Immunotherapy for recurrent miscarriage due to alloimmune reasons


Cite item

Abstract

The article presents the current understanding of the pathogenetic mechanisms of habitual abortion realization of alloimmune genesis and proposed methods of immunotherapy. The mechanisms of the impact and effectiveness of various drugs and cell therapies.

Full Text

Привычный выкидыш определяется как 3 или более клинически документированных потери беременности в сроках до 20 нед. Несмотря на многочисленные исследования последних десятилетий, некоторые причины привычного выкидыша до сих пор остаются дискуссионными. В частности, спорным вопросом считается вклад аллоиммунных механизмов в реализацию повторных потерь беременности. Ключевым механизмом при нормальной беременности является распознавание отцовских антигенов материнской иммунной системой задолго до зачатия, т.е. имеет место раннее аллоиммунное взаимодействие клеток до оплодотворения. В связи с тем, что потери большинства беременностей при привычном выкидыше происходят в первые несколько недель, иммунотерапия такой тяжелой акушерской патологии должна начинаться до момента наступления беременности. Только в этом случае есть предпосылки к коррекции нарушений распознавания отцовских аллоантигенов и формированию иммунологической толерантности при беременности. Отсутствие своевременной диагностики аллоиммунных причин выкидышей и, как результат, неэффективность лечебных мероприятий, проводимых только при установленном факте беременности, часто приводят к повторяющимся ранним репродуктивным потерям. Кроме того, аллоиммунные нарушения могут быть причиной реализации плацентарной недостаточности, осложняющей вторую половину беременности и приводящей к элективному досрочному родоразрешению. Принципы иммунотерапии аллоиммунных нарушений Рассматривается несколько методов: иммуноцитотерапия (ИЦТ) клетками полового партнера, использование препаратов прогестерона, внутривенное введение иммуноглобулина, лечение кортикостероидами [1-8]. Иммуноглобулинотерапия в настоящее время позиционируется как дополнительный метод терапии в случае неэффективности других терапевтических мероприятий, особенно оправдавший себя при аутоиммунных процессах, ассоциированных с привычным выкидышем. В основном данное терапевтическое воздействие оправданно при наступлении беременности, с момента определения плодного яйца в полости матки. Лечение кортикостероидными препаратами также не оправдало надежд исследователей, как при пероральном использовании, так и при внутриматочном орошении, в связи с наличием побочных эффектов и недостаточной эффективностью. В доступной литературе приведены отдельные клинические наблюдения, однако на сегодняшний день данный метод не может быть рекомендован для внедрения в клиническую практику [10, 11]. Наиболее обнадеживающими лекарственными препаратами в лечении привычного выкидыша являются производные прогестерона, которые используются в течение многих лет. Еще в 1989 г. S.Daya, обобщив данные за 20 лет, пришел к выводу о статистически достоверной эффективности лечения прогестероном женщин с привычными ранними потерями беременности [3]. С другой стороны, по данным Кохрановского обзора [9], не было выявлено статистически достоверных различий в проценте успешно выношенных беременностей среди женщин, получавших препараты прогестерона для пролонгирования беременности. Проведенные экспериментальные исследования показали, что прогестерон как непосредственно, так и опосредованно, через систему регуляторных протеинов, наиболее изученным из которых является прогестерониндуцированный блокирующий фактор (ПИБФ), изменяет соотношения между Th1- и Th2-лимфоцитами, спектр продуцируемых цитокинов, подавляет киллерные реакции отторжения в эндометрии и децидуальной ткани, улучшает распознавание фетальных антигенов через систему HLA-G. Установлено, что прогестерон может прямо действовать на дифференциацию Т-лимфоцитов, подавляя путь Th1 и усиливая дифференциацию на путь Th2. Более того, именно Т-лимфоциты под влиянием прогестерона продуцируют ПИБФ, который ингибирует NK-клетки и снижает риск прерывания беременности [12]. ПИБФ был клонирован, и было показано, что он усиливает действие интерлейкина (ИЛ)-10 и подавляет продукцию ИЛ-12, ингибирует цитотоксичность NK-клеток. В противоположность действию прогестерона, эстрогены стимулируют цитотоксичность NK-клеток. При беременности прогестерон вызывает уменьшение содержания NK-клеток в крови, снижает их активацию и цитотоксичность через прямое действие на NK-клетки цитокинов и ПИБФ [13, 14]. Полагают также, что Т-регуляторные клетки ингибируют NK-клетки, их связывание, цитотоксичность и пролиферацию. В 2012 г. профессор H.Carp из Sheba Medical Centre в Израиле опубликовал данные систематического обзора, в который включил наибольшее число участников (n=660 в 5 рандомизированных и 1 нерандомизированном исследованиях эффективности дидрогестерона). Результаты показали статистически значимое снижение вероятности выкидыша при применении гестагенов (дидрогестерона) по сравнению со стандартным ведением пациентки с угрозой прерывания беременности: отношение шансов 0,47 (доверительный интервал 0,31-0,7) [16]. В 2016 г. в журнале «Fertility and Sterility» был опубликован метаанализ, обобщивший результаты 10 исследований. Суммарно проанализированы результаты лечения 1586 пациентов, приведены 3 исследования с применением дидрогестерона. Убедительно показано, что использование именно синтетических прогестагенов (дидрогестерона), а не микронизированного прогестерона снижает риск привычного выкидыша [17]. Не все литературные данные являются однозначными в оценке эффективности препаратов прогестерона. Так, в ноябре 2015 г. опубликованы результаты исследования PROMISE, многоцентрового слепого плацебо-контролируемого исследования, проводившегося в течение нескольких лет. Согласно результатам данного исследования, использование микронизированного прогестерона у женщин с привычным выкидышем не приводило к статистически достоверному пролонгированию беременности, эффект не отличался от плацебо. По-видимому, полученные данные свидетельствуют о сложности механизмов реализации привычного выкидыша и о недостаточности исключительно гормонального воздействия препаратом прогестерона. В последние годы подтверждены данные о благоприятном влиянии на вынашивание беременности дидрогестерона. Однако самым дискуссионным методом лечения привычного выкидыша остается ИЦТ, одним из эффектов которой считается коррекция реакции иммунной системы матери на аллоантигены отца. Иммуноцитотерапия Установлено, что у 25% женщин с привычным выкидышем отмечается неадекватный иммунный ответ на антигены трофобласта, сопровождающийся повышением в эндометрии и децидуальной ткани провоспалительных цитокинов и эмбриотоксических факторов [18, 19]. Нарушение реакции материнской иммунной системы на антигены плода рассматривается как один из ключевых пусковых механизмов нарушения процессов имплантации и плацентации [3]. В настоящее время к описанным аллоиммунным процессам, ведущим к привычным ранним потерям, относят: гистосовместимость родителей, т.е. наличие у супругов более 3 общих антигенов системы HLA; снижение продукции аллоантител к отцовским лейкоцитам; повышенное содержание цитотоксических клеток в эндометрии, в децидуальной ткани и в периферической крови матери [3, 18-24]. Совместимость супругов по системе HLA и ее значение в репродукции в течение длительного времени остается в поле внимания иммунологов и акушеров. Получены данные о роли HLA-совместимости в патогенезе преэклампсии, задержке внутриутробного развития плода, ранних преждевременных родов [25-27]. В настоящее время известно, что распознавание отцовских антигенов начинается задолго до зачатия. Еще в 1970-е годы исследователи указывали на иммунорегуляторные компоненты, выделенные из семенной жидкости. Проведены исследования, показывающие, что компоненты семенной жидкости оказывают иммуномодулирующий эффект, связанный с воздействием цитокинов G-CSF, G-M-CSF, трансформирующий фактор роста b (ТФР-b), ИЛ-6, ИЛ-8, простагландинов (в частности Е2), факторов ангиогенеза - васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) [28]. Есть данные о том, что ТФР-b1 и ИЛ-8, присутствующие в семенной плазме, вызывают экспрессию фактора, ингибирующего лейкемию (LIF), ИЛ-1, ИЛ-6 в культуре клеток эндометрия женщин, что влияет на реализацию успешной имплантации. В частности, происходит предотвращение отторжения чужеродных отцовских антигенов путем модулирования активности клеток иммунной системы матери, индукции толерантности, преобладания в децидуальной ткани цитокинов профиля Th2-типа. Уменьшение блокирующих свойств сыворотки связывают с совместимостью по антигенам системы HLA [28, 29]. Особое место в иммунных реакциях мать-плод занимают естественные киллеры - NK-клетки, особые лимфоциты, которые распознают и убивают клетки-мишени, не экспрессирующие или содержащие измененные молекулы HLA I класса. «Нормальные» молекулы HLA I класса ингибируют NK-клетки. Типичными маркерами NK-клеток являются молекулы адгезии CD56 и рецептор для Fc-фрагмента иммуноглобулина CD16. На NK-клетках имеются рецепторы, распознающие молекулы HLA I класса, которые могут опосредовать процессы ингибирования или активации [3, 19, 31, 32]. Другой популяцией иммунных клеток, занимающих особое место в репродукции, являются Т-лимфоциты. Считается, что при беременности происходит супрессия функций материнских NK-клеток и Т-лимфоцитов [3, 28, 26, 33]. Описывают субпопуляции Т-клеток с разной функцией. Так, известно, что периферические Т-лимфоциты после контакта с антигеном образуют две разные субпопуляции - Th1 и Th2. В ранних исследованиях обсуждалась необходимость превалирования во время гестации Th2-типа иммунного ответа, а преобладание в крови цитокинов Th1-типа трактовалось как угроза беременности, прерывание беременности в I триместре ассоциировалось с нарушением цитокинового баланса Th1/Th2 [34]. В настоящее время признано, что важнейшие механизмы имплантации, плацентации, а также подготовки материнского организма к родам протекают на фоне провоспалительных реакций [35]. Это позволило предположить, что направленность Th1/Th2-реакций зависит от срока гестации - на самых ранних стадиях беременности преобладают воспалительные реакции, а сдвиг в сторону Th2-направленности наблюдается на более поздних сроках [36]. Естественные Т-регуляторные клетки с поверхностным фенотипом CD4+CD25+ и конститутивной экспрессией транскрипционного фактора Foxp3 (forkhead box p3) - Трег в настоящее время рассматриваются как клетки, обеспечивающие формирование необходимой иммунологической толерантности к отцовским антигенам во время беременности. Модельные эксперименты на лабораторных животных однозначно подтверждают влияние Трег на репродуктивную функцию, поскольку только Трег, выделенные из крови беременных самок, обеспечивают защиту плода и нормальный исход беременности, а дефицит Трег-клеток ассоциирован с нарушением имплантации и спонтанными абортами [37]. В последнее время активно обсуждается роль толерогенной молекулы СD200 в формировании адекватного ответа иммунной системы матери на беременность. Молекула СD200 экспрессируется на клетках трофобласта и децидуальной ткани, а также на лимфоцитах и дендритных клетках. Блокада данной молекулы in vivo на модели экспериментальных животных вызывает спонтанные аборты у беременных самок [38, 39]. В результате взаимодействия CD200 с рецепторами как дендритных клеток, так и NK-клеток в них индуцируется секреция индоламиндиоксигеназы, и они приобретают способность посредством продукции ТФР-b стимулировать генерацию Трег-клеток и, соответственно, индуцировать формирование периферической толерантности [40-42]. Как уже упоминалось, использование ИЦТ может способствовать коррекции нарушений распознавания материнской иммунной системой отцовских антигенов эмбриона. Установлено, что ИЦТ особенно эффективна именно у супружеских пар с многократными (4 и более) потерями беременностей в анамнезе [32]. Показаниями к проведению ИЦТ является наличие 2 спонтанных выкидышей неясного генеза от одного партнера при нормальном кариотипе абортуса и отсутствии противопоказаний со стороны супругов. В качестве показателей иммуномодулирующего действия ИЦТ рассматривается продукция антиотцовских антилейкоцитарных антител (в том числе анти-HLA-антител и супрессивных сывороточных факторов), модуляция продукции цитокинов, снижение активности NK-клеток [43]. Показания к проведению ИЦТ неодинаковы в разных странах. Большинство специалистов ориентируются на низкий уровень антиотцовских антител, повышенный уровень периферических NK-клеток в совокупности с данными анамнеза: бесплодие, наличие 2 и более совпадений в генотипах супругов, не менее 3 последовательных выкидышей от одного и того же партнера или 2 выкидыша, если был доказан нормальный кариотип в каждом случае. Для контроля эффективности проводят определение антиотцовских антител и уровня NK-клеток периферической крови. Противопоказания к проведению ИЦТ со стороны женщины: обострение хронических соматических и острые формы инфекционных заболеваний, аутоиммунные заболевания, отягощенный аллергологический анамнез, онкопатология. Противопоказания со стороны полового партнера: ненормативные лабораторные показатели, наличие острых и подострых форм инфекционно-воспалительных заболеваний на момент проведения процедуры. ИЦТ в соответствии с разными клиническими протоколами проводится как при предгестационной подготовке женщин с привычным выкидышем, так и во время беременности. В нашей стране проводится одновременное назначение ИЦТ с дидрогестероном во II фазе менструального цикла в программе предгестационной подготовки. Рекомендуется 2 процедуры иммунизации вне беременности и 2 - в I триместре [44]. Есть точка зрения, что после проведения второго курса ИЦТ вырабатываются антиидиотипические антитела, маскирующие рецепторы Т-лимфоцитов и предотвращающие иммунный ответ матери на антигены фетального происхождения. Выработка этих антител влияет на последующий благоприятный исход беременности [45-47]. В целом ряде клинических исследований показано, что ИЦТ успешно применяется в системе комплексного лечения привычного невынашивания беременности аллоиммунного генеза [48-51]. Тем не менее в результате самого крупного двойного слепого многоцентрового рандомизированного клинического исследования последнего времени (183 женщины) показано, что у пациенток в группе лечения с проведенной ИЦТ вероятность успеха была лишь 36% по сравнению с 48% в контрольной группе [27, 29]. Сложность суммирования результатов проведенных клинических исследований ИЦТ связана с разными источниками клеток для введения, разницей в процедурах выделения клеток и подготовки их к введению, различиями в дозировке вводимых клеток, в кратности и способах введения, неоднородностью популяций пациентов, включенных в исследования, а также с множеством разных показателей, выбранных для контроля эффективности иммунизации (антиотцовских антилейкоцитарных антител и блокирующих сывороточных факторов, цитокинов, NK-клеток, CD200+-клеток). В настоящее время методы иммунотерапии привычного выкидыша активно развиваются. Проведение дальнейших исследований, вероятно, позволит дифференцировать необходимые терапевтические воздействия как в программе предгестационной подготовки, так и во время беременности для минимизации гестационных осложнений.
×

About the authors

V A Saribegova

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: saribegova_v@rambler.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

N K Tetruashvili

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

L V Krechetova

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

A A Agadzhanova

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

  1. Левкович М.А., Линде В.А., Андреева В.О. и др. Иммуно - гормональные взаимодействия в генезе невынашивания беременности ранних сроков. Акушерство и гинекология. 2012; 8 (1): 10-4.
  2. Hannan. N.J. Effects of Pravastatin on Human Placenta, Endothelium, and Women With Severe Preeclampsia. 2011. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
  3. Winger E.E and Jane L. Reed Reccurent Pregnancy Loss, 2nd Edition (CRС Press, 2015) Should Immunotherapy Be Used? Lymphocyte Immunization Therapy.Yes 249.
  4. Early Pregnancy. Edited by R.G. Farquharson, Stephenson M.D. Cambridge University Press, 2012. Cambridge Books Online http://ebooks.cambridge.org/ Book DOI: http://dx.doi.org/10.1017/CBO9780511777851
  5. Lee S.K, Kim J.Y, Lee M et al. Th17 and regulatory T cells in women with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2012; 67: 311-5.
  6. Li J, Chen Y, Liu C et al. Intravenous immunoglobulin treatment for repeated IVF/ICSI failure and unexplained infertility: A systematic review and a meta - analysis. Am J Reprod Immunol 2013; 704: 34-7.
  7. Reznikoff-Etievant M.F, Durieux I, Lobet R et al. Immunologic abortion and its treatment by immunotherapy. Rev Fr Transfus Immunohematol 1986; 29 (3): 135-48.
  8. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. М.: Издательство РАМН, 2003: 339-92.
  9. Haas D.M, Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage. Editorial Group: Cochrane Pregnancy and Childbirth Group.
  10. Schleussner E. Impact of the antiphospholipid syndrome on complications during pregnancy Transfus Med Hemother 2006; 33 (6): 486-92.
  11. Ralph S.G, Rutherford A.J, Wilson J.D. Influence of bacterial vaginosis on conception and miscarriage in the first trimester: cohort study. BMJ 1999; 319 (7204): 220-3.
  12. Szekeres-Bartho J, Barakonyi A, Polgar B et al. The Role of g/d Cells in Progesterone - Mediated Immunomodulation During Pregnancy: A Review. Am J Reprod Immunol 1999; 42 (1): 44-8.
  13. Посиссева Л.В., Малышкина А.И., Бойко Е.Л. и др. Реабилитация репродуктивного здоровья супружеских пар с невынашиванием беременности. Иваново: Иваново, 2008.
  14. Beer A et al. New horizons in the diagnosis, evaluation and therapy of recurrent spontaneous abortion. Clin Obstet Gynaecol 1986; 13 (1): 115-24.
  15. Robertson S.A, Sharkey D.J. The Male Role in Pregnancy Loss and Embryo Implantation Failure. 2001.
  16. Карп Г. Систематический обзор применения дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности. Здоровье женщины. 2013; 1: 46-56.
  17. Saccone G, Schoen C, Franasiak J.M et al. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta - analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril 2017; 107 (2): 430-8.
  18. Brogin Moreli J. Interleukin 10 and Tumor Necrosis Factor - Alpha in Pregnancy: Aspects of Interest in Clinical Obstetrics. ISRN Obstet Gynecol 2012; 230-42. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3302063/
  19. Kheshtchin N, Gharagozloo M, Andalib A et al. The expression of Th1- and Th2-related chemokine receptors in women with recurrent miscarriage: the impact of lymphocyte immunotherapy. Am J Reprod Immunol 2010; 64 (2): 104-12.
  20. Park D.W, Lee H.J, Park C.W et al. Peripheral blood NK cells reflect changes in decidual NK cells in women with recurrent miscarriages. Am J Reprod Immunol 2010; 63 (2): 173-80.
  21. Wang W.J, Hao C.F, Lin Q.D. Dysregulation of macrophage activation by decidual regulatory T cells in unexplained recurrent miscarriage patients. J Hyperlink 2011; 92 (1-2): 97-102.
  22. Katano K, Suzuki S, Ozaki Y et al. Peripheral natural killer cell activity as a predictor of recurrent pregnancy loss: A large cohort study. Fertil Steril 2013; 100: 1629-34.
  23. Kaczmarek A, Vandenabeele P, Krysko D.V. Necroptosis: The release of damage - associated molecular patterns and its physiological relevance. Immunity 2013; 38: 209-23.
  24. Малышкина А.И., Можаева А.И., Воронин Д.Н. Особенности реакций врожденного иммунитета у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках. Рос. иммунол. журн. 2010; 4: 407-8.
  25. Liang P, Mo M, Li G.G et al. Comprehensive analysis of peripheral blood lymphocytes in 76 women with recurrent miscarriage before and after lymphocyte immunotherapy. Am J Reprod Immunol 2012; 68: 164-74.
  26. Li J, Chen Y, Liu C et al. Intravenous immunoglobulin treatment for repeated IVF/ICSI failure and unexplained infertility: A systematic review and a meta - analysis. Am J Reprod Immunol 2013; 704: 34-7.
  27. Reccurent pregnancy loss: causes, controversies and treatment. Ed. by Carp Howard J.A. Informa UK ltd, 2007.
  28. Vacca P, Cantoni C, Vitale M et al. Crosstalk between decidual NK and CD14+ myelomonocytic cells results in induction of Tregs and immunosuppression. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107 (26): 11918-23.
  29. Raj Rai. Debate: Should immunotherapy be used? No. In: Carp H.J.A., ed. Recurrent pregnancy loss: сauses, controversies, and treatment. 2nd ed. CRС Press; 2014: 265.
  30. Trabanelli S, Ocadlikova D, Evangelisti C et al. Induction of Regulatory T Cells by Dendritic Cells through Indoleamine 2,3-dioxygenase: A Potent Mechanism of Acquired Peripheral Tolerance. Curr Med Chem 2011; 18 (15): 2234-9.
  31. Крошкина Н.В., Малышкина А.И., Можаева Т.А. Особенности функционального состояния клеток макрофагального ряда у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков. Вестн. уральской медицинской академической науки. 2010; 2 (1): 154-5.
  32. Hayakawa S, Karasaki-Suzuki M, Itoh T et al. Effects of paternal lymphocyte immunization on peripheral Th1:Th2 balance and TCR Vb and Vg repertoire usage of patients with recurrent spontaneous abortions. AJRI 2000; 43: 107-14.
  33. Kwiatek M, Gęca T, Krzyżanowski A et al. Public Peripheral dendritic cells and CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells in the first trimester of normal pregnancy and in women with recurrent miscarriage. PLoS One 2015; 10 (5): e0124747.
  34. Wegmann T.G, Lin H, Guilbert L, Mosmann T.R: Bidirectional cytokine interactions in the maternal - fetal relachionship: is successful pregnancy a Th2 phenomen. Immunol Today 1993; 14: 353-6.
  35. Romero R, Gotsch F, Pineles B, Kuzanovic J.P. Inflamation in pregnancy its role in reproductive physiology, obstetrical complications, and fetal injury. Nutr Rev 2007; (II): 194-202.
  36. Mor G, Cardenas I, Abrahams V, Guller S. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Ann N Y Acad Sci 2011; 1221: 80-7.
  37. Saito S, Shima T, Nakashima A et al. What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? Assist Reprod Genet 2007; 24: 379-86.
  38. Clark D.A. Cell surface CD200 may predict efficacy of paternal mononuclear leukocyte immunotherapy in treatment of human reccurent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2009; 61: 75-84.
  39. Clark D.A, Wong K, Banwatt D et al. CD200-dependent and nonCD200-dependent pathways of NK cell suppression by human IVIG. J Assist Reprod Genet 2008; 25 (2-3): 67-72.
  40. Gharesi-Fard B, Zolghadri J, Foroughinia L et al. Effectiveness of leukocyte immunotherapy in primary recurrent spontaneous abortion (RSA). Iran J Immunol 2007; 4 (3): 173-8.
  41. Pandey M.K, Agrawal S. Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blind randomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrent spontaneous abortion. Int Immunopharmacol 2004; 4: 289-98.
  42. Kheshtchin N, Gharagozloo M, Andalib A et al.The expression of Th1- and Th2-related chemokine receptors in women with recurrent miscarriage: the impact of lymphocyte immunotherapy. Am J Reprod Immunol 2010; 64 (2): 104-12.
  43. Beaman K.D, Ntrivalas E, Mallers T.M et al. Immune Etiology of Recurrent Pregnancy Loss and Its Diagnosis. North Chicago, IL, USA, 2015.
  44. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод. пособия и клин. рекомендации. М: МЕДпресс-информ, 2011.
  45. Check J.H. A practical approach to the prevention of miscarriage: part 2-active immunotherapy. Clin Exp Obstet Gynecol 2010; 37 (1): 5-9.
  46. Yang H, Qiu L, Di W et al. Proportional change of CD4+CD25+ regulatory T cells after lymphocyte therapy in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. Fertil Steril 2009; 92 (1): 301-5.
  47. Khonina N.A, Broitman E.V, Shevela E.Y et al. Mixed lymphocyte reaction blocking factors (MLR-Bf) as potential biomarker for indication and efficacy of paternal lymphocyte immunization in recurrent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet 2013; 288 (4): 933-7.
  48. Nonaka T, Takakuwa K, Ooki I et al. Results of immunotherapy for patients with unexplained primary recurrent abortions -- prospective non - randomized cohort study. Am J Reprod Immunol 2007; 58 (6): 530-6.
  49. Wilczyński J.R, Radwan P, Tchórzewski H, Banasik M. Immunotherapy of patients with recurrent spontaneous miscarriage and idiopathic infertility: does the immunization - dependent Th2 cytokine overbalance really matter? Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2012; 60 (2): 151-60.
  50. Duckitt K, Qureshi A. Recurrent miscarriage. Clin Evid (Online) 2011; 2011. pii: 1409.
  51. Check J.H, Arwitz M, Gross J et al. Lymphocyte immunotherapy (LI) increases serum levels of progesterone induced blocking factor (PIBF). Am J Reprod Immunol 1997; 37 (1): 17-20.

Copyright (c) 2017 Saribegova V.A., Tetruashvili N.K., Krechetova L.V., Agadzhanova A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies