Menopausal hormone therapy: a course to improve the effectiveness

Full Text

Путь от менархе до менопаузуы в целом расценивается как процесс предсказуемого и постепенного старения женской репродуктивной системы. В настоящее время более 1/3 жизни женщины приходится на период постменопаузы. Начиная с шестого десятилетия происходят возникновение и манифестация многих хронических заболеваний, которые могут влиять как на качество, так и на продолжительность жизни женщины. Ожирение, метаболический синдром и диабет, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и остеоартроз, снижение когнитивных функций, расстройство интеллекта, депрессия, рак являются основными заболеваниями, сопровождающими зрелый возраст. Начало менопаузы предвещает возможность для стратегии профилактики многих болезней, улучшения качества жизни и повышения ее продолжительности. Профилактика отмеченных заболеваний включает модификацию образа жизни: отказ от курения и чрезмерного употребления алкоголя, здоровое и сбалансированное питание, регулярная физическая активность, а также психически стимулирующие мероприятия. Особое место в стратегии профилактики заболеваний, сопровождающих женщин постменопаузального возраста, играет менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Стратегия профилактики в период менопаузы должна начинаться со скрининга и тщательной оценки факторов риска возникновения и прогрессирования многих заболеваний, в том числе и оценки их молекулярно-генетических показателей. Идентификация определенных рисков позволяет затем осуществить этиопатогенетически обоснованную тактику терапии и профилактики [1]. МГТ эффективна не только в облегчении менопаузальных симптомов и повышения качества жизни, но и в профилактике болезней, сопровождающих старение [2]. Согласно критериям, разработанным рабочей группой по изучению стадий старения репродуктивной системы +10 (Stages of Reproductive Aging Workshop+10 - STRAW+10), у женщин различают 3 основных периода: репродуктивный, менопаузальный переход и постменопаузу. Однако следует отметить, что критерии STRAW+10 преимущественно основаны на характере изменений менструальных кровотечений, в связи с чем не могут быть использованы у женщин с синдромом поликистозных яичников, преждевременной недостаточностью яичников, а также в том случае, если пациентке была проведена аблация эндометрия, двухсторонняя овариэктомия, гистерэктомия [3]. Важно отметить, что периоды менопаузального перехода и постменопаузальный характеризуются целым рядом других особенностей, в частности тенденцией к увеличению частоты: • избыточной массы тела и ожирения; • недержания мочи, ургентного мочеиспускания, урогенитальной атрофии; • остеопороза и повышенного риска развития переломов; • нарушения структуры кожи и хрящевой ткани; • сердечно-сосудистых заболеваний; • венозных тромбоэмболий и повышенной коагуляции; • дисфункции центральной нервной системы; • онкологических заболеваний. Ожирение и менопауза Существуют разные точки зрения относительно связи менопаузы и формирования избыточной массы тела и ожирения. Более убедительны факты о том, что образ жизни и другие внешние воздействия являются основной причиной формирования избыточной массы тела и ожирения у женщин зрелого возраста, а дефицит эстрогенов способствует увеличению висцеральной жировой ткани. Данные двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии подтверждают, что у женщин в процессе менопаузального перехода происходит увеличение висцеральной жировой ткани [4]. Концепция профилактики и лечения ожирения в постменопаузе в теоретическом аспекте очень проста и логична - меньше есть и больше заниматься физическими упражнениями, но, к сожалению, невероятно трудно реализуема на практике. Физическими упражнениями необходимо заниматься на регулярной основе, по крайней мере 30 мин в день и не меньше 5 дней в неделю, сохраняя при этом здоровую сбалансированную диету [5]. Благотворная физическая активность включает в себя упражнения, которые будут способствовать улучшению функций сердечно-сосудистой системы (аэробные упражнения), а также развитию мышечной силы (силовые, анаэробные упражнения) [6, 7]. Как минимум, следует делать 10 тыс. шагов в день. В настоящее время существуют многочисленные приложения в смартфонах, фитнес-браслеты, выполняющие функцию шагомера, пульсометра, для достижения фитнес-цели [8]. Регулярные физические упражнения снижают риск смерти, способствуют долголетию, увеличивают функциональную продолжительность и качество жизни, являются почти идеальным подходом к профилактике многих заболеваний, в том числе рака молочной железы, толстого кишечника и эндометрия, возникновению которых подвержены женщины после менопаузы [5, 8]. Рациональный подход к питанию должен включать: несколько порций в день фруктов и овощей, цельные злаки, рыбу дважды в неделю и низкое общее потребление животных жиров и быстрых углеводов, ограничение потребления соли, алкоголь не более 20 мг (эквивалентно 20 мг этилового спирта) в день [2]. Исследование 835 женщин в рамках Инициативы во имя здоровья женщин (WHI), получавших МГТ в виде комбинации эстроген + прогестин в течение 3 лет, позволило установить, что у них имели место меньшее распределение жировой ткани в области туловища и меньшая потеря мышечной массы, чем у женщин, получавших плацебо [9]. Принципы МГТ Женские половые и нижние мочевые пути имеют общее эмбриональное происхождение и берут свое начало из урогенитального синуса. Данный факт обусловливает чувствительность нижних мочевых путей к воздействию женских половых стероидных гормонов. Рецепторы эстрогена и прогестерона были обнаружены во влагалище, уретре, мочевом пузыре и в мышцах тазового дна. Дефицит эстрогенов после менопаузы, как известно, обусловливает атрофические изменения и может быть связан с такими проявлениями нарушения функции нижних мочевых путей, как частое и ургентное мочеиспускание, никтурия, недержание мочи и рецидивирующие инфекции. Указанные симптомы могут быть сопряжены с явлениями диспареунии, зуда, жжения и вагинальной сухости, урогенитальной атрофии [10]. В Кохрановском обзоре исследований, в который были включены данные 19 676 женщин, оценили применение локальных и системных эстрогенов для лечения недержания мочи. Как оказалось, системная эстрогенная терапия (использовали конъюгированный лошадиный эстроген - КЛЭ) у женщин с гистерэктомией привела к ухудшению недержания мочи по сравнению с данным показателем у женщин в группе, получающих плацебо (относительный риск - ОР 1,32, 95% доверительный интервал - ДИ 1,17-1,48). При интактной матке применяемая комбинированная эстроген + прогестагеновая терапия также показала статистически значимое ухудшение недержания мочи (ОР 1,11, 95% ДИ 1,04-1,18). В то же время эстрогены, используемые на местном уровне (например, вагинальный крем), могут улучшить клиническую картину недержания мочи (ОР 0,74, 95% ДИ 0,64-0,86) [11]. В настоящее время не признается роль системной терапии эстрогенами у женщин с чистым стрессовым недержанием мочи [2]. Тренировка мышц тазового дна предлагается в качестве 1-й линии консервативной терапии женщин со стрессовым, ургентным или смешанным вариантом недержания мочи (степень рекомендации А). При стрессовом недержании мочи рассматривается также вариант присоединения дулоксетина (степень рекомендации C) [12]. Остеопороз определяется как системное скелетное расстройство и снижение прочности костной ткани, обусловливающее повышенный риск перелома. Трещины и переломы могут возникать в результате минимальной травмы, например падения с высоты собственного тела. Наиболее распространенные переломы, связанные с остеопорозом, - переломы позвонков. Среди других переломов, ассоциированных с остеопорозом, выделяют переломы бедра, запястья, таза, крестца, ребер, грудины, ключицы и плечевой кости. Все эти переломы имеют важное значение с точки зрения боли, инвалидности, повышенной заболеваемости и смертности [13]. Прочность костной ткани зависит от особенностей ремоделирования и взаимоотношений между остеокластами и остеобластами. Ремоделирование костной ткани также регулируется системными гормонами (эстроген, андроген, паратиреоидный гормон, фолликулостимулирующий гормон, тиреотропный гормон с участием цитокинов и факторов роста) [13]. До тех пор, пока не произойдет первый перелом, остеопороз является бессимптомным заболеванием. После случившегося первого перелома, риск последующих переломов удваивается с каждым новым переломом. Цель любой стратегии профилактики остеопороза - профилактика первого и последующих переломов [14]. МГТ является эффективным средством профилактики переломов в ранней постменопаузе. МГТ эффективна в предотвращении потери минеральной плотности костной ткани, уменьшении частоты всех видов переломов, в том числе переломов позвонков и бедра, ассоциированных с постменопаузальным остеопорозом. Преимущества МГТ в отношении профилактики переломов значительно превосходят риски у женщин в возрасте 50-60 лет и не более 10 лет после менопаузы. МГТ относится к 1-й линии терапии для профилактики и лечения остеопороза у женщин в постменопаузе, моложе 60 лет, с повышенным риском перелома [2]. Эстрогены оказывают влияние на соединительную ткань всего тела [2]. Рецепторы эстрогенов a и b, как оказалось, выявлены как в хондроцитах, так и в синовиоцитах [15]. Резкое возрастание частоты полиартикулярного остеоартрита у женщин постменопаузального возраста указывает на вероятное вовлечение женских половых гормонов в поддержании гомеостаза хряща. Существуют данные о положительном влиянии терапии эстрогенами и селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов на состояние хрящевого гомеостаза, в частности, было отмечено 50% ингибирование разрушения хряща, установленное путем оценки клинических и биохимических маркеров хрящевой и костной деструкции [15]. Данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования 3721 женщины (50-69 лет) свидетельствуют, что характерные для женщины постменопаузального возраста генерализованные артралгии и миалгии эффективно купируются (р=0,001) на фоне МГТ: КЛЭ 0,625 мг + медроксипрогестерона ацетат (МПА) 2,5/5,0 мг - ежедневно в течение 1 года [16]. С целью определения влияния гормональной терапии на частоту эндопротезирования было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 26 321 женщины в возрасте 50-79 лет. Женщины, которым ранее была проведена гистерэктомия (n=10 272), получали 0,625 мг/сут КЛЭ (n=5076) или плацебо (n=5196), средний период наблюдения 7,1 года. Женщины с интактной маткой (n=16 049) были рандомизированы на получение 0,625 мг/сут КЛЭ в комбинации с 2,5 мг/сут МПА (n=8240) или плацебо (n=7809), средний период наблюдения 5,6 года. Было выявлено, что у женщин, получающих только эстрогены, оказались значительно более низкие показатели любого эндопротезирования (ОР 0,84, 95% ДИ 0,70-1,00, р=0,05). В частности, эффект был статистически значимым в отношении эндопротезирования тазобедренного сустава (ОР 0,73, 95% ДИ 0,52-1,03, p=0,07), но не имел статистической значимости в отношении эндопротезирования коленного сустава (ОР 0,87, 95% ДИ 0,71-1,07, p=0,19). При проведении комбинированной МГТ не было выявлено никакой ассоциации как в отношении эндопротезирования в целом (ОР 0,99, 95% ДИ 0,82-1,20, p=0,92), так и относительно эндопротезирования тазобедренного (ОР 1,14, 95% ДИ 0,83-1,57, p=0,41) или коленного суставов (ОР 0,91, 95% ДИ 0,72-1,15, p=0,41) [17]. Согласно данным IMS Writing Group (2016 г.), деградация хряща и необходимость в операциях по протезированию суставов снижена среди использующих МГТ [2]. Известно, что рецепторы эстрогенов выявлены во многих элементах кожи (кератиноциты, меланоциты, фибробласты, волосяные фолликулы и сальные железы), что, по-видимому, обусловливает неблагоприятные изменения кожи в постменопаузальном возрасте: ухудшение текстуры поверхности кожи, уменьшение способности удерживать воду, снижения содержания коллагена в дерме и упруго-эластичных свойств [18, 19]. У женщин, которым ежедневно наносили на кожу эстрадиола (Е2) гель 1,08 мг в течение 8 нед по сравнению с плацебо-гелем, было отмечено улучшение текстуры поверхности кожи на основании данных видеомикроскопии [18]. У женщин постменопаузального возраста основной причиной инвалидизации и смертности являются сердечно-сосудистые заболевания. К эффективным мерам первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний относят: отказ от курения и злоупотребления алкоголем, увеличение физической активности, сбалансированная диета, нормализация массы тела и др. [20]. Влияние МГТ на риск развития венозных тромбозов МГТ, начатая в период, близкий ко времени наступления менопаузы, значительно снижает риск ишемической болезни сердца (ИБС) и общую смертность. Существует так называемое «окно терапевтических возможностей» для максимального снижения риска ИБС, общей смертности и минимизации рисков МГТ, если она начата до 60 лет и/или в течение 10 лет после менопаузы. Исходя из этого МГТ может рассматриваться как часть комплексной стратегии предупреждения хронических заболеваний женщин постменопаузального возраста [1, 21]. Инсульт остается главной причиной длительной взрослой инвалидности и 3-й ведущей причиной смерти среди женщин [22]. Как ранняя естественная, так и ранняя хирургическая менопауза связаны с повышенным риском развития ишемического инсульта в более позднем возрасте [23, 24]. Для женщин в возрасте моложе 60 лет абсолютный риск инсульта от стандартной дозы МГТ составляет около 2 дополнительных случаев на 10 тыс. человек в год, что эквивалентно 1 дополнительному случаю инсульта среди 1 тыс. женщин, использующих МГТ в течение 5 лет. Риск значительно больше для пожилых женщин. Ралоксифен, тамоксифен и тиболон также могут влиять на риск развития инсульта [25]. Различное влияние МГТ на риск возникновения ИБС и инсульта, вероятно, связано с тем, что тромботические механизмы играют большую роль в возникновении инсульта, чем ИБС у женщин в постменопаузе [26]. Трансдермальный прием эстрогена в отличие от приема оральных эстрогенов связан с более низким риском развития венозного тромбоза, что, по-видимому, обусловлено всасыванием оральных эстрогенов из пищеварительной системы в печеночную воротную систему, где они вызывают изменения в печеночном метаболизме в виде продукции различных субстратов, обладающих протромботическим эффектом [27]. Риск венозной тромбоэмболии является наиболее значимым риском МГТ. Оральные эстрогены дозозависимо повышают риск венозной тромбоэмболии путем увеличения выработки тромбина и формирования резистентности к активированному протеину С [28]. Исследование WHI, в которое были включены 10 739 женщин в возрасте от 50 до 79 лет с ранее проведенной гистерэктомией, свидетельствовало, что наиболее высокий риск венозных тромбозов у женщин, принимающих МГТ (КЛЭ 0,625 мг/сут) по сравнению с плацебо, имел место в течение первых 2 лет. В среднем в течение 7,1 года венозный тромбоз произошел у 111 женщин, принимающих КЛЭ (3,0 на 1 тыс. человек в год), и у 86 женщин, принимающих плацебо (2,2 на 1 тыс. человек в год, ОР 1,32, 95% ДИ 0,99-1,75). Тромбоз глубоких вен было выявлен у 85 женщин, принимающих КЛЭ (2,3 на 1 тыс. человек в год), и у 59 в плацебо-группе (1,5 на 1 тыс. человек в год, ОР 1,47, 95% ДИ 1,06-2,06). Проведенный в рамках исследования WHI сравнительный анализ позволил определить, что риск венозных тромбозов был значительно выше у женщин, принимающих эстроген в комбинации с прогестином, чем только на фоне приема изолированного эстрогена (p=0,03) [29]. В рамках исследования WHI, в которое вошли в общей сложности 27 347 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет, было установлено, что на фоне приема КЛЭ 0,625 мг/сут + MПA 2,5 мг/сут выявлено 6 дополнительных случаев риска легочной эмболии на 10 тыс. женщин в год, а для изолированного приема КЛЭ 0,625 мг/сут - 4 случая, что значительно меньше, чем риск легочной эмболии при нормальной беременности [30]. Сравнительный анализ перорального приема Е2 с КЛЭ у 384 женщин в постменопаузе в возрасте от 30 до 79 лет показал более высокий риск венозных тромбозов (ОР 2,08, 95% ДИ 1,02-4,27, p=0,045) и инфаркта миокарда (ОР 1,87, 95% ДИ 0,91-3,84, p=0,09, без статистической значимости), но не было выявлено ассоциации с риском ишемического инсульта (ОР 1,13, 95% ДИ 0,55-2,31, p=0,74) [31]. Способ введения эстрогена является важным фактором, определяющим риск события первой венозной тромбоэмболии у женщин в постменопаузе с использованием гормональной терапии. С целью оценки влияния трансдермальных эстрогенов на риск рецидива венозных тромбоэмболий V.Olie и соавт. провели анализ 1023 женщин в постменопаузе в возрасте от 45 до 70 лет с подтвержденным первым случаем венозной тромбоэмболии. Было выявлено отсутствие риска рецидивной тромбоэмболии при использовании трансдермальных эстрогенов (ОР 1,0, 95% ДИ 0,4-2,4) в отличие от женщин, использующих оральные эстрогены, у которых отмечен повышенный риск рецидива тромбоэмболии (ОР 6,4, 95% ДИ 1,5-27,3) [32]. Применение оральных эстрогенов еще более повышает риск венозных тромбоэмболий у женщин с ожирением или тромбогенными мутациями [28]. Проведенное многоцентровое исследование женщин в постменопаузе в возрасте 45-70 лет позволило выявить, что риск венозной тромбоэмболи на фоне МГТ у женщин с избыточной массой тела (ОР 2,5, 95% ДИ 1,7-3,7) и ожирением (ОР 3,9, 95% ДИ 2,2-6,9) выше, чем у женщин с нормальной массой тела, принимающих МГТ. Пероральное применение эстрогенов у женщин с избыточной массой тела или ожирением резко повышает риск возникновения венозных тромбозов (ОР 10,2, 95% ДИ 3,5-30,2 и ОР 20,6, 95% ДИ 4,8-88,1 соответственно) по сравнению с женщинами, не принимающими МГТ и с нормальной массой тела. Трансдермальные эстрогены у женщин с повышенной массой тела и ожирением имели практически идентичные риски развития венозных тромбозов, как и у женщин без применения МГТ (ОР 2,9, 95% ДИ 1,5-5,8 и ОР 2,7, 95% ДИ 1,7-4,5 соответственно при избыточной массе тела; ОР 5,4, 95% ДИ 2,1-14,1 и ОР 4,0, 95% ДИ 2,1-7,8 соответственно при ожирении) [33]. Результаты рандомизированного контролируемого исследования WHI, в которое вошли 16 608 женщин с интактной маткой в постменопаузе (возраст 50-79 лет), свидетельствовали, что применение МГТ (0,625 мг/сут КЛЭ+МПА 2,5 мг/сут или плацебо) ассоциировано с риском венозных тромбозов. Риск венозных тромбозов, ассоциированный с МГТ, возрастает: у женщин с избыточной массой тела и ожирением - ОР 3,80 (95% ДИ 2,08-6,94) и 5,61 (95% ДИ 3,12-10,11); с возрастом, от 60 до 69 лет - ОР 4,28 (95% ДИ 2,38-7,72), от 70 до 79 лет - ОР 7,46 (95 % ДИ 4,32-14,38); с мутацией фактора V (Лейдена) - 6,69-кратное увеличение (95% ДИ 3,09-14,49). Другие генетические варианты мутаций (протромбин 20210A, метилентетрагидрофолат редуктазы C677T, фактор XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G и фактор V HR2) не изменили ассоциацию МГТ с риском венозного тромбоза [34]. Согласно данным систематического обзора и метаанализа наблюдательных исследований, оральный прием эстрогенов увеличивает риск развития венозной тромбоэмболии, особенно в течение 1-го года применения. Однако применение трансдермальных эстрогенов значительно безопасно в отношении тромботического риска (ОР 1,2). Применение трансдермальных эстрогенов практически не увеличивает риск тромбозов даже у женщин с тромбогенными мутациями или ожирением [35]. Результаты многоцентрового исследования позволили выявить, что мутация фактора V (Лейдена) была связана с 3,4-кратным повышенным риском венозной тромбоэмболии (95% ДИ 2,0-5,8), а мутация протромбина - с 4,8-кратным повышенным риском венозной тромбоэмболии (95% ДИ 2,5-9,4). Мутация фактора V или протромбина G20210A на фоне приема орального эстрогена приводит к 25-кратному увеличению риска развития венозной тромбоэмболии по сравнению с женщинами, принимающими МГТ, без мутации (95% ДИ 6,9-95,0). Однако риск венозных тромбоэмболий у женщин, использующих трансдермальный эстроген при наличии мутации фактора V или протромбина G20210A, был идентичен уровням рисков у женщин, которые не принимали эстроген (ОР 4,4, 95% ДИ 2,0-9,9 и ОР 4,1, 95% ДИ 2,3-7,4 соответственно) [36]. Определение тромбогенных мутаций следует проводить при наличии определенных факторов риска (ранее регистрированных личных или семейных случаев тромбоэмболий) [2]. Риск венозного тромбоза, связанный с оральной гормональной терапией, может отличаться в зависимости от типа эстрогена, в частности, результаты сравнительного анализа 92 женщин, принимающих Е2, и 48 женщин (средний возраст 64,1 года, средний индекс массы тела 29,1), принимающих КЛЭ, свидетельствуют, что у женщин, принимающих КЛЭ, по сравнению с пероральным приемом E2 были большие пиковые значения генерации тромбина и эндогенного тромбинового потенциала, а также снижение общего протеина С [37]. Риск венозных тромбоэмболий при МГТ также зависит от прогестагенного компонента, в частности, риск выше у женщин, использующих МПА, по сравнению с применением других прогестинов, например микронизированного прогестерона [28]. Результаты оценки риска тромбозов на фоне приема МГТ (n=80 308) подтверждают, что риск может отличаться от типа прогестагена: progesterone (ОР 0,9, 95% ДИ 0,6-1,5), pregnanes (ОР 1,3, 95% ДИ 0,9-2,0), nortestosterones (ОР 1,4, 95% ДИ 0,7-2,4). Наиболее высокий риск тромбоза выявлен у norpregnanes (ОР 1,8, 95% ДИ 1,2-2,7) [38]. В целом МГТ не оказывает существенного отрицательного или положительного влияния на когнитивные функции [2]. Хирургическая менопауза может сопровождаться когнитивными нарушениями, которые в первую очередь влияют на вербальную эпизодическую память. Применение эстрогенов способно оказывать краткосрочное положительное влияние на когнитивные функции, если проведено во время или вскоре после оварэктомии [39]. Влияние МГТ на риск развития онкологических заболеваний Рак молочной железы относится к одному из наиболее частых онкологических заболеваний, в развитых странах он поражает как минимум каждую 10-ю женщину. Увеличение в развитых странах численности популяции людей зрелого возраста является одной из основных причин возрастания числа онкологических больных. Особую настороженность следует проявлять в отношении риска развития рака молочной железы у женщин, которым планируется проведение МГТ. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в рамках WHI, проанализированы наблюдения у 16 608 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет с интактной маткой с целью оценки риска развития рака молочной железы на фоне приема МГТ (эстрогенов 0,625 мг/сут и МПА 2,5 мг/сут) или плацебо в 40 американских клинических центрах в период с сентября 1993 г. по октябрь 1998 г. (в среднем 5,6 года наблюдения). Было выявлено увеличение случаев рака молочной железы по сравнению с плацебо (245 против 185 случаев; ОР 1,24; p<0,001) и инвазивных опухолей (199 против 150 случаев; ОР 1,24; p=0,003). После 1 года доля женщин с аномальной маммографией была значительно больше в группе женщин с МГТ - 716 (9,4%) из 7656 - по сравнению с группой плацебо - 398 (5,4%) из 7310, р<0,001 [40]. Исследование, проведенное в рамках WHI, свидетельствует, что значительное увеличение риска рака молочной железы возникает после 5,6 года применения МГТ [41]. Однако в исследованиях WHI большинство женщин имели избыточную массу тела или ожирение, а в качестве эстрогенов использовались конъюгированные эстрогены, а не Е2, что могло повлиять на исходный риск рака молочной железы. Вместе с тем следует отметить, что выявленное в исследовании WHI увеличение риска рака молочной железы не менее чем через 5 лет применения предполагает возможное стимулирующее влияние на уже существующие опухоли. С учетом корректировки факторов риска развития рака молочной железы возможное повышение риска рака молочной железы, связанное с МГТ, невелико и оценивается в менее чем 0,1% в год, или менее 1,0 случая на 1 тыс. женщин на год использования, что сопоставимо с повышением риска, обусловленного такими частыми факторами образа жизни, как сниженная физическая активность, ожирение и употребление алкоголя [2, 42]. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в рамках WHI, проведенное в период с 1993 по 1998 г., включало 10 739 женщин в постменопаузе (в возрасте 50-79 лет), перенесших гистерэктомию, из 40 американских клинических центров. Женщины были рандомизированы в группы, в которых принимали оральный КЛЭ (0,625 мг в день; n=5310) или плацебо (n=5429). У 7645 женщин до 14 августа 2009 г. оценивали долгосрочные последствия применения эстрогенов на риск развития инвазивного рака молочной железы и смертность. Было выявлено, что использование эстрогена в течение в среднем 5-9 лет связано с более низкой частотой инвазивного рака молочной железы (151 случай, 0,027% в год) по сравнению с плацебо (199 случаев, 0,035% в год; ОР 0,77, 95% ДИ 0,62-0,95, р=0,02). При анализе подгрупп авторами отмечено, что снижение риска развития рака молочной железы с использованием эстрогена было сосредоточено у женщин без доброкачественных заболеваний молочной железы (р=0,01) или семейной истории рака молочной железы (р=0,02). В группе эстрогена меньше женщин умерли от рака молочной железы (6 смертей, 0,009% в год) по сравнению с контрольной группой (16 смертей, 0,024% в год; ОР 0,37, 95% ДИ 0,13-0,91; р=0,03) [43]. Проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включало 166 женщин в постменопаузе, которые принимали тиболон в дозе 2,5 мг, или Е2 2 мг/норэтистеронацетат (НЭТА) 1 мг, или плацебо. Маммография выполнялась в начале исследования и через 6 мес лечения. Маммографическое увеличение плотности было выявлено значительно чаще у женщин, принимающих Е2/НЭТА (46-50%), чем среди пациентов, получавших тиболон (2-6%) и плацебо (0%). ОР увеличения плотности для Е2/НЭТА по сравнению с тиболоном составил 8,3 (95% ДИ 2,7-25,0) [44]. 3098 женщин (средний возраст 52,7 года), подверженных хирургическому лечению в связи с гистологически подтвержденным раком молочной железы, у которых имели место вазомоторные симптомы, были случайным образом распределены на группы, принимающие тиболон 2,5 мг в день (n=1556) или плацебо (n=1542) в 245 центрах в 31 стране. 2068 из 3098 (67%) женщин принимали тамоксифен, и 202 из 3098 (6,5%) женщин использовали ингибиторы ароматазы. При наблюдении в среднем 3,1 года 237 из 1556 (15,2%) женщин, принимающих тиболон, имели рецидив рака по сравнению со 165 из 1542 (10,7%) в группе плацебо (ОР 1,40, 95% ДИ 1,14-1,70, р=0,001). Тиболон не отличался от плацебо в отношении других исходов, таких как смертность (72 против 63 больных соответственно), сердечно-сосудистые события (14 против 10 соответственно) или гинекологический рак (10 против 10 соответственно) [45]. Кровотечение в постменопаузе - это «рак эндометрия» до тех пор, пока не доказано обратное, но вместе с тем всего лишь у 1-14% пациенток с кровотечением в постменопаузе выявляется эндометриальный рак [46]. При МГТ риск развития рака эндометрия увеличивается после длительного использования эстрогенов без прогестинов или с циклическим добавлением прогестинов. Непрерывное назначение прогестинов сводит к минимуму риск развития рака эндометрия, обусловленного МГТ [47]. Данные систематического обзора и метаанализа свидетельствуют, что применение внутриматочных систем с левоноргестрелом более эффективно, чем последовательное применение МПА, но сравнимо с другими системными режимами приема прогестинов для защиты эндометрия в перименопаузе и постменопаузе у женщин, принимающих эстрогены [48]. Эффекты дипиридамола В настоящее время дипиридамол представляет собой универсальный протектор в отношении многих заболеваний, сопровождающих женщин пери- и постменопаузального возраста. Применение дипиридамола обоснованно у женщин, принимающих МГТ, ввиду повышенного риска ряда неблагоприятных сосудистых и онкологических событий у данного контингента пациенток: венозных тромбозов, инсульта, рака молочной железы. Установлено, что дипиридамол в комбинации с ацетилсалициловой кислотой является эффективным средством долгосрочной профилактики повторного инсульта у пациентов группы высокого риска рецидива ишемического инсульта [49]. Ингибируя путь р38 MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа) и NF-kB (ядерный транскрипционный фактор), дипиридамол в терапевтически достижимых концентрациях снижает экспрессию и высвобождение MMP-9 (матриксной металлопротеиназы-9), принимающей участие в патогенезе инсульта. Таким образом, дипиридамол оказывает противовоспалительное действие в моноцитах человека, что может быть использовано при вторичной профилактике инсульта [50]. В исследованиях на животных выявлена способность дипиридамола ингибировать экспрессию циклооксигеназы-2 и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1, что обусловливает противовоспалительный эффект данного препарата [51]. Важной характеристикой дипиридамола является антитромботическая способность, которая реализуется за счет активации эндогенных антитромботических систем и модуляции или подавления протромботических процессов [52]. Дипиридамол не только ингибирует образование тромба при длительном введении, но, согласно литературным данным, также обладает онкопротективными свойствами. Дипиридамол, вызывая расширение кровеносных сосудов, увеличивает концентрацию противораковых лекарственных средств (5-фторурацил, метотрексат, пиперидин, винкристин) в раковых клетках и, соответственно, повышает эффективность лечения рака [53]. Значительный вклад в онкопротективную функцию дипиридамола осуществляет его антиоксидантная способность, которая также может служить основанием для применения дипиридамола там, где патофизиологические пути зависят от оксидативного стресса: атеросклероз, тромбоз, патологические процессы центральной нервной системы [54]. Онкопротективная функция дипиридамола реализуется и путем повышения активности цитокина TRAIL (TNF-зависимый лиганд, индуцирующий апоптоз), который таргетно воздействует на опухолевые клетки [55]. Принимая во внимание риск развития рака молочной железы на фоне МГТ, принципиально важной особенностью дипиридамола является его способность к онкопротекции в отношении рака данной локализации. Дипиридамол в нецитотоксичной дозе 10 нмоль/л способен эффективно подавлять канцерогенез клеток рака молочной железы, индуцированный совокупным воздействием трех неродственных канцерогенов: 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo [4, 5-b] pyridine, benzo[a]pyrene и 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon [56]. Таким образом, плейотропное противовоспалительное, антиоксидантное и эндотелиопротективное действие дипиридамола в дополнение к классическому антитромботическому и сосудорасширяющему эффектам могут напрямую или опосредованно повышать эффективность лечения заболеваний, в генезе которых задействованы нарушения указанных механизмов [57]. Для уменьшения агрегации тромбоцитов на фоне приема МГТ рекомендуется принимать дипиридамол в суточной дозе 75-225 мг (1-3 таблетки). Итак, применение дипиридамола совместно с МГТ у женщин пери- и постменопаузального возраста обусловлено рядом определенных характеристик препарата [58]: • подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию, обладает мягким сосудорасширяющим действием; • дозозависимо удлиняет патологически укороченное время жизни тромбоцитов; • подавляет обратный захват аденозина (ингибитора реактивности тромбоцитов) клетками эндотелия, эритроцитами и тромбоцитами, приводит к активации аденилатциклазы и ингибирования фосфодиэстеразы тромбоцитов; • препятствует высвобождению из тромбоцитов активаторов агрегации - тромбоксана A2 аденозиндифосфата, серотонина и др.; • увеличивает синтез простациклина PgI2 эндотелием сосудистой стенки, нормализует соотношение PgI2 и тромбоксана A2, предотвращая агрегацию тромбоцитов; • усиливает синтез эндотелиального оксида азота; • снижает адгезивность тромбоцитов, препятствует образованию тромбов в сосудах и стабилизирует кровоток в очаге ишемии; • способствует уменьшению общего периферического сопротивления сосудов, оказывает ангиопротекторное действие; • обладает как ангиогенной, так и артериогенной активностью, стимулируя образование новых капилляров и коллатеральных артерий; • нормализует венозный отток, снижает частоту возникновения тромбозов глубоких вен в послеоперационном периоде; • приводит к снижению тонуса мозговых сосудов и улучшению мозгового кровообращения. В заключение следует отметить, что сочетанное применение МГТ и дипиридамола - союз эффективного лекарственного взаимодействия, позволяющий не только нивелировать риски приема МГТ, но и потенцировать терапевтические преимущества МГТ.

About the authors

A L Unanyan

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 9603526@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

I S Sidorova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

L N Aminova

Clinical Hospital №2 MEDSI

125284, Russian Federation, Moscow, 2-i Botkinskii pr., d. 5

V A Alimov

Clinical Hospital №2 MEDSI

125284, Russian Federation, Moscow, 2-i Botkinskii pr., d. 5

A D Nikonets

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

Yu V Chushkov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

A V Shchukina

Clinical Hospital №2 MEDSI

119180, Russian Federation, Moscow, ul. Malaya Yakimanka, d. 22, str. 1

D V Baburin

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

References

Supplementary files