Features of the hemostatic system in patients with endometrioid ovarian cysts


Cite item

Abstract

Objective: evaluation of the hemostatic system in patients with endometrioid ovarian cysts before and after treatment of various types of surgical exposures.Materials and methods. 90 patients with with endometrioid ovarian cysts were operated, depending on the method of surgical treatment and therefore divided into two groups. The study was prospective in nature. The patients then underwent a complete clinical and laboratory examination, genotyping of the most significant thrombophilic polymorphisms.Conclusions. The analysis showed a reduction in performance of hemostasiogram compensatory mechanisms even in the absence of pronounced changes of hemostasis. In such a situation it is very important to choose the least traumatic method of surgical treatment, which allows not only to preserve ovarian reserve, but also reduce the level of response to the hemostatic system of interventions.

Full Text

Э ндометриоз может встречаться в виде самостоятель- ного заболевания или сочетаться с другой гинеколо- гической патологией у пациенток репродуктивного и пременопаузального периода. Частота встречаемости данного заболевания достигает 6-8% в общей европейской популяции, 50% - у женщин с бесплодием и 80% - у жен- щин с тазовыми болями. Средний возраст пациенток при установлении диагноза составляет 27,2±7,5 года [1]. Иссле- дования, проведенные в последние годы, указывают на то, что диагностика эндометриоза и в настоящее время вызы- вает затруднения, и за период обследования в среднем 74% пациенток вынесен как минимум один неправильный диаг- ноз [2]. Запоздалая диагностика и, следовательно, несвое- временно начатое лечение приводят к появлению запу- щенных форм эндометриоза с выраженным инфильтра- тивным и спаечным процессом в полости малого таза и брюшной полости. В пользу необходимости своевременной диагностики и раннего начала лечения с использованием эндоскопиче- ских операций и эффективной медикаментозной терапии свидетельствует крупный метаанализ, в который вошли 12 682 пациентки, подвергшиеся лечению с 1980 по 2014 г. [3]. По результатам данного исследования был сделан вывод, что после своевременного адекватного хирургиче- ского лечения пациенток с эндометриозом отдаленные ре- зультаты применения методов вспомогательных репродук- тивных технологий достоверно не отличаются от таковых у женщин, не имевших данного заболевания. Исключение составляют больные с тяжелыми инфильтративными фор- мами эндометриоза, у которых прогноз эффективности лечения значительно хуже, однако появившиеся в послед- нее время новые технические возможности лапароскопи- ческих операций с использованием лазерной, ультразвуко- вой или аргоноплазменной энергии позволяют улучшить результаты лечения и у данной категории больных [3]. Эндометриоидное поражение яичников является одной из наиболее часто встречающихся форм наружного гени- тального эндометриоза, его частота среди больных эндо- метриозом репродуктивного возраста может достигать 64% [4]. Причем данная локализация эндометриоза заслу- живает особого внимания ввиду его ведущей роли в генера- лизации патологического процесса. Многие авторы указы- вают на возможность распространения локализованных яичниковых очагов на соседние органы и ткани, а также брюшину, тем самым увеличивая стадию процесса вплоть до развития глубоких инфильтративных форм и тяжелого спаечного процесса в области малого таза и брюшной по- лости [5]. Этиология и патогенез эндометриоза продолжают ак- тивно изучаться, и в последнее время на первый план выхо- дит генетическая теория, по-новому объясняющая избы- точную пролиферацию и воспалительную реакцию, а также гемостазиологические нарушения, имеющиеся у больных с данным заболеванием. Согласно этой теории су- ществует генетически обусловленная длительная перси- стенция сгустков фибрина в перитонеальной жидкости, вызванная снижением фибринолиза, что способствует пролиферации, проангиогенезу и развитию эндометрио- идных гетеротопий при ретроградном попадании мен- струальной крови в брюшную полость [6]. В дальнейшем нарастание гемостазиологических нарушений усугубгоноплазменной энергией PlasmaJet. PlasmaJet - это новая тканесохраняющая технология рассечения, аблации и коа- гуляции в хирургии. Преимуществом данного вида энергии является управляемость ее воздействия, тем самым стано- вится возможным разрушение патологических очагов без повреждения подлежащих тканей, что особенно актуально для минимизации травмы тканей. Стремление к минимиза- ции удаления яичниковой ткани необходимо для макси- мально возможного сохранения овариального резерва, а также для снижения степени активации свертывающей си- стемы крови и профилактики тромботических осложне- ний. Вторую группу составили 48 пациенток, которым про- извели удаление эндометриоидной кисты, а в качестве ге- мостаза использовали биполярную коагуляцию. У пациен- Рис. 1. Полиморфизм G1691A в гене FV Leiden у обследованных женщин. Таблица 1. Структура гинекологических заболеваний у обследованных больных Заболевание 1-я группа (n=42) 2-я группа (n=48) Контрольная группа (n=40) абс. % абс. % абс. % Бесплодие 16 38,0* 19 39,5* 5 12,5 Воспалительные заболевания органов малого таза 12 25,5 15 31,3 10 25,0 Миома матки 8 19,0 7 14,6 5 12,5 Дисфункция яичников 26 61,9* 22 45,8* 12 30,0 Синдром хронической тазовой боли 25 59,5* 27 56,3* 2 5,0 *Достоверность различий между обследуемыми группами и группой контроля (р<0,01). критерия значимости достоверных различий мы не полу- чили, а полученные нами данные не отличаются от обще- популяционных. ляется при распространении данного патологического процесса. Для лечения эндометриоза в настоящее время приме- няют хирургический метод и гормональную терапию. Дан- ные методы лечения имеют высокую эффективность, од- нако в процессе их применения у пациенток происходит активация системы гемостаза, а в ряде случаев - и срыв адаптационных систем, особенно при наличии выражен- ных изменений в свертывающей системе крови еще до на- чала лечения. Поэтому исследование гемостазиологиче- ского фона, предшествующего терапии, а также выбор наиболее щадящих методов лечения являются необходимыми ток обеих групп с одинаковой частотой встречались одно- или двухсторонние эндометриоидные кисты яичников. В контрольную группу для изучения особенностей си- стемы гемостаза вошли 40 здоровых женщин репродуктив- ного возраста, которые не имели в анамнезе тромботиче- ских осложнений. Исследование носило проспективный характер. Всем пациенткам были проведены полное клинико-лаборатор- ное обследование, а также генотипирование по наиболее значимым тромбофилическим полиморфизмам. Геноти- пирование осуществляли в системе генов F5 (мутация FV Leiden, ген кодирует фактор V), F2 (G20210A, протром- 94,12 1- 2- 5,88 3,16 0 0 0 0 % 100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0 96,84 100,0 При оценке данных по полиморфизму MTHFR (C677T, 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза) было установ- лено, что минорный генотип Т/Т у пациенток 1-й группы отсутствовал, у пациенток 2-й группы частота встречаемо- сти составила 4,16% (n=2) наблюдений, а в контрольной группе генотип Т/Т был выявлен в 2,5% (n=1) случаев. Таким образом, мы обнаружили, что у пациенток с эндометрио- зом неблагоприятный гомозиготный мутантный генотип Т/Т не встречается чаще, чем в обычной популяции. Интересными представляются данные по оценке гена PAI-1 - SERPINE1 в обследуемой нами группе. Ген PAI-1 - SERPINE1 находится на длинном плече хромосомы 7 для профилактики возможных осложнений. В поиске эффективных оперативных методов лечения важно помнить, что минимизиция травматического воз- действия на ткани во время операции положительно ска- жется не только на органах брюшной полости, но и на со- стоянии системы свертывания крови, снизив уровень ее акбин), MTHFR (C677T, 5,10-метилентетрагидрофолатредук- таза), SERPINE1 (4G/5G, ингибитор активатора плазмино- гена-1 - PAI-1). Источником ДНК для генотипирования были образцы крови, которые собирали в вакутейнеры, со- держащие этилендиаминтетрауксусную кислоту, и хра- нили при -20--80°C до выделения ДНК. ДНК выделяли из G1691A FV Leiden G/G G1691A FV Leiden G1691A FV Leiden A/A Рис. 2. Полиморфизм в гене PAI-1 у женщин с эндометриозом и в контрольной группе. % 60,0 (7q21.3-q22). Исследуемый полиморфизм гена находится в промоторной области гена, представляет собой делецию одного остатка G в положении 675 и известен как полимор- физм 4G/5G. В промоторной области гена PAI-1 есть уча- сток, который может содержать последовательность либо из 4 оснований гуанина (4G), либо из 5 оснований гуанина тивации и тем самым предотвратив возможные сосудистые осложнения. Поэтому актуальность усовершенствования техники операции и оценка ее влияния на здоровье паци- ентки не подвергаются сомнению. Состояние системы гемостаза у пациенток с эндометриоидными кистами яичников может определяться наличием лимфоцитов периферической крови с помощью наборов реактивов Diatom DNA Prep 200, основанных на использо- вании гуанидинтиоцианата и Nucleus-сорбента (Isogene Lab. Ltd, Россия). Выделенную ДНК хранили в морозильной камере при -20°С. Генотипирование проводили с использованием оригинальных тест-систем, разработанных в 50,0 40,0 30,0 30,05 55,56 52,94 28,0 (5G). В результате такой промоторной мутации поврежда- ется сайт связывания с ингибиторами транскрипции, что приводит к повышению уровня транскрипции гена, уве- личению концентрации PAI в плазме крови, понижению уровня плазмина и, соответственно, уменьшению скорости протеолиза фибринового сгустка. Поскольку у человека не только данного патологического процесса, но и врожден- ной тромбофилии. Частота врожденных тромбофилий у больных с тромбозами, по данным некоторых авторов, до- стигает 80% [7]. Так, например, у 12% гинекологических боль- ных с развившимися венозными тромбозами была выявлена ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова», основанных на поли- меразной цепной реакции в режиме реального времени с аллель-специфическими зондами. 20,0 10,0 0 17,68 20,0 PAI-1 4G/4G PAI-15G/4G PAI-1 5G/5G имеется 2 копии каждого гена, в популяции возможны 3 ва- рианта генотипа: 5G/5G, 5G/4G, 4G/4G. Таким образом, в крови людей, имеющих вариант 4G/4G, концентрация PAI-1 значительно выше, чем у людей, имеющих варианты 5G/5G и 5G/4G, что сопровождается значительным повымутация FV Leiden (в гене фактора V), у 7,5% - мутация в гене протромбина, у 52% - мутация в гене фермента 5,10-мети- лентетрагидрофолатредуктазы, которая приводит к гипер- гомоцистеинемии и изменениям в сосудистой стенке, ак- тивно участвующей в процессах свертывания крови [8, 9]. Также, учитывая возможность генетически детерминирован- ного развития эндометриоидных гетеротопий, нельзя ис- ключить связь дефектов гемостаза и полиморфизмов, ответ- ственных за прогрессирование эндометриоза. Цель нашего исследования - оценить состояние системы гемостаза у пациенток с эндометриоидными ки- стами яичников до лечения, а также после разных видов хи- рургических воздействий с учетом влияния генетических полиморфизмов для профилактики сосудистых осложне- ний у данного контингента больных. Материалы и методы В настоящее исследование вошли 90 пациенток с эндо- метриоидными кистами яичников. Средний возраст на- блюдаемых составил 29,4±4,7 года. Диагноз «эндометриоз» был поставлен на основании жалоб, данных анамнеза, ги- некологического исследования, эхографических и эндо- скопических критериев, а в последующем - подтвержден морфологически. Всем пациенткам было проведено органосберегающее лечение - удаление эндометриоидных кист яичников лапа- роскопическим доступом. Первую группу составили 42 па- циентки, которым удаление эндометриоидной кисты яич- ника произвели методом гидроотсепаровки капсулы, под- разумевающей полное отделение капсулы с помощью фи- зиологического раствора (приоритетная справка №2014106886) с последующей обработкой ложа кисты ар- Результаты и обсуждение Возраст пациенток всех групп колебался от 22 до 40 лет, достоверных различий по возрасту между группами не было. Анализ анамнестических данных показал, что клини- ческие проявления заболевания отсутствовали у 16 (17%) пациенток, которым диагноз был поставлен в результате профилактического осмотра и данных ультразвукового ис- следования органов малого таза. Как видно из табл. 1, при анализе гинекологических забо- леваний обращает на себя внимание высокий процент бес- плодия (38-39,5%) у обследуемого нами контингента боль- ных, а также наличие хронической тазовой боли как основ- ного клинического проявления данного заболевания, что согласуется с исследованиями, выполненными ранее дру- гими авторами, и является одним из основных клиниче- ских симптомов эндометриоза [1, 4, 5]. Нельзя не отметить, что у каждой пациентки отмечалось по 3-4 гинекологиче- ских заболевания одновременно и среди них достаточно много заболеваний воспалительного характера и дисфунк- ции яичников по сравнению с пациентками контрольной группы. Достоверных различий между 1 и 2-й группами от- мечено не было, т.е. группы были сопоставимы по частоте гинекологической патологии. У пациенток 1-й группы продолжительность оператив- ного лечения (47,1±10,2 мин) ничем статистически не от- личалась от времени, затраченного на операцию у больных из 2-й группы (42,3±12,0 мин), что говорит о том, что обе методики удаления эндометриоидной кисты сопоставимы по техническим особенностям и сложности выполнения. Интраоперационных осложнений в обеих группах вы- явлено не было. Кровопотеря в 1-й группе пациенток со- ставила 66,8±4,7 мл, а во 2-й - 57,8±5,2 мл, достоверных раз- Примечание. Достоверность различий установлена в сравнении с группой контроля (p<0,01). личий также выявлено не было, при этом не выявлено раз- ницы в кровопотере в зависимости от размера эндомет- риоидных образований. При оценке данных генетического исследования был сделан вывод, что у пациенток с эндометриоидными обра- зованиями встречаемость мутации в системе генов F5 (му- тация FV Leiden, ген кодирует фактор V) никак статистиче- ски не отличалась от пациенток контрольной группы и об- щепопуляционных значений (рис. 1). Данная мутация наследуется по аутосомно-доминант- ному типу и проявляется как в гомозиготном, так и в гете- розиготном состоянии. Частота встречаемости гетерози- готы G/A в европейской популяции составляет 2-15%. В на- шем исследовании данный вариант генотипа встречался достаточно редко, что не отличалось от общепопуляцион- ных показателей и составило 3% (n=1) наблюдений в 1-й группе, во 2-й группе пациенток данный вариант гено- типа отсутствовал. У пациенток группы контроля частота встречаемости данного генотипа составила 5,88% (n=2), при проверке критерия значимости эти показатели не имели достоверных различий. Носительство A-аллеля при полиморфизме G20210A гена протромбина (F2) также является одной из наиболее ча- стых причин врожденных тромбофилий. Частота встре- чаемости патологического А-аллеля в общей популяции со- ставляет 1-4%. Частота варианта генотипа G/A в нашем ис- следовании составила у женщин 1-й группы 2,38% (n=1), у пациенток 2-й группы - 2,08% (n=1), а в контрольной группе данного варианта выявлено не было. При проверке шением риска тромбообразования. В нашем исследовании у пациенток с эндометриозом вариант 4G/4G встречался у 28 (30%) пациенток, что в 1,7 раза чаще, чем у пациенток контрольной группы - у 7 (17%), при этом вариант гено- типа 5G/5G встречался реже в 1,4 раза - у 18 (20%) и 11 (28%) соответственно (р<0,01); рис. 2. Данный результат может быть подтверждением генетической концепции раз- вития и прогрессирования эндометриоза, а также может отражать неблагоприятный гемостазиологический потен- циал данных пациенток. Нами была оценена свертывающая система крови паци- енток до лечения, на 3-й день после операции и через 2 мес после хирургического вмешательства. При лабораторном подтверждении нарушений в системе гемостаза (гиперкоа- гуляции, гиперагрегации тромбоцитов) им была назначена профилактика венозных тромбоэмболических осложне- ний (ВТЭО), способствующая нормализации состояния си- стемы гемостаза, учитывая тот факт, что хирургическое вмешательство само по себе является серьезным провоци- рующим фактором для повышенного тромбообразования. Помимо неспецифической пациенткам проводилась и спе- цифическая профилактика ВТЭО препаратами низкомоле- кулярного гепарина, которые назначали за 12 ч до опера- ции и далее - в течение 7 дней послеоперационного пе- риода. Учитывая наличие специфической профилактики ВТЭО в послеоперационном периоде, состояние гемостаза на 3-й день после операции не отражает истинной кар- тины течения заболевания и не может служить критерием влияния патологического процесса на систему гемостаза, поэтому мы сравнили состояние гемостаза до оператив- ного лечения и в отдаленном периоде (через 2 мес). При оценке показателей системы гемостаза обследуемой нами Таблица 2. Некоторые показатели системы гемостаза у пациенток с эндометриозом до и после лечения в сравнении с контрольной группой Параметры гемостаза 1-я группа (n=42) 2-я группа (n=48) Контрольная группа (n=40) до лечения через 2 мес после лечения до лечения через 2 мес после лечения Фибриноген, г/л 5,62±0,57* 3,54±0,31 5,28±0,63* 4,26±0,56** 3,24±0,42 Протромбиновый индекс, % 82,5±1,18 89,5±1,31 85,5±1,27 87,5±1,61 85,8±2,65 АЧТВ, с 29,8±3,11** 40,3±5,69 31,8±2,71** 40,8±2,62 40,1±1,23 РКМФ, мг/100 мл 5,82±0,54** 4,54±0,58 4,39±0,36 4,32±0,31 4,34±0,38 Количество тромбоцитов (109/л) 224,57±21,5 201,42±18,6 284,6±57,9 246,8±49,5 254,8±39,5 ФАП, мин 7,7±2,3 9,1±1,9 7,8±2,6 8,6±1,8 8,3±2,3 Примечание. РКМФ - растворимые комплексы мономеров фибрина. *Достоверность различий между обследуемыми группами и группой контроля (р<0,001). **Достоверность различий между обследуемыми группами и группой контроля (р<0,01). группы до оперативного лечения и спустя 2 мес нами полу- чены определенные результаты (табл. 2). При анализе показателей гемостазиограммы пациенток обследуемой группы обращает на себя внимание, что у больных с эндометриоидным поражением яичников вы- явлены достоверное увеличение концентрации фибрино- гена (р<0,001), что согласуется с результатами, получен- ными ранее другими авторами [6], а также достоверное снижение активированного частичного тромбопластино- вого времени - АЧТВ (р<0,01) по сравнению с таковым контрольной группы. Данные изменения свидетельствуют об активации коагуляционного звена гемостаза, что при снижении фиброинолитической активности плазмы (ФАП) служит неблагоприятным гемостазиологическим фоном для проведения гормонального и хирургического лечения. После оценки системы свертывания крови в послеопера- ционном периоде было установлено, что в течение 2 мес после лечения у большинства пациенток показатели системы гемостаза достигли нормальных значений. При этом быстрее восстановление произошло в 1-й обследуемой группе, с при- менением метода гидроотсепаровки и использования арго- ноплазменной энергии PlasmaJet, что может быть следствием более бережного и малотравматичного воздействия на ор- ганы малого таза, обусловливающего менее выраженный ге- мостазиологический ответ на вмешательство. Нами также не было выявлено корреляционной связи между уровнем активации показателей системы гемостаза и обширностью патологического процесса. Таким образом, можно сделать вывод, что анализ показа- телей гемостазиограммы у пациенток с эндометриозом вы- явил снижение компенсаторных механизмов даже при от- сутствии выраженных изменений гемостаза. Наличие гене- тических полиморфизмов, способствующих повышенному тромбообразованию, еще в большей степени оправдывает назначение низкомолекулярного гепарина в послеопера- ционном периоде. В таких условиях очень важен выбор наименее травматичного метода оперативного лечения, он позволит не только сохранить овариальный резерв, но и снизить уровень ответа системы гемостаза на проводимое дить своевременное безопасное высокоэффективное лече- ние, ведущее к снижению уровня рецидивов эндометриоза, тем самым снижая заболеваемость у данного молодого контингента больных.
×

About the authors

I A Lapina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: doclapina@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

L A Ozolinya

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ozolinya@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

L I Patrushev

M.M.Shemiakin and Y.A.Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry

Email: lev-patrushev@rambler.ru
117997, Russian Federation, Moscow, GSP-7, ul. Miklukho-Maklaia, d. 16/10

N I Nasyrova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Central Clinical Hospital of Civil Aviation

Email: ni_nasyrova@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

S V Avakian

Central Clinical Hospital of Civil Aviation

Email: ava-sarida@yandex.ru
125367, Russian Federation, Moscow, Ivan'kovskoe sh., d. 7

References

  1. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева В.Н. Эндометриозы: руководство для врачей. Изд. 2-е. М.: Медицина, 2006.
  2. Hudelist G, Fritzer N, Thomas A et al. Diagnostic delay for endometrisis in Austria and Germany: causes and possible consequences. Hum Reprod 2012; 27 (12): 3412-6.
  3. Humdan M, Omar S.Z, Dunselman G, Cheong Y. Influence of endometriosis on assisted reproductive technology outcomes: a systematic review and meta - analysis. Obstet Gynecol 2015; 125 (1): 79-88.
  4. Леваков С.А., Хамошина М.Б. Эндометриоз: мировой прорыв в медикаментозном лечении. М.: Status Praesents, 2012.
  5. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клинические лекции по акушерству и гинекологии. М.: ГЭОТАР-Мед., 2010; с. 260-97.
  6. Bedaiwy M.A, Falcone T, Mascha E.J, Casper R.F. Genetic polymorphism in the fibrinolytic system and endometriosis. Obstet Gynecol. 2006; 108 (1): 162-8.
  7. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. Рус. мед. журн. 1998; 6 (3): 181-5.
  8. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Керчелаева С.Б. Профилактика тромбоэмболических осложнений в гинекологии. Рос. вестн. акушера - гинеколога. 2005; 4: 63-71.
  9. Озолиня Л.А., Лапина И.А. Рациональные подходы к профилактике сосудистых осложнений у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия. Гинекология. 2014; 16 (3): 53-7.

Copyright (c) 2015 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies