Ovarian hyperstimulation: modern tactics of managing patients

Abstract

The article presents current data on ovarian hyperstimulation syndrome. Classification, criteria for assessing the severity and in algorithmic form, see diagnostic and treat-ment approach to patients management. Separately theis sues of prevention of thromboembolic complications.

Full Text

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является наиболее серьезным осложнением контролируемой овариальной гиперстимуляции, применяемой при вспомогательных репродуктивных технологиях. СГЯ характеризуется широким спектром симптомов, включая вздутие и дискомфорт в животе, увеличение размеров яичников, асцит, плеврит и другие осложнения, связанные с повышенной проницаемостью сосудов [1]. СГЯ является ятрогенным и потенциально угрожающим жизни состоянием, развивающимся у молодых женщин репродуктивного возраста [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения, синдром диагностируется в 3-4% циклов, при этом тяжелые формы развиваются в 0,2-1% случаев [3]. Факторы риска развития СГЯ многообразны и представлены в табл. 1 [4]. Патофизиология СГЯ не до конца ясна. Общепринято считать, что основным фактором его развития является применение лютеинизирующего триггера, приводящего к овуляции большого количества фолликулов, гиперэкспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) и простагландинов, увеличивающих проницаемость сосудов и выход жидкости в третье пространство. При отмене триггера происходит самопроизвольное угасание избыточного яичникового ответа, и СГЯ не развивается. Самые тяжелые случаи формируются при возникновении беременности, так как присоединяется эндогенная продукция хорионического гонадотропина человека - ХГЧ (рис. 1) [4, 5]. Стимуляция яичников гонадотропинами приводит к формированию большого пула фолликулов и высоким концентрациям эстрадиола в сыворотке крови [5]. Применение экзогенного ХГЧ на заключительных этапах созревания ооцитов является триггером для образования и секреции вазоактивных веществ гранулезными клетками и увеличения сосудистой проницаемости [6, 7]. Однако для реализации этих процессов необходимо время. В связи с этим выделяют две клинические формы СГЯ. Ранняя форма развивается в первые 8 дней после введения экзогенного ХГЧ. Поздняя форма проявляется через 9 дней после инъекции и связана с продукцией собственного ХГЧ при наступлении беременности [3, 6]. По степени выраженности клинических проявлений СГЯ классифицируется на легкую, умеренную, тяжелую и критическую формы (табл. 2) [4, 6]. Ведение пациенток с СГЯ в большинстве случаев консервативно и осуществляется в амбулаторных условиях. При развитии тяжелых или критических форм показана госпитализация (в некоторых случаях в отделение реанимации). СГЯ является самоограниченной болезнью, хотя симптомы могут сохраняться длительное время в случае наступления беременности. Внезапное увеличение массы тела более чем на 3 кг является ранним признаком СГЯ. При легком течении госпитализация не требуется, пациентки остаются под амбулаторным контролем и получают симптоматическую терапию. Женщины должны быть проинструктированы, что в случае ухудшения самочувствия, появления одышки или увеличения объема живота, а также при увеличении массы тела более 1 кг в сутки необходимо срочно обратиться к врачу. Контроль нужно осуществлять в течение как минимум 2 нед или до начала менструации. Симптоматика обычно купируется в течение 10-14 дней. При наличии факторов риска развития тромботических осложнений, даже при легком течении СГЯ показано проведение профилактики с применением антикоагулянтов. При болевом синдроме нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) противопоказаны, основным является ацетаминофен [6-8]. Тяжелые и критические формы СГЯ развиваются редко. Госпитализация является обязательной. Стационарное лечение включает симптоматическую терапию, мониторинг жизненно важных показателей и профилактику тромботических осложнений. При тяжелых формах СГЯ прибавка массы тела может достигать 15-20 кг в течение 5-10 дней за счет выраженного асцита и плеврального выпота. Гиповолемия, олигурия или анурия, невыносимая тошнота и рвота часто прогрессивно нарастают [9]. Общий подход к ведению пациенток с СГЯ представлен на рис. 2 [4, 6]. СГЯ может прогрессировать до тяжелого состояния, особенно в случае наступления беременности [5]. При выявлении напряженного асцита, ортопноэ, быстром увеличении объема жидкости или других признаках прогрессирования заболевания показано проведение кульдоцентеза предпочтительно трансвагиналным доступом [6]. Слепой парацентез не проводится из-за потенциального риска ранения кишечника или сосудов [7]. Удаление асцитической жидкости обеспечивает симптоматическое облегчение. Даже при эвакуации 500 мл жидкости значительно снижается выраженность болевого синдрома и одышки. Снижение внутрибрюшного давления приводит к нормализации кровотока в почечных артериях с последующим увеличением диуреза [8]. Единовременное удаление более 4 л жидкости не рекомендуется. Лечение тяжелой гиперстимуляции направлено на поддержание внутрисосудистого объема крови. Использование изотонических кристаллоидных растворов (физиологический раствор, раствор Рингера лактата) достаточно эффективно для внутривенной гидратации, применение альбумина не дает никаких дополнительных преимуществ, хотя и может быть использовано. Одновременно с коррекцией нарушений водно-электролитного баланса, купированием вторичных осложнений, таких как асцит и гидроторакс, необходимо проводить профилактику тромбоэмболии [6, 9]. Критическое течение СГЯ характеризуется пограничными нарушениями функции жизненно важных органов. Развиваются острая почечная недостаточность и анурия, сердечные аритмии, дыхательная недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания с венозными и артериальными тромбозами. Плевральный выпот превращается в массивный гидроторакс, сопровождается экссудативным перикардитом. Сепсис и острый респираторный дистресс-синдром могут усугублять клиническую картину [10]. Тромбоэмболия является нечастым, но одним из самых серьезных осложнений СГЯ. Тромбозы, как артериальные (25%), так и венозные (75%), могут приводить к необратимым неврологическим последствиям или смерти [4, 12]. Развитие тромботических осложнений связано не столько с гемоконцентрацией, сколько с гиперкоагуляцией на фоне гиперэстрогенемии. В крови у пациенток с СГЯ значительно повышены уровни фактора V, тромбоцитов, фибриногена, профибринолизина, ингибиторов фибринолиза и тромбопластина [11]. Наиболее часто развивается тромбоз внутренней яремной, подключичной, подмышечной вен и мезентериальных сосудов [12, 13]. Цереброваскулярный тромбоз обычно протекает в виде ишемического инфаркта. Рутинный скрининг на тромбофилии (дефицит антитромбина III, мутация фактора V, дефицит протеина C и S) у женщин, планирующих стимуляцию яичников, проводить нецелесообразно, если отсутствуют анамнестические факторы риска [6, 14]. Профилактика тромбоэмболических осложнений проводится всем пациенткам с СГЯ в случае стационарного лечения. При амбулаторном наблюдении антикоагулянты назначаются при наличии двух дополнительных факторов риска (в дополнение к СГЯ): возраст старше 35 лет, ожирение, малоподвижный образ жизни, личный или семейный анамнез тромбозов, а также при наступлении беременности [8, 14]. Мы используем профилактическое введение низкомолекулярного гепарина (бемипарин натрия Цибор 2500) 2500-3500 МЕ подкожно каждые 24 ч или гепарин 5000 ЕД подкожно каждые 12 ч [4, 14]. С лечебной целью дозировка препарата должна быть увеличена. Бемипарин натрия является антикоагулянтом прямого действия и относится к группе низкомолекулярных гепаринов. Снижение свертываемости крови под влиянием препарата связано с усилением угнетающего действия антитромбина III на факторы Ха и IIа. В одном стандартном шприце содержится бемипарин натрия в дозе 2500 МЕ антифактора-Xa. Антифактор-Ха-активность составляет 80-120 ME/мг, а антифактор-IIа-активность - 5-20 ME/мг в пересчете на сухое вещество. После подкожного введения бемипарин натрия быстро всасывается, биодоступность достигает 96%. Максимальная антифактор-Ха-активность в плазме крови при введении препарата в профилактических дозах (2500 и 3500 ME) достигается через 2-3 ч. Антифактор-IIa-активность при введении препарата в указанных дозах не обнаруживается. При наступлении беременности применение препарата Цибор 2500 МЕ может быть продолжено под контролем показателей гемостаза. Длительность терапии определяется клинической ситуацией. Заключение СГЯ является наиболее серьезным ятрогенным осложнением вспомогательных репродуктивных технологий. Он включает широкий спектр симптомов, таких как вздутие живота, боль, увеличение размеров яичников, асцит, тромботические осложнения. Учет факторов риска и проведение профилактических антитромботических мероприятий позволяют значительно снизить частоту развития угрожающих жизни состояний. В большинстве случаев пациентки с СГЯ легкого и умеренного течения наблюдаются амбулаторно, получая симптоматическую и антикоагулянтную терапию (класс 2С). Симптоматика СГЯ купируется в течение 10-14 дней, но при наступлении беременности возможны более длительное течение синдрома и его прогрессирование до тяжелых форм. При ухудшении состояния пациентки, отсутствии возможности амбулаторного наблюдения или развитии тяжелой формы СГЯ показана госпитализация. Профилактика тромбоэмболических осложнений должна проводиться во всех случаях диагностики СГЯ и с использованием низкомолекулярных гепаринов (класс 2В).