The influence of obesity and dyslipidemia on ghrelin production in women of reproductive age
- Authors: Vedzizheva ER1, Uspenskaya Y.B1, Gitel EP1, Kuznetsova IV1
-
Affiliations:
- I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation
- Issue: Vol 19, No 2 (2017)
- Pages: 29-33
- Section: Articles
- URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/28610
Cite item
Full Text
Abstract
Keywords
Full Text
Введение Ожирение признано новой эпидемией XXI в. ввиду неуклонного роста его распространенности во всем мире [1, 2]. Заболевание связано с накоплением в организме избыточного количества жировой ткани и множественными метаболическими расстройствами. Помимо широко известной ассоциации ожирения с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом (СД), избыток жировой ткани является значимой проблемой для здоровья женщин детородного возраста и часто сопутствует нарушениям менструальной и репродуктивной функций [3]. Влияние ожирения на фертильность обсуждается давно, но механизмы его реализации до сих пор не ясны. Гипоталамический контроль репродукции предполагает быстрое реагирование на сигналы внутренней и внешней среды с моделированием деятельности гипофизарно-яичниковой оси [4]. Не вызывает сомнений, что метаболические нарушения и питание могут оказывать существенное влияние на репродуктивную систему [5], о чем свидетельствует ее нарушения как при недостатке энергии, так и при избыточном запасе энергетических субстратов. Результаты клинических, эпидемиологических и экспериментальных исследований показали, что расстройства жирового обмена в значительной степени влияют на формирование нарушений репродуктивного здоровья женщин [6], но роль дислипидемии изучена недостаточно, и в литературе отсутствуют данные, позволяющие сделать выводы о независимых эффектах дислипидемии в отношении распространенности и характера менструальных нарушений. В норме метаболизм липидов включает реакции синтеза и катаболизма жирных кислот, триглицеридов (ТГ), фосфолипидов и холестерина (ХС). Данные процессы находятся под контролем центральной нервной системы и гормонального статуса организма, следствием нарушения которого является изменение скорости липидного обмена, что, в свою очередь, сказывается на изменении уровня и спектра сывороточных липидов и липопротеидов [7]. Механизмы, лежащие в основе взаимосвязи ожирения/дислипидемии и менструальных нарушений, остаются невыясненными. В нашем исследовании мы сконцентрировали внимание на репродуктивной роли двух основных метаболических гормонов: сигнальной молекулы жировой ткани - лептина и гормона пищеварительного тракта - грелина. Эти два гормона, которые, как предполагается, представляют собой функциональные антагонисты, контролируют метаболизм и энергетический гомеостаз, а также выполняют важные и часто противоположные роли в регуляции начала пубертата и функции половых желез [6, 8]. Цель исследования - оценить характер расстройств менструального цикла и нарушения фертильности у женщин, страдающих ожирением и/или дислипидемиями. Пациенты и методы Проведенное исследование одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». В период с 2013 по 2016 г. на базе поликлинического отделения клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф.Снегирева ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» обследованы 150 женщин в возрасте от 18 до 37 лет (средний возраст 29,8±4,7 года), обратившихся к гинекологу по разным причинам. Для включения в исследование использовались следующие критерии: 1. Возраст от 18 до 37 лет. 2. Нарушения жирового обмена (не менее одного признака): • избыточная масса тела (индекс массы тела - ИМТ≥25 кг/м2) или ожирение (ИМТ≥30 кг/м2); • дислипидемия по результатам биохимического исследования крови: • гиперхолестеринемия (общий ХС≥5,6 ммоль/л) с увеличением содержания фракций липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), и/или очень низкой плотности, и/или снижением содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП); • гипертриглицеридемия (ТГ≥1,8 ммоль/л). 3. Информированное согласие на участие в исследовании. В исследование не включались пациенты, соответствующие следующим критериям: 1. Заболевания женских половых органов, связанные со структурными причинами нарушений менструального цикла (субмукозная миома матки, аденомиоз, синдром Ашермана и т.п.). 2. Заболевания, связанные с нарушением половой дифференцировки и необратимыми врожденными формами гипогонадизма. 3. Применение гормональной, сахаропонижающей и гиполипидемической терапии, а также других лекарственных средств и биологически активных добавок к пище, способных повлиять на метаболические параметры. 4. Отказ от участия в исследовании. Пациентки, включенные в исследование, были разделены на 3 группы в зависимости характера нарушений жирового обмена: 1-я группа - 50 женщин с ИМТ≥25 кг/м2 и лабораторными признаками дислипидемии (средний возраст 33,9±2,7 года); 2-я группа - 46 женщин с ИМТ≥25 кг/м2 и нормальной липидограммой (средний возраст 26,8±3,4 года); 3-я группа - 54 женщины с ИМТ<25 кг/м2 и дислипидемией (средний возраст 28,6±4,1 года). В группу контроля были включены 20 женщин с нормальным ИМТ, липидограммой и регулярным менструальным циклом (средний возраст 28,0±6,8 года). Всем женщинам была проведена оценка репродуктивной и менструальной функции. К нарушениям менструального цикла относились: • олигоменорея - длительность межменструальных промежутков более 38 дней; • аменорея - отсутствие менструации в течение 3 мес при исходном регулярном менструальном цикле или отсутствие менструации 6 мес и более при исходной олигоменорее; • аномальные маточные кровотечения - повышение частоты кровотечений, или увеличение продолжительности менструаций и/или интенсивности кровопотери при регулярных кровотечениях, или появление межменструальных кровотечений, или непредсказуемые обильные и/или длительные кровотечения у женщин фертильного возраста. Пациентки проходили стандартное клиническое и лабораторное обследование (сбор жалоб, анамнеза, общий осмотр, гинекологическое исследование) с оценкой антропометрических показателей - массы тела, роста, окружности талии, ИМТ (индекс Кетле = масса тела, кг/рост, м2). Интерпретация величины ИМТ: 18,5-24,9 кг/м2 - нормальная масса тела; 25-29,9 кг/м2- избыточная масса тела; 30-34,9 кг/м2- ожирение 1-й степени; 35-39,9 кг/м2 - ожирение 2-й степени; 40 кг/м2 и более - ожирение 3-й степени (морбидное). Проводилось стандартное общеклиническое лабораторное обследование, включающее также биохимический анализ крови. В рамках исследования оценивались следующие биохимические показатели: уровни содержания общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ в сыворотке крови (ферментативный метод, биохимический анализатор Konelab 60/60i, Финляндия); уровни содержания глюкозы натощак и через 2 ч после стандартной нагрузки (биохимический анализатор Konelab 60/60i, Финляндия). Среди гормональных показателей крови оценивались уровни иммунореактивного инсулина (иммунохемилюминесцентный метод, автоматическая система IMMULITER 2000 фирмы DPC, США), лептина (иммуноферментный метод при помощи тест-систем LEPTINELISA, Diagnostics Biochem Canada Inc.) и грелина (иммуноферментный метод при помощи тест-систем Ray Bio-Human/Mouse/Rat Chrelin EnzymeI mmunoassaykit, Ray Biotech Inc.). Для вычисления индекса инсулинорезистентности HOMA-IR использовали формулу, предложенную D.Matthews и соавт. (1985 г.):HOMA-IR = гликемия натощак (ммоль/л) ¥инсулин (мкЕд/мл)/22,5. Нормальным считали показатель индекса HOMA-IR<2,77. Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле: ИА=(ОХС-ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП. Нормальным считали показатель ИА<3. В качестве вторичных конечных точек исследования были приняты уровни содержания грелина и лептина в плазме крови. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием Microsoft Excel и статистического программного обеспечения Биостат (издательский дом «Практика», 2006), SPSS 15.0 и Statistica 8.0 for Windows (Stat Soft Inc., США) с вычислением средних значений, стандартного отклонения от среднего. При анализе межгрупповых различий применяли критерий Вилкоксона, критерий Манна-Уитни, критерий c2. Корреляционный анализ проведен с использованием методов Пирсона и Спирмана. Различия считались статистически значимыми при уровне p<0,05. Результаты исследования Среди включенных в исследование 150 женщин, по разным поводам обратившихся в клинику акушерства и гинекологии, 50 женщин (1-я группа) имели избыточную массу тела или ожирение и лабораторные признаки дислипидемии; 46 женщин (2-я группа) - избыточную массу тела или ожирение при нормальной липидограмме; 54 женщины (3-я группа) - нормальную массу тела и дислипидемию. Клиническая характеристика пациенток представлена в табл. 1. При анализе демографических показателей было отмечено, что пациентки 2-й группы были значимо моложе, чем женщины 1-й группы с ожирением и дислипидемиями (p<0,001). Данное наблюдение подтверждает мнение, что дислипидемия может формироваться вторично на фоне ожирения. Выявлены значимые различия по частоте экстрагенитальных заболеваний у пациенток с ожирением. Так, артериальная гипертензия (АГ) у пациенток с лабораторными признаками дислипидемии и повышенным ИМТ встречалась в 4,2 раза чаще, чем у женщин с избыточной массой тела без лабораторных признаков дислипидемии (p<0,05), и в 2,4 раза чаще, чем у женщин с дислипидемией и нормальным ИМТ (p<0,05). СД типа 2 и гипотиреоз были выявлены (впервые диагностированы) у женщин 1 и 2-й групп, тогда как у женщин с нормальной массой тела не наблюдались. Полученные данные согласуются с результатами многочисленных исследований, в которых продемонстрирована высокая частота коморбидной патологии, в первую очередь СД типа 2 и АГ, у женщин, страдающих ожирением. Сходные результаты были получены при анализе наследственности: родители пациенток 1-й группы в 1,44 раза чаще страдали АГ, чем родители пациенток 3-й группы (p<0,05). СД чаще встречался у родителей женщин 1 и 2-й групп, чем у женщин без ожирения (p<0,05). Распространенность патологии гепатобилиарной системы также различалась в группах. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) выявлялась достоверно чаще в 1 и 2-й группах по сравнению с женщинами, имевшими нормальную массу тела. Тем не менее наличие НАЖБП у пациенток 3-й группы позволяет акцентировать внимание на независимой роли дислипидемии в генезе данного расстройства. Распространенность желчнокаменной болезни (ЖКБ) была высока у пациенток всех 3 обследуемых групп (максимально - в 1-й группе), причем наблюдалась преимущественно у женщин с нарушениями менструальной функции. Это позволяет предположить, что у женщин камнеобразование в желчном пузыре ассоциировано с гормональными нарушениями. Анализ параметров менструальной функции показал, что высокая распространенность нарушений менструальной функции характеризовала группы пациенток с дислипидемией как при нормальной, так и при избыточной массе тела. Тучные женщины без нарушений биохимических показателей жирового обмена имели нарушения менструальной функции достоверно реже по сравнению с пациентками с дислипидемией (p<0,05). Распространенность нарушений менструального цикла в 1-й (ожирение + дислипидемия) и 3-й (дислипидемия и нормальная масса тела) группах не различалась. В структуре нарушений менструального цикла у пациенток с дислипидемией преобладала олигоменорея/аменорея, у пациенток с ожирением при нормальной липидограмме олигоменорея и аномальные маточные кровотечения встречались с одинаковой частотой. Фертильность была оценена у 92 женщин, живущих регулярной половой жизнью без применения контрацепции не менее 1 года (мужской и трубный факторы бесплодия исключались). Бесплодие или привычное невынашивание беременности были выявлены у 69 (75,0%) женщин, 57 (82,6%) пациенток жаловались на отсутствие наступления спонтанной беременности [из них у 10 (17,5%) пациенток в анамнезе были беременности в результате стимуляции яичников], 12 (17,4%) - на повторные самопроизвольные выкидыши в I триместре беременности. При анализе распространенности нарушений фертильности в группах было выявлено, что наихудший профиль фертильного статуса имели пациентки с избыточной массой тела и дислипидемиями: бесплодие и невынашивание беременности встречались у них достоверно чаще по сравнению с тучными пациентками без дислипидемии (p<0,05). Распространенность бесплодия среди женщин с дислипидемиями и нормальной массой тела достоверно превышала аналогичный показатель у пациенток с ожирением и нормальной липидограммой (p<0,05). У всех женщин, включенных в исследование, было выполнено исследование крови, результаты которого представлены в табл. 2. Углеводный обмен у пациенток с ожирением характеризовался достоверно повышенными, по сравнению с контрольной группой, уровнями глюкозы (p<0,05); индекс HOMA также был достоверно повышен по сравнению с контрольной группой (p<0,05) и отражал наличие инсулинорезистентности у данной категории больных. У пациенток 3-й группы не было выявлено признаков нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности, однако уровни глюкозы и инсулина у пациенток с дислипидемией и нормальной массой тела оказались достоверно выше (p<0,05), чем в контрольной группе. Аналогично у пациенток 2-й группы не было выявлено нарушений обмена липидов, но уровни общего ХС и ТГ оказались достоверно выше по сравнению с контрольной группой (p<0,05). Содержание ТГ во всех исследуемых группах было достоверно выше, чем у женщин контрольной группы (p<0,05). Сопоставляя результаты клинического и лабораторного обследования, мы обнаружили, что нарушения менструальной функции (длительность задержек менструаций) во всех группах коррелировали с уровнями общего ХС (r=0,368; p<0,05), ХС ЛПНП (r=0,362; p<0,05), ХС ЛПВП (r=-0,295; p<0,05), а также ИА (r=0,354; p<0,05), что демонстрирует взаимосвязь дислипидемии и менструальных нарушений. Оценка уровней инсулина, лептина и грелина демонстрировала более выраженную зависимость показателей от ожирения, чем от дислипидемии (см. табл. 2). Это особенно относилось к лептину, существенно более высокому у пациенток с ожирением по сравнению с группой контроля и с пациентками 3-й группы (p<0,05); уровень гормона и не различался у здоровых женщин и пациенток с дислипидемиями без ожирения. Значения уровней инсулина были достоверно выше у пациенток с ожирением по сравнению с 3-й и контрольной группами (p<0,05), но у худых женщин с дислипидемиями уровень инсулина также превышал контрольные значения, отражая взаимосвязь углеводного и жирового обмена. Уровень грелина был обратно пропорционален уровню лептина и характеризовался сходными наименьшими значениями у пациенток 1 и 2-й группы (p<0,05 по сравнению с контролем). Интересное наблюдение относилось к 3-й группе: концентрация грелина в плазме крови у этих пациенток была достоверно выше (p<0,05) по сравнению с женщинами из контрольной группы. Показательно, что уровни грелина у пациенток 1-й группы были ниже, чем у пациенток 2-й группы, хотя и без достоверных отличий. Анализируя эти результаты, можно предположить, что взаимосвязь грелина с параметрами липидного обмена существует, но интерпретировать ее в контексте наших данных сложно. При проведении корреляционного анализа выявлены сильная положительная корреляция лептина с ИМТ (r=0,757; p<0,01), средняя положительная корреляция с уровнем инсулина (r=0,557; p<0,01) и индексом HOMA (r=0,565; p<0,01), что подтверждает участие данного гормона в нарушении жирового обмена. Уровень грелина отрицательно коррелировал с уровнем лептина (r=-0,285; p<0,05), что также является известным фактом. Кроме того, выявлена слабая отрицательная корреляция грелина с ИМТ (r=-0,329; p<0,05), инсулином (r=-0,360; p<0,05) и индексом HOMA (r=-0,354; p<0,05). Важно отметить, что наиболее сильная обратная корреляционная взаимосвязь между грелином и лептином выявлена у пациенток 1-й группы (r=-0,488; p<0,01). Обсуждение полученных результатов Проведенное исследование демонстрирует ряд особенностей распространенности и структуры нарушений общего и репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста в зависимости от наличия у них ожирения и/или дислипидемии. В структуре нарушений общего здоровья у молодых женщин с ожирением преобладают СД типа 2, АГ, апноэ сна, гипотиреоз, НАЖБП, ЖКБ, что соответствует данным, полученным другими исследованиями [9, 10]. Более высокая распространенность АГ у женщин с ожирением и дислипидемиями связана, по-видимому, как и само наличие дислипидемии, с достоверно старшим возрастом пациенток в этой группе. Дислипидемия, в свою очередь, обусловливает повышенный риск развития ЖКБ, очевидно, в той же степени, что и избыточная масса тела. В отношении репродуктивной системы дислипидемия оказалась более значимым фактором риска, чем ожирение. Это положение подтверждается достоверно более высокой распространенностью нарушений менструальной функции и фертильности у пациенток с нормальной массой тела и дислипидемиями по сравнению с женщинами, имеющими ожирение и нормальную липидограмму. Патогенез репродуктивных расстройств принято связывать с ожирением и нарушением секреции адипокинов и пептидов желудочно-кишечного тракта, которые рассматриваются как ключевые факторы взаимодействия репродуктивной системы и энергетического баланса [11, 12]. Мы оценили влияние двух вероятных участников патогенеза менструальной дисфункции - лептина и грелина. Лептин оказывает антистеатогенное действие и предохраняет организм от возникновения липотоксикоза, контролируя гомеостаз жирных кислот, а также участвует в регуляции гомеостаза глюкозы и предотвращении развития глюкотоксичности. Грелин стимулирует секрецию гормона роста (ГР) гипофизом, регулирует пищевое поведение и участвует в контроле массы тела [6]. Результаты исследований показывают, что эстрогены и рекомбинантный инсулиноподобный фактор роста-1 повышают системный уровень грелина [13-16], а оральное или внутривенное введение глюкозы, инсулина, глюкагона, ГР и соматостатина подавляет секрецию грелина [17], что подтверждает полученная в нашем исследовании обратная корреляция уровней грелина и инсулина. Единого мнения относительно влияния грелина на продукцию инсулина пока нет [18]. По одним данным, грелин подавляет секрецию инсулина, с чем согласуются полученные нами данные, в то время как другие исследования указывают на стимулирующий секрецию инсулина эффект грелина [18]. Одним из важных эффектов грелина считается его влияние на уровень ХС [19]. В эксперименте ежедневное подкожное введение грелина мышам дикого типа в течение 1 нед приводило к значимому повышению уровня ХС в плазме крови [20]. Эндогенный грелин, очевидно, оказывает физиологическое регулирующее действие в отношении уровня ХС, что согласуется с данными, полученными в ходе нашего исследования, в котором повышенные уровни грелина у пациенток 3-й группы ассоциировались с ростом концентраций ХС. Результаты проведенного исследования демонстрируют зависимость секреции лептина и грелина от наличия избыточной массы тела. Дислипидемии при этом могут развиваться вторично, в том числе ввиду обменных нарушений, инсулинорезистентности, лептинорезистентности и повышенной секреции лептина. В отсутствие ожирения дислипидемия, вероятно, может отчасти становиться результатом повышенной секреции грелина, причины которой неизвестны. Наличие дислипидемии является независимым фактором формирования расстройств менструального цикла и снижения фертильности.About the authors
E R Vedzizheva
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation
Email: ishu2009@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2
Yu B Uspenskaya
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation
Email: jusp@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2
E P Gitel
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2
I V Kuznetsova
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation
Email: ms.smith.ivk@gmail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2
References
- Apovian C.M. Obesity: definition, comorbidities, causes, and burden. Am J Manag Care 2016; 22: 176-85.
- Румянцева С.А., Оганов Р.Г., Ступин В.А. и др. Проблемы и перспективы коррекции промежуточного метаболизма у больных с сосудистой коморбидностью. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9 (3): 316-22.
- Pickett-Blakely O, Uwakwe L, Rashid F. Obesity in Women: The Clinical Impact on Gastrointestinal and Reproductive Health and Disease Management. Gastroenterol Clin North Am 2016; 45 (2): 317-31. doi: 10.1016/j.gtc.2016.02.008.
- Sanchez-Garrido M.A, Tena-Sempere M. Metabolic control of puberty: roles of leptin and kisspeptins. Horm Behav 2013; 64 (2): 187-94. doi: 10.1016/j.yhbeh.2013.01.014.
- Ventimiglia E, Capogrosso P, Colicchia M et al. Metabolic syndrome in white European men presenting for primary couple's infertility: investigation of the clinical and reproductive burden. Andrology 2016; 4 (5): 944-51. doi: 10.1111/andr.12232.
- Walzem R.L, Chen S.E. Obesity - induced dysfunctions in female reproduction: lessons from birds and mammals. Adv Nutr 2014; 5 (2): 199-206. doi: 10.3945/an.113.004747.
- Липатова Н.А., Лабзина М.В., Кузнецова Н.П. и др. Оценка липидного и липопротеидного спектров сыворотки крови у больных миомой матки до и после гистерэктомии. Успехи современного естествознания. 2007; 3: 87.
- Becker G.F, Passos E.P, Moulin C.C. Short - term effects of a hypocaloric diet with low glycemic index and low glycemic load on body adiposity, metabolic variables, ghrelin, leptin, and pregnancy rate in overweight and obese infertile women: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2015; 102 (6): 1365-72. doi: 10.3945/ajcn.115.117200.
- Селятицкая В.Г., Пинхасов Б.Б., Карапетян А.Р., Кузьминова О.И. Адипокины и риск развития метаболических нарушений при разных типах ожирения у женщин. Терапевт. архив. 2015; 87 (10): 80-4.
- Кузнецов Д.И. Сахарный диабет и синдром обструктивного апноэ во сне // Consilium Medicum. 2013; 15 (4): 23-7.
- Ritze Y, Schollenberger A, Hamze Sinno M et al. Gastric ghrelin, GOAT, leptin, and leptinR expression as well as peripheral serotonin are dysregulated in humans with obesity.Neurogastroenterol Motil 2016; 28 (6): 806-15. doi: 10.1111/nmo.12773.
- Tena-Sempere M. Interaction between energy homeostasis and reproduction: central effects of leptin and ghrelin on the reproductive axis. Horm Metab Res 2013; 45 (13): 919-27. doi: 10.1055/s-0033-1355399.
- Wang W, Tao Y.X. Ghrelin Receptor Mutations and Human Obesity. Prog Mol Biol Transl Sci 2016; 140: 131-50. doi: 10.1016/bs.pmbts.2016.02.001.
- Терещенко И.В., Каюшев П.Е. Грелин и его роль в норме и патологии. Терапевт. архив. 2013; 85 (4): 98-101.
- Dafopoulos K, Chalvatzas N, Kosmas G et al. The effect of estrogens on plasma ghrelin concentrations in women. J Endocrinol Invest 2010; 33 (2): 109-12. doi.org/10.1007/bf03346563
- Alhussain M.H, Macdonald I.A, Taylor M.A. Irregular meal - pattern effects on energy expenditure, metabolism, and appetite regulation: a randomized controlled trial in healthy normal - weight women. Am J Clin Nutr 2016; 104 (1): 21-32. doi: 10.3945/ajcn.115.125401.
- Yada T, Damdindorj B, Rita R.S et al. Ghrelinsignalling in β-cells regulates insulin secretion and blood glucose. Diabetes Obes Metab 2014; 16: 111-7. doi: 10.1111/dom.12344.
- Кузнецова И.В., Ведзижева Э.Р., Успенская Ю.Б., Васильева И.В. Молекулярные механизмы нарушений репродуктивной функции у женщин с расстройствами жирового обмена (обзор литературы) // Гинекология. 2015; 17 (1): 69-73.
- Heshmat R, Shafiee G, Qorbani M et al. Association of ghrelin with cardiometabolic risk factors in Iranian adolescents: the CASPIAN-III study. J Cardiovasc Thorac Res 2016; 8 (3): 107-12. doi.org/10.15171/jcvtr.2016.23.
- Nogueira J.P, Maraninchi M, Béliard S et al. Unacylated Ghrelin is associated with the isolated low HDL-cholesterol obese phenotype independently of insulin resistance and CRP level. Nutr Metab (Lond) 2012; 9 (1): 17. doi: 10.1186/1743-7075-9-17.
