация и предупреждение дегидратации Тромбофилии без тромбозов Наличие сопутствующей соматической патологии Хирургические операции во время беременности Возраст >35лет ИМТ>30Паритет >3Варикозная болезнь вен нижних конечностей КурениеДлительная иммобилизация ПреэклампсияМногоплодная беременность или ЭКО ДегидратацияСГЯ Если 3 и более фактора или 2 фактора + клиническая ситуация, то средний риск ВТЭО Если менее 3 факторов, то низкий риск Если менее 3 факторов, то низкий риск ВТЭО Примечание. ИМТ - индекс массы тела. Тромбоэмболические осложнения при тяжелом течении СГЯ могут встречаться, несмотря на комплексную терапию, и приводить к смертельному исходу. В структуре тромбозов при СГЯ преобладают венозные (75%). Наиболее часто ди- агностируют тромбозы глубоких вен нижних конечностей, яремной, подключичной и нижней полой вен. Частота ар- териальных тромбозов составляет около 25%. Могут пора- жаться церебральные, позвоночные, подключичные арте- рии, нижняя сонная артерия, бедренные и брыжеечные ар- терии, аорта [7-10]. Вопрос о показаниях к назначению НМГ, выборе дозы препаратов, длительности их примене- ния и контроле эффективности остается открытым [1-5]. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям антитромботическая терапия у данной группы больных показана при появлении лабораторных признаков гипер- коагуляции, а именно при повышении концентрации D-ди- мера в плазме крови, которое обычно сопровождается по- вышением уровня фибриногена. Длительность терапии НМГ определяется нормализацией уровня D-димера и при беременности может превышать 30 дней [1]. У пациенток с СГЯ риск развития тромбоза в I триместре увеличивается в 100 раз по сравнению с женщинами, у которых беремен- ность наступила в естественном цикле [5]. Поэтому при СГЯ средней и тяжелей степени тромбопрофилактику целесо- образно продолжать до конца I триместра, если беремен- ность наступила, или до разрешения симптомов гиперсти- муляции яичников, если беременность не наступила [4]. Ре- шение о продолжении терапии антикоагулянтами во II и III триместрах, а также в послеродовом периоде принимают на основании оценки индивидуальных факторов риска (табл. 7). При этом нет указаний на необходимость прово- дить какие-либо гемостазиологические тесты ни перед на- чалом терапии, ни для оценки ее эффективности [4, 11]. Нет единого мнения и относительно дозы НМГ. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям профилактика тромбоэмболических осложнений проводится лечебной дозой НМГ. Эффективную и безопасную лечебную дозу НМГ целесообразно подбирать индивидуально, в зависи- мости от массы тела пациентки и уровня анти-Ха-активно- сти плазмы крови, определенной через 3 ч после инъекции препарата в соответствии с пиком действия НМГ [1]. Не- обходимо учитывать, что для оценки эффективности и без- опасности терапевтических доз антикоагулянтов должны использоваться соответствующие тесты (нефракциониро- ванный гепарин - АЧТВ, НМГ - анти-Xа-активность) [12], однако в литературе нет указаний на необходимость опре- деления анти-Xа-активности при назначении профилакти- ческих и максимальных профилактических доз НМГ [3, 4, 13]. В нашем исследовании достоверное снижение уровня D-димера на фоне введения максимальных профилактиче- ских доз НМГ (надропарин 0,3 мл 2 раза в день) наблюда- лось на 4-е сутки у пациенток с СГЯ средней и тяжелой сте- пени. В то же время при введении профилактических доз НМГ (надропарин 0,3 мл 1 раз в день) снижение уровня D-димера на 4-е сутки отмечено только у пациенток с СГЯ средней степени, при тяжелой степени снижение D-димера наблюдалось только на 8-е сутки. Все пациентки были вы- писаны с прогрессирующей беременностью после разре- шения СГЯ, ни в одном случае, независимо от дозы НМГ, тромбоэмболических осложнений не было. Таким образом, использование НМГ при СГЯ является эф- фективным средством защиты пациенток от тромбоэмбо- лических осложнений. Введение максимальных профилак- тических доз НМГ снижает активность свертывающей си- стемы в оптимальном режиме и при любой степени тяже- сти СГЯ по сравнению с применением профилактических доз. Такой режим дозирования можно рассматривать как альтернативу применению лечебных доз в том случае, если определение анти-Xа-активности плазмы невозможно.

About the authors

I E Zazerskaya

N A Osipova

Email: naosipova@mail.ru

T V Vavilova

L V Barabanova

K S Konradi

References

Supplementary files