The influence of obesity and dyslipidemia on ghrelin production in women of reproductive age

Full Text

Введение Ожирение признано новой эпидемией XXI в. ввиду неуклонного роста его распространенности во всем мире [1, 2]. Заболевание связано с накоплением в организме избыточного количества жировой ткани и множественными метаболическими расстройствами. Помимо широко известной ассоциации ожирения с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом (СД), избыток жировой ткани является значимой проблемой для здоровья женщин детородного возраста и часто сопутствует нарушениям менструальной и репродуктивной функций [3]. Влияние ожирения на фертильность обсуждается давно, но механизмы его реализации до сих пор не ясны. Гипоталамический контроль репродукции предполагает быстрое реагирование на сигналы внутренней и внешней среды с моделированием деятельности гипофизарно-яичниковой оси [4]. Не вызывает сомнений, что метаболические нарушения и питание могут оказывать существенное влияние на репродуктивную систему [5], о чем свидетельствует ее нарушения как при недостатке энергии, так и при избыточном запасе энергетических субстратов. Результаты клинических, эпидемиологических и экспериментальных исследований показали, что расстройства жирового обмена в значительной степени влияют на формирование нарушений репродуктивного здоровья женщин [6], но роль дислипидемии изучена недостаточно, и в литературе отсутствуют данные, позволяющие сделать выводы о независимых эффектах дислипидемии в отношении распространенности и характера менструальных нарушений. В норме метаболизм липидов включает реакции синтеза и катаболизма жирных кислот, триглицеридов (ТГ), фосфолипидов и холестерина (ХС). Данные процессы находятся под контролем центральной нервной системы и гормонального статуса организма, следствием нарушения которого является изменение скорости липидного обмена, что, в свою очередь, сказывается на изменении уровня и спектра сывороточных липидов и липопротеидов [7]. Механизмы, лежащие в основе взаимосвязи ожирения/дислипидемии и менструальных нарушений, остаются невыясненными. В нашем исследовании мы сконцентрировали внимание на репродуктивной роли двух основных метаболических гормонов: сигнальной молекулы жировой ткани - лептина и гормона пищеварительного тракта - грелина. Эти два гормона, которые, как предполагается, представляют собой функциональные антагонисты, контролируют метаболизм и энергетический гомеостаз, а также выполняют важные и часто противоположные роли в регуляции начала пубертата и функции половых желез [6, 8]. Цель исследования - оценить характер расстройств менструального цикла и нарушения фертильности у женщин, страдающих ожирением и/или дислипидемиями. Пациенты и методы Проведенное исследование одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». В период с 2013 по 2016 г. на базе поликлинического отделения клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф.Снегирева ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» обследованы 150 женщин в возрасте от 18 до 37 лет (средний возраст 29,8±4,7 года), обратившихся к гинекологу по разным причинам. Для включения в исследование использовались следующие критерии: 1. Возраст от 18 до 37 лет. 2. Нарушения жирового обмена (не менее одного признака): • избыточная масса тела (индекс массы тела - ИМТ≥25 кг/м2) или ожирение (ИМТ≥30 кг/м2); • дислипидемия по результатам биохимического исследования крови: • гиперхолестеринемия (общий ХС≥5,6 ммоль/л) с увеличением содержания фракций липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), и/или очень низкой плотности, и/или снижением содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП); • гипертриглицеридемия (ТГ≥1,8 ммоль/л). 3. Информированное согласие на участие в исследовании. В исследование не включались пациенты, соответствующие следующим критериям: 1. Заболевания женских половых органов, связанные со структурными причинами нарушений менструального цикла (субмукозная миома матки, аденомиоз, синдром Ашермана и т.п.). 2. Заболевания, связанные с нарушением половой дифференцировки и необратимыми врожденными формами гипогонадизма. 3. Применение гормональной, сахаропонижающей и гиполипидемической терапии, а также других лекарственных средств и биологически активных добавок к пище, способных повлиять на метаболические параметры. 4. Отказ от участия в исследовании. Пациентки, включенные в исследование, были разделены на 3 группы в зависимости характера нарушений жирового обмена: 1-я группа - 50 женщин с ИМТ≥25 кг/м2 и лабораторными признаками дислипидемии (средний возраст 33,9±2,7 года); 2-я группа - 46 женщин с ИМТ≥25 кг/м2 и нормальной липидограммой (средний возраст 26,8±3,4 года); 3-я группа - 54 женщины с ИМТ<25 кг/м2 и дислипидемией (средний возраст 28,6±4,1 года). В группу контроля были включены 20 женщин с нормальным ИМТ, липидограммой и регулярным менструальным циклом (средний возраст 28,0±6,8 года). Всем женщинам была проведена оценка репродуктивной и менструальной функции. К нарушениям менструального цикла относились: • олигоменорея - длительность межменструальных промежутков более 38 дней; • аменорея - отсутствие менструации в течение 3 мес при исходном регулярном менструальном цикле или отсутствие менструации 6 мес и более при исходной олигоменорее; • аномальные маточные кровотечения - повышение частоты кровотечений, или увеличение продолжительности менструаций и/или интенсивности кровопотери при регулярных кровотечениях, или появление межменструальных кровотечений, или непредсказуемые обильные и/или длительные кровотечения у женщин фертильного возраста. Пациентки проходили стандартное клиническое и лабораторное обследование (сбор жалоб, анамнеза, общий осмотр, гинекологическое исследование) с оценкой антропометрических показателей - массы тела, роста, окружности талии, ИМТ (индекс Кетле = масса тела, кг/рост, м2). Интерпретация величины ИМТ: 18,5-24,9 кг/м2 - нормальная масса тела; 25-29,9 кг/м2- избыточная масса тела; 30-34,9 кг/м2- ожирение 1-й степени; 35-39,9 кг/м2 - ожирение 2-й степени; 40 кг/м2 и более - ожирение 3-й степени (морбидное). Проводилось стандартное общеклиническое лабораторное обследование, включающее также биохимический анализ крови. В рамках исследования оценивались следующие биохимические показатели: уровни содержания общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ в сыворотке крови (ферментативный метод, биохимический анализатор Konelab 60/60i, Финляндия); уровни содержания глюкозы натощак и через 2 ч после стандартной нагрузки (биохимический анализатор Konelab 60/60i, Финляндия). Среди гормональных показателей крови оценивались уровни иммунореактивного инсулина (иммунохемилюминесцентный метод, автоматическая система IMMULITER 2000 фирмы DPC, США), лептина (иммуноферментный метод при помощи тест-систем LEPTINELISA, Diagnostics Biochem Canada Inc.) и грелина (иммуноферментный метод при помощи тест-систем Ray Bio-Human/Mouse/Rat Chrelin EnzymeI mmunoassaykit, Ray Biotech Inc.). Для вычисления индекса инсулинорезистентности HOMA-IR использовали формулу, предложенную D.Matthews и соавт. (1985 г.):HOMA-IR = гликемия натощак (ммоль/л) ¥инсулин (мкЕд/мл)/22,5. Нормальным считали показатель индекса HOMA-IR<2,77. Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле: ИА=(ОХС-ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП. Нормальным считали показатель ИА<3. В качестве вторичных конечных точек исследования были приняты уровни содержания грелина и лептина в плазме крови. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием Microsoft Excel и статистического программного обеспечения Биостат (издательский дом «Практика», 2006), SPSS 15.0 и Statistica 8.0 for Windows (Stat Soft Inc., США) с вычислением средних значений, стандартного отклонения от среднего. При анализе межгрупповых различий применяли критерий Вилкоксона, критерий Манна-Уитни, критерий c2. Корреляционный анализ проведен с использованием методов Пирсона и Спирмана. Различия считались статистически значимыми при уровне p<0,05. Результаты исследования Среди включенных в исследование 150 женщин, по разным поводам обратившихся в клинику акушерства и гинекологии, 50 женщин (1-я группа) имели избыточную массу тела или ожирение и лабораторные признаки дислипидемии; 46 женщин (2-я группа) - избыточную массу тела или ожирение при нормальной липидограмме; 54 женщины (3-я группа) - нормальную массу тела и дислипидемию. Клиническая характеристика пациенток представлена в табл. 1. При анализе демографических показателей было отмечено, что пациентки 2-й группы были значимо моложе, чем женщины 1-й группы с ожирением и дислипидемиями (p<0,001). Данное наблюдение подтверждает мнение, что дислипидемия может формироваться вторично на фоне ожирения. Выявлены значимые различия по частоте экстрагенитальных заболеваний у пациенток с ожирением. Так, артериальная гипертензия (АГ) у пациенток с лабораторными признаками дислипидемии и повышенным ИМТ встречалась в 4,2 раза чаще, чем у женщин с избыточной массой тела без лабораторных признаков дислипидемии (p<0,05), и в 2,4 раза чаще, чем у женщин с дислипидемией и нормальным ИМТ (p<0,05). СД типа 2 и гипотиреоз были выявлены (впервые диагностированы) у женщин 1 и 2-й групп, тогда как у женщин с нормальной массой тела не наблюдались. Полученные данные согласуются с результатами многочисленных исследований, в которых продемонстрирована высокая частота коморбидной патологии, в первую очередь СД типа 2 и АГ, у женщин, страдающих ожирением. Сходные результаты были получены при анализе наследственности: родители пациенток 1-й группы в 1,44 раза чаще страдали АГ, чем родители пациенток 3-й группы (p<0,05). СД чаще встречался у родителей женщин 1 и 2-й групп, чем у женщин без ожирения (p<0,05). Распространенность патологии гепатобилиарной системы также различалась в группах. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) выявлялась достоверно чаще в 1 и 2-й группах по сравнению с женщинами, имевшими нормальную массу тела. Тем не менее наличие НАЖБП у пациенток 3-й группы позволяет акцентировать внимание на независимой роли дислипидемии в генезе данного расстройства. Распространенность желчнокаменной болезни (ЖКБ) была высока у пациенток всех 3 обследуемых групп (максимально - в 1-й группе), причем наблюдалась преимущественно у женщин с нарушениями менструальной функции. Это позволяет предположить, что у женщин камнеобразование в желчном пузыре ассоциировано с гормональными нарушениями. Анализ параметров менструальной функции показал, что высокая распространенность нарушений менструальной функции характеризовала группы пациенток с дислипидемией как при нормальной, так и при избыточной массе тела. Тучные женщины без нарушений биохимических показателей жирового обмена имели нарушения менструальной функции достоверно реже по сравнению с пациентками с дислипидемией (p<0,05). Распространенность нарушений менструального цикла в 1-й (ожирение + дислипидемия) и 3-й (дислипидемия и нормальная масса тела) группах не различалась. В структуре нарушений менструального цикла у пациенток с дислипидемией преобладала олигоменорея/аменорея, у пациенток с ожирением при нормальной липидограмме олигоменорея и аномальные маточные кровотечения встречались с одинаковой частотой. Фертильность была оценена у 92 женщин, живущих регулярной половой жизнью без применения контрацепции не менее 1 года (мужской и трубный факторы бесплодия исключались). Бесплодие или привычное невынашивание беременности были выявлены у 69 (75,0%) женщин, 57 (82,6%) пациенток жаловались на отсутствие наступления спонтанной беременности [из них у 10 (17,5%) пациенток в анамнезе были беременности в результате стимуляции яичников], 12 (17,4%) - на повторные самопроизвольные выкидыши в I триместре беременности. При анализе распространенности нарушений фертильности в группах было выявлено, что наихудший профиль фертильного статуса имели пациентки с избыточной массой тела и дислипидемиями: бесплодие и невынашивание беременности встречались у них достоверно чаще по сравнению с тучными пациентками без дислипидемии (p<0,05). Распространенность бесплодия среди женщин с дислипидемиями и нормальной массой тела достоверно превышала аналогичный показатель у пациенток с ожирением и нормальной липидограммой (p<0,05). У всех женщин, включенных в исследование, было выполнено исследование крови, результаты которого представлены в табл. 2. Углеводный обмен у пациенток с ожирением характеризовался достоверно повышенными, по сравнению с контрольной группой, уровнями глюкозы (p<0,05); индекс HOMA также был достоверно повышен по сравнению с контрольной группой (p<0,05) и отражал наличие инсулинорезистентности у данной категории больных. У пациенток 3-й группы не было выявлено признаков нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности, однако уровни глюкозы и инсулина у пациенток с дислипидемией и нормальной массой тела оказались достоверно выше (p<0,05), чем в контрольной группе. Аналогично у пациенток 2-й группы не было выявлено нарушений обмена липидов, но уровни общего ХС и ТГ оказались достоверно выше по сравнению с контрольной группой (p<0,05). Содержание ТГ во всех исследуемых группах было достоверно выше, чем у женщин контрольной группы (p<0,05). Сопоставляя результаты клинического и лабораторного обследования, мы обнаружили, что нарушения менструальной функции (длительность задержек менструаций) во всех группах коррелировали с уровнями общего ХС (r=0,368; p<0,05), ХС ЛПНП (r=0,362; p<0,05), ХС ЛПВП (r=-0,295; p<0,05), а также ИА (r=0,354; p<0,05), что демонстрирует взаимосвязь дислипидемии и менструальных нарушений. Оценка уровней инсулина, лептина и грелина демонстрировала более выраженную зависимость показателей от ожирения, чем от дислипидемии (см. табл. 2). Это особенно относилось к лептину, существенно более высокому у пациенток с ожирением по сравнению с группой контроля и с пациентками 3-й группы (p<0,05); уровень гормона и не различался у здоровых женщин и пациенток с дислипидемиями без ожирения. Значения уровней инсулина были достоверно выше у пациенток с ожирением по сравнению с 3-й и контрольной группами (p<0,05), но у худых женщин с дислипидемиями уровень инсулина также превышал контрольные значения, отражая взаимосвязь углеводного и жирового обмена. Уровень грелина был обратно пропорционален уровню лептина и характеризовался сходными наименьшими значениями у пациенток 1 и 2-й группы (p<0,05 по сравнению с контролем). Интересное наблюдение относилось к 3-й группе: концентрация грелина в плазме крови у этих пациенток была достоверно выше (p<0,05) по сравнению с женщинами из контрольной группы. Показательно, что уровни грелина у пациенток 1-й группы были ниже, чем у пациенток 2-й группы, хотя и без достоверных отличий. Анализируя эти результаты, можно предположить, что взаимосвязь грелина с параметрами липидного обмена существует, но интерпретировать ее в контексте наших данных сложно. При проведении корреляционного анализа выявлены сильная положительная корреляция лептина с ИМТ (r=0,757; p<0,01), средняя положительная корреляция с уровнем инсулина (r=0,557; p<0,01) и индексом HOMA (r=0,565; p<0,01), что подтверждает участие данного гормона в нарушении жирового обмена. Уровень грелина отрицательно коррелировал с уровнем лептина (r=-0,285; p<0,05), что также является известным фактом. Кроме того, выявлена слабая отрицательная корреляция грелина с ИМТ (r=-0,329; p<0,05), инсулином (r=-0,360; p<0,05) и индексом HOMA (r=-0,354; p<0,05). Важно отметить, что наиболее сильная обратная корреляционная взаимосвязь между грелином и лептином выявлена у пациенток 1-й группы (r=-0,488; p<0,01). Обсуждение полученных результатов Проведенное исследование демонстрирует ряд особенностей распространенности и структуры нарушений общего и репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста в зависимости от наличия у них ожирения и/или дислипидемии. В структуре нарушений общего здоровья у молодых женщин с ожирением преобладают СД типа 2, АГ, апноэ сна, гипотиреоз, НАЖБП, ЖКБ, что соответствует данным, полученным другими исследованиями [9, 10]. Более высокая распространенность АГ у женщин с ожирением и дислипидемиями связана, по-видимому, как и само наличие дислипидемии, с достоверно старшим возрастом пациенток в этой группе. Дислипидемия, в свою очередь, обусловливает повышенный риск развития ЖКБ, очевидно, в той же степени, что и избыточная масса тела. В отношении репродуктивной системы дислипидемия оказалась более значимым фактором риска, чем ожирение. Это положение подтверждается достоверно более высокой распространенностью нарушений менструальной функции и фертильности у пациенток с нормальной массой тела и дислипидемиями по сравнению с женщинами, имеющими ожирение и нормальную липидограмму. Патогенез репродуктивных расстройств принято связывать с ожирением и нарушением секреции адипокинов и пептидов желудочно-кишечного тракта, которые рассматриваются как ключевые факторы взаимодействия репродуктивной системы и энергетического баланса [11, 12]. Мы оценили влияние двух вероятных участников патогенеза менструальной дисфункции - лептина и грелина. Лептин оказывает антистеатогенное действие и предохраняет организм от возникновения липотоксикоза, контролируя гомеостаз жирных кислот, а также участвует в регуляции гомеостаза глюкозы и предотвращении развития глюкотоксичности. Грелин стимулирует секрецию гормона роста (ГР) гипофизом, регулирует пищевое поведение и участвует в контроле массы тела [6]. Результаты исследований показывают, что эстрогены и рекомбинантный инсулиноподобный фактор роста-1 повышают системный уровень грелина [13-16], а оральное или внутривенное введение глюкозы, инсулина, глюкагона, ГР и соматостатина подавляет секрецию грелина [17], что подтверждает полученная в нашем исследовании обратная корреляция уровней грелина и инсулина. Единого мнения относительно влияния грелина на продукцию инсулина пока нет [18]. По одним данным, грелин подавляет секрецию инсулина, с чем согласуются полученные нами данные, в то время как другие исследования указывают на стимулирующий секрецию инсулина эффект грелина [18]. Одним из важных эффектов грелина считается его влияние на уровень ХС [19]. В эксперименте ежедневное подкожное введение грелина мышам дикого типа в течение 1 нед приводило к значимому повышению уровня ХС в плазме крови [20]. Эндогенный грелин, очевидно, оказывает физиологическое регулирующее действие в отношении уровня ХС, что согласуется с данными, полученными в ходе нашего исследования, в котором повышенные уровни грелина у пациенток 3-й группы ассоциировались с ростом концентраций ХС. Результаты проведенного исследования демонстрируют зависимость секреции лептина и грелина от наличия избыточной массы тела. Дислипидемии при этом могут развиваться вторично, в том числе ввиду обменных нарушений, инсулинорезистентности, лептинорезистентности и повышенной секреции лептина. В отсутствие ожирения дислипидемия, вероятно, может отчасти становиться результатом повышенной секреции грелина, причины которой неизвестны. Наличие дислипидемии является независимым фактором формирования расстройств менструального цикла и снижения фертильности.

About the authors

E R Vedzizheva

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ishu2009@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

Yu B Uspenskaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: jusp@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

E P Gitel

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

I V Kuznetsova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ms.smith.ivk@gmail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

References

Supplementary files