Cholelithiasis ascomorbidity polycystic ovary syndrome disease

Full Text

В заимосвязь желчнокаменной болезни (ЖКБ) и жен- ского пола хорошо известна. Женщины детородного возраста в 4 раза чаще страдают этим заболеванием, чем мужчины. В основе патогенеза образования желчных камней в большинстве случаев ведущую роль играют два ключевых механизма: изменение химического состава желчи с перенасыщением ее холестерином, с одной стороны, и на- рушением моторно-эвакуаторной функции с развитием за- стойных явлений в желчном пузыре - с другой. Гендер-ассо- циированными факторами, влияющими на реализацию этих двух механизмов у женщин детородного возраста, являются половые гормоны - эстрогены и прогестерон. В связи с этим неудивительно, что частота развития ЖКБ прямо коррели- рует с частотой беременностей и родов, когда концентрация женских половых гормонов максимальна. Однако вне зависимости от пола и анамнеза деторожде- ния в настоящее время большее значение приобрели дру- гие факторы, под влиянием которых распространенность ЖКБ неуклонно и стремительно растет во всем мире, пре- вратив ее в одну из «болезней цивилизации». К «универ- сальным», не зависимым от пола факторам риска ЖКБ, по- мимо наследственного и возрастного, относят целую группу факторов, связанных с особенностями образа жизни и питания (нерегулярное питание, высокожировая и высокоуглеводная диета при дефиците пищевых волокон, гиподинамия, быстрое снижение массы тела) и наруше- нием обмена веществ (ожирение, инсулинорезистент- ность - ИР, сахарный диабет - СД типа 2, нарушения липид- ного обмена) [2, 7]. Перечисленные обменные нарушения во многом являются следствием изменений образа жизни и «западной» диеты в экономически развитых странах. Вместе с тем указанные расстройства метаболизма нередко считаются не только первичной изолированной па- тологией, но и могут быть частью комплексных нейрообменно-эндокринных синдромов, одним из которых яв- ляется синдром поликистозных яичников (СПКЯ). СПКЯ - комплекс обменно-эндокринных нарушений СПКЯ считается самым частым эндокринным наруше- нием женской репродуктивной системы и одной из наибо- лее значимых причин в структуре эндокринного беспло- дия. СПКЯ выявляется в зависимости от используемых диаг- ностических критериев у 4-25% женщин репродуктивного возраста [6, 38]. Диагностически значимым при выявлении СПКЯ является наличие двух из трех следующих критериев: клинические или биохимические симптомы гиперандро- гении, овуляторная дисфункция (олиго- или ановуляция) и поликистозные яичники при ультразвуковом исследова- нии. В настоящее время СПКЯ рассматривается не как исклю- чительно репродуктивно-эндокринная патология, но как междисциплинарная проблема в связи с вовлечением в па- тогенез не только нарушений репродуктивной системы, но и расстройств метаболизма. Ассоциированные с СПКЯ ате- рогенные дислипидемии, ИР и, нередко, ожирение лежат в основе формирования повышенного риска и более ранней манифестации, чем в общей популяции, СД типа 2 и сер- дечно-сосудистых заболеваний [5]. Почти у 40% женщин с СПКЯ выявляется комплекс обменных нарушений, соответ- ствующих метаболическому синдрому [18]. ИР выявляется примерно у 70% пациенток с СПКЯ, и в 10% случаев эта па- тология сочетается с СД типа 2 [19]. Примечательно, что почти в 1/2 случаев при СПКЯ присутствие ИР не зависимо от массы тела. В ряде случаев пациентки с СПКЯ на ранних этапах заболевания могут не иметь нарушений углеводного обмена, однако в течение 3 лет у 25% из них развивается ИР [33]. Кроме того, характерная для СПКЯ гиперандрогения воздействия на моторно-эвакуаторную функцию желч- ного пузыря.дополнительно оказывает влияние на разные параметры метаболизма. Превышающие нормальные значения уровни андрогенов имеют высокую корреляцию с ИР [8, 28]. Пока- зано обратное влияние и самой ИР на повышение активно- сти андрогенов при СПКЯ. На фоне гиперинсулинемии в печени снижается синтез глобулина, связывающего поло- вые стероиды, что приводит к увеличению концентрации в плазме свободного биологически активного тестостерона [10]. Более того, риски развития метаболического син- дрома и СД типа 2 у женщин напрямую коррелируют с по- вышением концентрации тестостерона [13, 16]. Нарушения липидного обмена, часто сопровождающие СПКЯ, характеризуются повышением общего холестерина и его атерогенных фракций - липопротеидов низкой плот- ности (ЛПНП), снижением антиатерогенной фракции - липопротеидов высокой плотности, а также увеличением уровня триглицеридов. Дислипидемия при СПКЯ может быть как следствием ожирения, так и ассоциирована с ИР [40]. Менее понятным является влияние избытка андроге- нов при СПКЯ на обмен липидов. Тестостерон способ- ствует снижению атерогенного липопротеина А, тогда как дегидроэпиандростерон повышает чувствительность тка- ней к инсулину [40]. Вместе с тем была показана гетероген- ность метаболического фенотипа у пациенток с СПКЯ в за- висимости от выраженности гиперандрогении. Высокие уровни андрогенов взаимосвязаны с нарушением липид- ного обмена и чувствительности тканей к инсулину [9]. Таким образом, в патогенез СКПЯ интегрирован слож- ный комплекс взаимосвязанных и взаимоусугубляющих расстройств эндокринного статуса и обменных наруше- ний, являющихся предрасполагающим базисом развития целого ряда заболеваний. На фоне гиперинсулинемии повышается ак- тивность 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-ре- дуктазы (ГМГ-СоА-редуктазы), центрального фермента биосинтеза холестерина и как следствие - увеличивается синтез холестерина и захват печенью ЛПНП, что в резуль- тате увеличивает секрецию холестерина с желчью и его концентрацию в желчном пузыре [31]. Аналогично, у па- циентов с СД экзогенно вводимый инсулин повышает сте- пень насыщения желчи холестерином [12]. Неожиданным оказалось влияние высокого уровня инсулина на сократи- тельную функцию желчного пузыря. ИР связана с дис- функцией желчного пузыря даже в отсутствие ожирения или СД, что указывает на прямое влияние на его контрак- тильную активность [30]. На фоне гиперинсулинемии у пациентов с СД типа 2 нарушается и базальная, и стимули- рованная холецистокинином моторная активность желч- ного пузыря [20, 22]. Исследования, посвященные определению взаимосвязи СПКЯ и ЖКБ, немногочисленны. Помимо нарушений ли- пидного обмена, присущих СПКЯ и приводящих в резуль- тате цепи биохимических событий к нарушению реологи- ческих свойств желчи, свой вклад в патогенез камнеобразо- вания вносит ИР. Гиперинсулинемия при СПКЯ, как и при других патоло- гических состояниях, сопровождаемых ИР, нарушает мо- торную активность желчного пузыря. Подтверждением значимости этого фактора является улучшение сократи- тельной функции желчного пузыря при назначении препа- ратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину (метформин) у пациенток с СПКЯ и установленной ИР и гиперинсулинемией [23]. Гиперандрогения при СПКЯ также вносит свой вклад в дисфункцию желчного пузыря. Согласно данным эксперисобственных эстрогенов его действие является более выра- женным за счет большей аффинности к эстрогеновым ре- цепторам и более продолжительной циркуляции в крово- токе. Результат воздействия эстрогенов - увеличение содер- жания холестерина в пузырной желчи за счет суммирования множества эффектов: индукции экспрессии ГМГ-СоА-редук- тазы и увеличения синтеза холестерина в печени [26, 34]; по- вышения экспрессии рецепторов ЛПНП в печени и увеличе- ния захвата богатых холестерином ЛПНП [21]; активации ли- полиза в жировой ткани с повышенным высвобождением липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и даль- нейшим транспортом их в печень [14, 27]; увеличения аб- сорбции холестерина в тонкой кишке [17]. Прогестины, как и натуральный прогестерон, оказывают миорелаксирующий эффект на гладкомышечные клетки стенки желчного пу- зыря, уменьшают его сократительную активность и фрак- цию выброса в ответ на стимуляцию холецистокинином, приводя к развитию застойных явлений [24, 37]. Помимо влияния на функцию желчного пузыря прогестины увеличи- вают активность печеночной липазы, стимулируют захват и расщепление в печени транспортных частиц, насыщенных холестерином (ЛПОНП, ЛПНП, ремнантные хиломикроны), и таким образом повышают выделение холестерина с желчью [11, 36]. Существует мнение, что применяемые в на- стоящее время низко- и микродозированные КОК суще- ственно не повышают вероятности развития ЖКБ [39]. Однако, согласно нашим данным, при наличии у пациенток с СПКЯ факторов риска ЖКБ назначение КОК может явиться триггером процесса камнеобразования. Этими факторами в наблюдаемой нами группе, включив- шей пациенток с СПКЯ (n=22), длительно принимавших КОК и имевших ультразвуковые признаки ЖКБ, явились на- рушения обмена липидов в 16 (72,7%) случаях, снижение моторной функции желчного пузыря - 13 (59%), гиперинсулинемия - 17 (77,2%), ожирение или избыточ- ная масса тела - 10 (45,4%), семейный анамнез ЖКБ - в 7 (31,8%) наблюдениях. Таким образом, пациентки с СПКЯ представляют собой группу, требующую настороженности клиницистов в отно- шении возможного развития ЖКБ, поскольку наличие у них исходных метаболических нарушений и прием гормо- нальных контрацептивов создают совокупность дополни- тельных факторов риска холелитиаза как эндогенного, так и ятрогенного происхождения. Клинический случай Пациентка Д. 24 лет в январе 2013 г. обратилась с жало- бами на периодически возникающие ноющие боли в пра- вом подреберье, преимущественно через 30-40 мин после приема пищи, горький привкус во рту, метеоризм на протя- жении 1 мес. Из анамнеза известно, что пациентка с дет- ского возраста наблюдалась у гастроэнтеролога по поводу дискинезии желчного пузыря по гипотоническому типу. Среди сопутствующей патологии следует отметить СПКЯ, сопровождавшийся нарушением менструального цикла с менархе по типу олигоменореи, ановуляцией, лаборатор- ными и клиническими признаками гиперандрогении. В течение последних 2 лет пациентка принимала КОК (эти- нилэстрадиол 30 мкг, дросперинон 3 мг) с целью регуляции менструального цикла. При объективном осмотре: состояние удовлетворитель- ное. Кожные покровы и видимые слизистые розовой окраски. Язык чистый влажный. Рост - 167 см. Масса тела - 71 кг. Индекс массы тела - 25,4 кг/м2. Окружность талии - 81 см. Обхват бедер - 102 см. При аускультации легких: ды- хание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ясные, ритмичные. Артериальное давление - 110/70 мм рт. ст. Живот округлой формы, при пальпации болезненный в точке желчного пузыря. При лабораторном обследовании обращали на себя вни- мание признаки атерогенной дислипидемии с повыше- нием показателей общего холестерина до 6,2 ммоль/л, ЛПНП - до 3,9 ммоль/л и триглицеридов - 1,9 ммоль/л, ги- перинсулинемия (инсулин натощак - 25,7 мкЕд/мл). При ультразвуковом обследовании органов брюшной по- лости выявлены эхографические признаки билиарного сладжа. Пациентке была назначена литолитическая тера- пия препаратом урсодезоксихолевой кислоты в сочетании с желчегонными препаратами и рекомендацией проведе- ния динамического ультразвукового контроля эффектив- ности лечения 1 раз в 3 мес. На фоне лечения пациентка от- метила клиническое улучшение, в связи с чем через 1 мес самостоятельно прекратила терапию и дальнейшего конт- рольного обследования не проходила. В феврале 2014 г. на фоне продолжающегося приема КОК возобновились ноющие боли в правом подреберье, кото- рые сопровождались тошнотой, горьким привкусом во рту и вздутием живота. При обследовании в просвете желчного пузыря были выявлены конкременты диаметром до 4 мм N5. Пациентке была назначена литолитическая терапия ур- содезоксихолевой кислотой, однако в апреле - июне 2014 г. после погрешностей в диете неоднократно возникали при- ступы острых болей в правом подреберье по типу желчных колик, в связи с чем в июле 2014 г. была произведена лапа- роскопическая холецистэктомия в плановом порядке. Данное клиническое наблюдение демонстрирует разви- тие ЖКБ у больной с СПКЯ на фоне длительного приема комбинированных гормональных контрацептивов. У па- циентки имелась совокупность факторов риска камнеоб- разования: нарушение моторной функции желчного пу- зыря в анамнезе, длительное применение КОК и наличие метаболических нарушений, ассоциированных с СПКЯ (дислипидемия, ИР). Обнаруженный у пациентки билиар- ный сладж относится к начальной предкаменной стадии ЖКБ. Выявление ЖКБ на стадии билиарного сладжа (не- однородная желчь, «осадок», сгустки) имеет большое прак- тическое значение в связи с обратимостью заболевания на данном этапе в большинстве случаев. Для улучшения реоло- гических свойств желчи и солюбилизации в ней холесте- рина, а также медикаментозного литолиза холестериновых конкрементов широко используются препараты урсоде- зоксихолевой кислоты. Литолитический эффект урсоде- зоксихолевой кислоты обеспечивается за счет ее гидро- фильности и способности к образованию жидких кристал- лов с холестерином в перенасыщенной желчи, уменьше- нию всасывания холестерина в кишечнике и ингибирова- ния биосинтеза холестерина в печени [4]. Проведение ли- толитической терапии в данном клиническом наблюдении могло предотвратить дальнейшее прогрессирование ЖКБ и ее переход в стадию камнеобразования. Следует отме- тить, что сохранение этиопатогенетических факторов (прием КОК, дислипидемия, гиперинсулинемия, наруше- ния функции желчного пузыря) требовало, возможно, бо- лее длительного применения литолитической терапии с дальнейшим динамическим контролем и, при необходимо- сти, проведения повторных курсов лечения. Результатом отсутствия адекватного лечения и дальнейшего динамиче- ского наблюдения стал переход заболевания во II стадию ЖКБ c дальнейшим развитием хронического калькулез- ного холецистита, потребовавшего проведения хирургиче- ского лечения. Заключение Таким образом, пациентки, страдающие СПКЯ, представ- ляют собой группу риска по развитию ЖКБ в связи с высо- кой распространенностью у них метаболических наруше- ний, ассоциированных с ее патогенезом. Применение КОК данной категорией женщин значительно повышает риск ЖКБ и может явиться пусковым фактором камнеоб- разования. В связи с этим при назначении КОК в этой группе паци- енток следует активно выявлять и учитывать индивидуаль- ные риски ЖКБ, среди которых ожирение, нарушение ли- пидного обмена, дисфункциональные расстройства мото- рики желчного пузыря, ИР и наследственные факторы. Это позволит индивидуализированно подходить к назначению КОК, проводить динамическое наблюдение за состоянием желчного пузыря, своевременно выявлять ЖКБ на ранней предкаменной стадии и проводить соответствующую пре- вентивную терапию дальнейшего прогрессирования лито- генеза.Гормональные контрацептивы - дополнительный фактор риска ЖКБ В современном алгоритме коррекции связанных с СПКЯ нарушений менструального цикла и лечения проявлений андрогензависимых дерматопатий на 1-й линии стоят гор- мональные контрацептивы, которые назначаются, как пра- вило, на длительный период. Взаимосвязь применения гор- мональных, и особенно комбинированных оральных конт- рацептивов (КОК), с развитием ЖКБ неоднократно под- тверждена в многочисленных исследованиях [2, 7]. В со- ставе КОК в процесс образования желчных камней вносят свою лепту как этинилэстрадиол, так и прогестины. Наиболее распространены при ЖКБ камни, преимуще- ственно состоящие из холестерина. Патогенез камнеобразо- вания состоит из нескольких последовательных стадий, фундаментом которых являются нарушение физико-хими- ческих свойств желчи с перенасыщением ее холестерином и снижение сократительной функции желчного пузыря [1, 3]. При нарушенной моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря и высокой концентрации холестерина в пузырной желчи создаются условия для формирования и преципитации кристаллов холестерина и их дальнейшего роста с образованием камней. Синтетический эстроген, эти- нилэстрадиол, аналогично эндогенным эстрогенам, взаимо- действуя с рецепторами в печени, оказывает ряд модулирую- щих эффектов на обмен холестерина. Однако в отличие от

About the authors

Yu B Uspenskaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: jusp@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

I V Kuznetsova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files