Correction of iron deficiency anemia in patients with gynecological diseases using liposomal iron

Full Text

Анемия - это проблема, которая постоянно находится в центре внимания исследователей разных медицинских специальностей. Среди пациенток гинекологических стационаров анемия - одно из самых частых состояний, которые сопровождают такие заболевания, как миома матки, аденомиоз, особенно при наличии повышенной менструальной кровопотери, маточных кровотечений [1-3]. До 25% женщин, госпитализированных в гинекологическое отделение по поводу маточного кровотечения, страдают анемией, при выраженной анемии 1/4 из них требуется проведение переливаний донорской крови [4]. Кроме того, гинекологические заболевания сопровождаются развитием реакции системного воспалительного ответа, что приводит к выработке гепцидина, который блокирует всасывание железа в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и тем самым способствует утяжелению анемии [5-7]. Нередко у пациенток с миомой и аденомиозом, страдающих меноррагиями и метроррагиями, развивается состояние так называемой скрытой анемии ввиду олигоцитемической нормо- или гиповолемии, степень выраженности которой зависит от клинического течения заболевания и выраженности сопутствующей патологической менструальной кровопотери [8]. Наиболее распространенной формой анемии считается железодефицитная анемия (ЖДА), для которой характерно нарушение синтеза гемоглобина вследствие дефицита железа, возникающего в результате снижения содержания железа в сыворотке крови, костном мозге и депо [9, 10]. Несомненно, эти пациентки нуждаются в терапии гинекологической патологии и анемии. Необходимость адекватного лечения анемии рассматривается как один из решающих факторов в целом положительного исхода терапии этих больных. Лечение ЖДА у гинекологических больных проводится с использованием железосодержащих препаратов как пероральных, так и парентеральных форм, в зависимости от степени анемии и индивидуальной переносимости препарата. В настоящее время имеется большой арсенал лекарственных ферропрепаратов, характеризующихся разным составом и свойствами, количеством содержащегося в них железа, лекарственной формой, наличием дополнительных компонентов, влияющих на фармакокинетику. Многие железосодержащие препараты обладают общими недостатками, создающими ряд проблем при их использовании: неприятными органолептическими свойствами, низким процентом усвояемости, а также способностью раздражать слизистую оболочку ЖКТ, что часто обусловливает диспепсические явления. Требования к идеальному, с точки зрения профилактики и лечения ЖДА, ферропрепарату можно сформулировать следующим образом: он должен быть эффективным, иметь оптимальное содержание железа, обладать минимальным количеством побочных эффектов, иметь простую схему применения, оптимальную форму [11-13]. В последние годы на фармакологическом рынке появляются новые препараты железа. Среди них Сидерал форте, который представляет собой продукт лечебно-профилактического питания при анемии на основе липосомального железа. Липосомальное железо - это инновационная лекарственная форма железа, при которой железо находится в защитном окружении липосом и не контактирует со слизистой ЖКТ. Всасывание липосом происходит на всем протяжении тонкого кишечника. При этом полностью исключены попадание свободного железа в просвет кишки, его контакт со слизистой и ее местное раздражение с развитием побочных эффектов. Из просвета кишечника липосомы в неизмененном виде захватываются М-клетками слизистой и через них попадают в лимфу. С током лимфы липосомы переносятся в печень. Только здесь происходит высвобождение железа из липосом, причем сразу в трехвалентной форме. Часть его транспортируется трансферрином в костный мозг и расходуется на синтез гемоглобина, а избыток железа депонируется в клетках печени в форме ферритина. Благодаря такому особому механизму всасывания липосомальное железо имеет чрезвычайно высокую биодоступность, что позволяет использовать его в низких дозировках. Уровень гепцидина не оказывает влияния на всасывание липосомального железа, таким образом, при анемии воспаления биодоступность железа не нарушается. Одна капсула препарата Сидерал форте содержит 30 мг пирофосфата трехвалентного железа в липосомальной форме, 70 мг аскорбиновой кислоты [14]. Цель настоящего исследования - оценить клиническую эффективность и переносимость железосодержащего препарата Сидерал форте при лечении ЖДА у гинекологических больных. Материалы и методы Группу исследования составили 30 женщин с миомой матки, аденомиозом и ЖДА. Возраст пациенток колебался от 22 до 50 лет и в среднем составил 40,5±8,5 года. Длительность заболевания колебалась от 4 до 12 лет и в среднем составила 9,5±3,9 года. У 24 женщин диагностирована миома матки, у 6 - миома матки в сочетании с аденомиозом. У всех женщин были мено- или менометроррагии со снижением уровня гемоглобина. Диагноз ставился на основании результатов клинических, лабораторных и специальных (ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография) методов исследования. Оценка тяжести ЖДА проводилась согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, по уровню гемоглобина крови для небеременных женщин старше 15 лет: 110-119 г/л - легкая анемия, 80-109 г/л - умеренная и менее 80 г/л - тяжелая анемия [15]. Критериями включения в группу являлись: наличие гинекологического заболевания (миома матки, аденомиоз, сопровождающиеся обильными менструациями), уровень гемоглобина 80-110 г/л; сывороточного ферритина - менее 20 мкг/л; сывороточного железа - менее 8,8 мкмоль/л. Критериями исключения из исследования служили: наличие у пациенток анемии другой этиологии (не железодефицитной), индивидуальная непереносимость препаратов железа, наличие онкологических заболеваний. Клинический анализ периферической крови проводился методом проточной цитометрии на гематологическом автоматическом анализаторе SysmexХТ 2000i (Sysmex, Япония). Из биохимических показателей определяли уровень ферритина и железа в сыворотке крови фотометрическими и турбидиметрическими методами на автоматическом биохимическом анализаторе ВА-400 (Biosystems, Испания) с использованием реагентов производства Biosystems (Испания). Математическая обработка и анализ полученных результатов проведены методом вариационной статистики. Для количественных показателей определяли среднее значение (M), ошибку среднего (m), среднеквадратичное отклонение (d), медиану (Ме) и интерквартильный размах (25-75%). Достоверность различий между группами оценивали по t-критерию Стьюдента или U-критерию Манна-Уитни (для показателей, не удовлетворяющих закону нормального распределения). Изменение количественных показателей в динамике оценивалось с помощью парного критерия Стьюдента или непараметрического критерия Вилкоксона. Различия между сравниваемыми величинами признавали статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Данные представлены в виде M±m. Для лечения ЖДА применялся Сидерал форте по рекомендованной схеме (по 1 капсуле 1 раз в сутки ежедневно в течение 40 дней). Наблюдение за пациентками осуществлялось в течение 1,5 мес. Контрольные визиты (2 и 3-й) осуществлялись через 3 и 6 нед от начала приема препарата. Во время визита проводились клиническое обследование пациенток, гемограмма, определялся уровень феррокинетических (сывороточное железо, ферритин) и биохимических показателей крови (аспартатаминотрансфераза - АСТ, аланинаминотрансфераза - АЛТ, щелочная фосфатаза - ЩФ, билирубин); регистрировались побочные реакции и осложнения терапии. В дни менструации пациентки получали пероральные гемостатические препараты (Транексам, этамзилат натрия) в рекомендованных дозах. Результаты Все больные исследуемой группы обратились в центр «Анемия-Стоп» в связи со снижением уровня гемоглобина и уровня железа в периферической крови. Большинство (75%) больных жаловались на общую слабость, головокружение, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, памяти, сонливость, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, учащенный пульс, одышку при физической нагрузке. У 14 пациенток были длительные обильные менструации до 10-12 дней. У 16 длительность менструаций была 5-7 дней, но они были обильными. Оценка менструальной кровопотери проводилась полуколичественным методом с помощью карт менструальной кровопотери в баллах по специальной шкале PBAC (Pictorial Blood Assessment Chart), согласно которой превышение 100-балльной границы соответствует кровопотере, превышающей 80 мл за время менструации, т.е. обильной кровопотере [16]. Десять пациенток исследуемой группы неоднократно получали курсы терапии разными пероральными препаратами железа с невыраженным или кратковременным эффектом. Анализ структуры экстрагенитальной патологии выявил наличие хронического гастрита у 6 (20%) пациенток, мочекаменной болезни - 2 (6,6%), гипертонической болезни, вегетососудистой дистонии, варикозного расширения вен нижних конечностей - у 4 (19,3%), хронического бронхита и бронхиальной астмы - у 3 (10%). При общем осмотре обращала на себя внимание бледность кожных покровов и слизистых оболочек, тахикардия (до 110 уд/мин) отмечена у 14 пациенток. При анализе показателей периферической крови уровень гемоглобина в среднем составил 104,5±5,8 г/л (с колебаниями от 90 до110 г/л); количество эритроцитов 4,39±0,36¥1012/л; гематокрит - 34,1±1,38%. Сывороточное железо является одним из диагностических тестов при выявлении железодефицита. Содержание железа в сыворотке крови у пациенток до лечения было снижено - от 1,9 до 8,4 мкмоль/л и в среднем по группе составило 5,5±2,8 мкмоль/л. Железодефицитный характер анемии также подтверждался микроцитозом, гипохромией, анизоцитозом, о чем свидетельствовали показатели эритроцитарных индексов: средний объем эритроцита (MCV) снижен до 77,29±3,97 фл (норма 81-101 фл); среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН) снижено до 23,64±2,31 пг (норма 27-34 пг); средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС) - до 29,93±1,07 г/дл (норма 31,3 - 37,0 г/дл). Также был снижен уровень ферритина в сыворотке крови, который является наиболее диагностически значимым показателем, отражающим запасы железа в организме и используемым для верификации и дифференциальной диагностики ЖДА [17]. У всех обследованных пациенток уровень ферритина был менее 20 мкг/л, колебался от 4 до 19,8 мкг/л и в среднем составил 8,0±4,3 мкг/л. После подтверждения ЖДА всем больным была начата терапия липосомальным железом по описанной схеме. Динамика гематологических и феррокинетических показателей у пациенток с гинекологическими заболеваниями и ЖДА представлена в табл. 1. При динамическом анализе гематологических показателей выявлено, что на фоне проводимой терапии у женщин с ЖДА происходило достоверное повышение (р<0,05) показателей «красной» крови (уровня гемоглобина, количества эритроцитов, гематокрита). Оценивая эффективность проводимой терапии у обследованных женщин, мы выявили, что максимально высокий уровень гемоглобина отмечался через 6 нед терапии: уровень гемоглобина повысился до 118,2±8,6 г/л и достоверно отличался от исходного. Также отмечается достоверное повышение уровня гематокрита - с 34,1±1,38 до 37,2±2,3% - и количества эритроцитов - с 4,38±0,36 до 4,68±0,55¥1012/л (р<0,05). Положительная динамика увеличения гематологических показателей в процессе лечения у обследованных женщин сопровождалась увеличением уровня сывороточного железа и ферритина. Уровень сывороточного железа в динамике лечения возрастал с 5,45±2,8 до 11,63±5,82 мкмоль/л к 6-й неделе лечения и наблюдения. В динамике терапии выявлено повышение уровня ферритина в среднем по группе от 8,0±4,3 до 12,13±4,7 мкг/л. На фоне проводимой терапии все пациентки отмечали улучшение общего состояния. Улучшение самочувствия наблюдалось уже после 3 нед приема липосомального железа: уменьшались слабость, сонливость, недомогание, одышка. В данной группе женщин при приеме препарата липосомального железа не отмечено аллергических реакций ни в одном случае. Две пациентки на 3-й неделе приема препарата отметили нежелательные явления: у одной - жидкий стул, у второй женщины появились боли в эпигастральной области. В связи с этим 2 пациенткам препарат был отменен, после чего указанные жалобы пациентки не предъявляли. Десять женщин, которые ранее уже принимали разные препараты железа по поводу лечения анемии, отметили лучшую переносимость липосомального железа по сравнению с другими железосодержащими препаратами. Следует отдельно сказать о 7 пациентках, которым после 2-го визита была увеличена доза препарата до 2 капсул в день в связи с тем, что у них не был выявлен значимый прирост гемоглобина (до 100-101 г/л) и уровня сывороточного железа (до 4,4-4,9 мкмоль/л) при втором исследовании крови. Эти пациентки имели миомы больших размеров и готовились к оперативному лечению. Последующие 3 нед они получали Сидерал форте по 2 капсулы в день. При контрольном третьем исследовании крови отмечено повышение уровня сывороточного железа до 8,9±3,1 мкмоль/л и гемоглобина - до 108,3±6,7 г/л. При исследовании биохимических показателей в динамике терапии препаратом Сидерал форте не выявлено значимых изменений по сравнению с исходными уровнями общего и прямого билирубина, АСТ, АЛТ и ЩФ (табл. 2), что свидетельствует об отсутствии побочного действия препарата у обследуемых пациенток. Обсуждение Известно, что наибольшую группу больных гинекологического стационара представляют пациентки с миомой матки и аденомиозом. Именно эта группа пациенток страдают анемией в связи с наличием мено- и менометроррагий, нарушением функции ЖКТ и другими хроническими заболеваниями. Своевременная коррекция анемии играет значимую роль в улучшении качества жизни пациенток с этими гинекологическими заболеваниями матки, которые до начала терапии предъявляют многочисленные жалобы, свидетельствующие о наличии гипоксии. Применение препаратов железа в комплексной терапии ЖДА у гинекологических больных с миомой матки и аденомиозом, страдающих мено- и менометроррагиями, следует рассматривать как один из методов кровесбережения, который способствует достаточно быстрому повышению гематологических и феррокинетических показателей крови без переливания донорских эритроцитсодержащих компонентов, что важно в плане подготовки ряда больных к оперативному лечению. Именно индивидуальный подход к рациональной гемотрансфузии, использование препаратов железа - это персонализированное лечение, которое получает пациент в медицинском центре, и оно направлено на получение лучших исходов лечения [18]. С учетом большого количества сопутствующих заболеваний у больных с ЖДА за оптимальный критерий оценки эффективности терапии принято считать прирост уровня гемоглобина более 10 г/л за 1 мес [19]. В данном исследовании использование препарата липосомального железа, назначаемого по 1 капсуле 1 раз в день в течение 6 нед, обеспечивало купирование клинических признаков ЖДА и нарастание показателей гемоглобина с повышением на 10 г/л у 75% пациенток. Но следует подчеркнуть, что пациенткам с миомой больших размеров, с уровнем гемоглобина менее 95 г/л и значительным дефицитом сывороточного железа (менее 5 мкмоль/л), которым планируется оперативное вмешательство, доза препарата должна быть увеличена, так как не происходит значимого повышения феррокинетических показателей и уровня гемоглобина. Международные рекомендации также подчеркивают важную роль заместительной терапии препаратами железа в лечении анемии у тех пациенток, которым требуется хирургическое вмешательство. В этих ситуациях доза препарата должны быть увеличена, или следует начать парентеральное введение препарата железа с последующим переходом на пероральные средства [20, 21]. Внедрение в клиническую практику современных, безопасных препаратов железа с хорошей переносимостью позволяет повысить качество жизни пациенток с ЖДА, подготовить этих пациенток к следующему этапу лечения и повысить его качество. У большинства пациенток - 28 (93,3%) прием препарата не сопровождался развитием побочных эффектов, 2 (6,7%) пациентки на 3-й неделе приема препарата отметили нежелательные явления - жидкий стул и боли в эпигастральной области, что послужило поводом для отмены препарата. Ни одна пациентка не указала на развитие аллергических реакций. Показатели биохимических параметров также продемонстрировали отсутствие побочных отрицательных эффектов препарата. Хорошую переносимость и эффективность препарата в лечении больных с ЖДА (разной этиологии) легкой и средней степени тяжести отметили также ряд исследователей. Авторы показали его хороший эффект в виде значимого увеличения уровня гемоглобина. Сидерал форте отлично переносился больными, был удобен в применении и не вызывал побочных эффектов [22-25]. Полученные нами данные по лечению умеренной ЖДА у пациенток с миомой матки, аденомиозом, повышенной менструальной кровопотерей свидетельствуют о высокой эффективности препарата Сидерал форте. У 75% женщин в течение 6 нед приема препарата в дозе 1 капсула в день отмечено повышение гемоглобина более чем на 10 г/л. У 25% женщин потребовалось увеличение дозы препарата до 2 капсул в день в связи с сохранением причины ЖДА. Препарат липосомального железа может быть применен как антианемический препарат в составе комплексной терапии ЖДА у пациенток гинекологической клиники. Но следует подчеркнуть, что пациентки с миомой матки, аденомиозом требуют длительного лечения ЖДА, которая приобретает хронический характер в связи с ежемесячными обильными менструальными кровопотерями. Несмотря на значимое повышение уровня гемоглобина через 6 нед приема препарата липосомального железа по сравнению с исходными данными, в целом по группе средний показатель уровня гемоглобина (118,2±8,6 г/л) тем не менее свидетельствует о наличии анемии легкой степени. У этих больных вовремя должен быть решен вопрос о необходимости оперативного этапа лечения основного заболевания, которое является причиной хронической кровопотери.

About the authors

T A Fedorova

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: t_fyodorova@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

O M Borzykina

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: o_borsykina@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

E M Bakuridze

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: е_bakuridse@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

T Yu Ivanets

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: t_ivanets@oparina4
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

E V Strelnikova

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: е_strelnikova@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

S G Tsakhilova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dzh2010@yandex.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files