Oxidative stress in the syndrome of polycystic ovaries: prognostic value, correction possibilities

Full Text

В настоящее время представителями разных медицинских специальностей уделяется значительное внимание синдрому поликистозных яичников (СПКЯ), распространенность которого составляет от 6 до 20% [1, 2]. СПКЯ является многофакторной эндокринной патологией, включающей как нарушения со стороны репродуктивной системы, так и внерепродуктивные расстройства. Согласно рекомендациям Национального института здоровья США (US National Institute of Health, NIH), основными диагностическими критериями СПКЯ считаются гиперандрогения (подтвержденная клинически или/и лабораторно), олиго- или ановуляция и ультразвуковые признаки поликистозной трансформации яичников [3], что согласуется с консенсусом, принятым в 2003 г. на совместном заседании Европейского общества репродукции и эмбриологии человека (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) и Американского общества репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine, ASRM) в Роттердаме [4]. В настоящее время выделяется несколько клинических вариантов СПКЯ: гиперандрогения (клиническая и/или биохимическая) и хроническая ановуляция; гиперандрогения и поликистозная трансформация яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ), при этом овуляторный цикл сохранен; хроническая ановуляция и поликистозные изменения яичников без гиперандрогении; гиперандрогения, хроническая ановуляция и поликистозная трансформация яичников по данным УЗИ. Последний вариант является так называемым классическим фенотипом данного синдрома. Наряду с описанными характеристиками одну из важных ролей в клинико-диагностическом сегменте у пациенток с СПКЯ играют метаболические нарушения, в патогенезе которых важное место занимает так называемая «митохондриальная дисфункция, имеющая тесную связь с оксидативным (окислительным) стрессом (ОС). ОС развивается при чрезмерном накоплении в организме активных форм кислорода (АФК). В физиологических условиях АФК принимают участие в деятельности фагоцитов, в борьбе с бактериями, иммунологически несовместимыми, злокачественными клетками, играют значимую роль в течении воспалительного процесса. В то же время на фоне воздействия различных эндо- и экзогенных факторов происходит чрезмерное образование АФК. К проявлениям ОС относятся активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), инактивирование ферментов, а также окислительная модификация белков и ДНК. Продуктами ПОЛ являются диеновые конъюгаты, малоновый диальдегид (МДА), гидроперекиси, основания Шиффа [5], избыточность которых способствует формированию разных патологических процессов [6-9]. К ключевым маркерам проокислительной системы относится МДА. Ряд исследований показал важное значение МДА в диагностике и прогнозировании некоторых заболеваний и патологических процессов [10-12]. В литературе встречаются работы, демонстрирующие важное место ОС в патогенетической концепции СПКЯ. При проведении метаанализа 68 исследований (n=8604, где n - общее число обследованных женщин) у лиц с СПКЯ наблюдались более высокие концентрации МДА (в среднем на 47%), повышение активности супероксиддисмутазы - СОД (среднее увеличение на 34%) и снижение уровней глутатиона (на 50%) и параоксоназы 1 (на 32%) по сравнению с женщинами, не имеющими СПКЯ [13]. Е.П.Хащенко (2017 г.) выявила увеличение концентрации МДА и активности глутатионредуктазы у подростков с СПКЯ, имеющих избыточную массу тела [14]. Интересен тот факт, что у пациенток с СПКЯ с нормальными показателями индекса массы тела отмечались более низкие показатели МДА, что объяснялось усилением антиоксидантного компонента. А само наличие избыточной массы тела в подростковом периоде на фоне СПКЯ является наиболее значимым фактором в формировании ОС. Ключевую роль в патогенезе СПКЯ играет инсулинорезистентность, которая имеет значимую корреляцию с формированием ОС [15]. K.Park и соавт. (2009 г.) продемонстрировали, что ОС способствует развитию резистентности к инсулину независимо от того, имеется или нет ожирение [16]. Y.Enli и соавт. (2013 г.) отметили высокий уровень МДА плазмы крови у женщин с СПКЯ, а также выявили связь между многофункциональным плазменным агентом Fetuin-A и процессами, ведущими к инсулинорезистентности и гиперандрогении [17]. A.Özer и соавт. (2016 г.) определили у женщин с СПКЯ более низкую концентрацию каталазы, более высокие уровни МДА и глутатиона, чем у представительниц контрольной группы. При этом пациентки с СПКЯ, имеющие инсулинорезистентность, имели значительно более высокий уровень МДА и более низкую активность каталазы, чем у женщин с СПКЯ без инсулинорезистентности. Также представляет интерес тот факт, что у лиц с бесплодием на фоне СПКЯ определялся статистически значимо более высокий уровень МДА и более низкая активность каталазы, чем у фертильных женщин с СПКЯ [18]. A.Onyango (2017 г.) расценивает повышенное синглетное кислород-опосредованное ПОЛ как прогностический фактор инсулинорезистентности [19]. V.Fenkci и соавт. (2003 г.) отметил, что ОС и снижение антиоксидантной активности у женщин с СПКЯ способствуют не только инсулинорезистентности, но также могут приводить к увеличению риска кардиоваскулярной патологии [20]. T.Sabuncu и соавт. (2001 г.) отметили повышение концентрации проокислителей у женщин с СПКЯ. Была выявлена связь ОС с ожирением, возрастом, артериальным давлением, уровнем глюкозы в сыворотке, уровнем триглицеридов и резистентностью к инсулину, что способствует повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с СПКЯ [21]. Существуют публикации, свидетельствующие о значимой роли ОС при СПКЯ в формировании онкопатологии, в частности рака эндометрия и рака яичников [22-24]. Ряд исследователей выявил высокий уровень ОС у женщин с СПКЯ, фенотип которых включал признаки повышенного уровня андрогенов, по сравнению с лицами, не имеющими гиперандрогении [25, 26]. Проявления ОС у пациенток с СПКЯ были ассоциированы с нарушением овуляции, что приводило к уменьшению вероятности оплодотворения [27-29]. Заслуживает внимания исследование A.de Melo и соавт. (2017 г.). Снижение фертильности у женщин с СПКЯ связывают с наличием ОС, который усиливается при выполнении вспомогательных репродуктивных технологий в связи с повышенной метаболической активностью яичников и возникающей транзиторной гипоэстрогенией на фоне использования агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. В указанном исследовании были определены более высокие показатели прооксидантов у женщин с СПКЯ, имеющих бесплодие и подвергнутых индукции овуляции [30]. Роль антиоксидантов Как уже отмечалось, СПКЯ сопутствует не только увеличение уровня проокислителей, но также изменение активности антиокислительной системы. Антиоксиданты условно делятся на ферментные (СОД, каталаза, глутатионпероксидаза - ГлП, глутатионредуктаза) и низкомолекулярные (аскорбиновая кислота, токоферолы, ретинолы, флавоноиды). Ряд авторов к группе антиокислителей причисляют стероидные гормоны, в том числе и эстрогены [5, 31], которые модулируют экспрессию антиоксислительных ферментов. Антиоксиданты снижают избыточное формирование реактивных форм кислорода и продуктов ПОЛ. Одним из важных представителей антиоксидантной системы является СОД, которая способствует преобразованию супероксидных радикалов в менее активную гидроперекись. Среди представителей СОД ключевыми считаются медь- и цинксодержащие ферменты. N.Kuscu и соавт. (2009 г.) выявили, что концентрация МДА и активность СОД были значимо выше у лиц, имеющих СПКЯ [32]. A.Seleem и соавт. (2014 г.) отметили изменение у женщин с СПКЯ активности СОД как в сыворотке крови, так и в фолликулярной жидкости. Но авторы не отметили связи уровня активности СОД в фолликулярной жидкости с эффективностью оплодотворения и качеством эмбрионов после проведения интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов [33]. J.Bausenwein и соавт. (2010 г.) определили, что у женщин с ожирением (независимо от наличия или отсутствия у них СПКЯ) в связи с выраженными проявлениями ОС определялась более высокая активность каталазы (catalase) в фолликулярной жидкости по сравнению с женщинами, имеющими нормальную массу тела [34]. В процессах преобразования гидроперекиси важную роль играет ГлП. Существует несколько типов данного фермента: селенсодержащая ГлП-1 и не содержащая селен ГлП-2. Таким образом, эффективность антиоксидантной активности ГлП во многом обусловлена поступлением селена в организм [35]. В проведенных исследованиях была отмечена отрицательная корреляция между активностью ГлП, каталазы и прооксидантами (гидроперекисью, диеновыми конъюгатами) [36]. Среди низкомолекулярных неферментных антиоксидантов важное значение в коррекции ОС имеют токоферолы, ретинолы, аскорбиновая кислота. И.Данусевич (2000 г.) выявила, что формированию СПКЯ может способствовать снижение защитного действия a-токоферола [37]. Ряд авторов продемонстрировал важную роль в процессах оплодотворения антиоксидантной системы [38]. T.Zuo и соавт. (2016 г.) в обзорной статье резюмировали, что при СПКЯ отмечается снижение общего антиоксидантного статуса (total antioxidant status), активности глутатиона, параоксоназы 1, а также витаминов С и Е, но увеличение активности СОД как в плазме крови, так и в фолликулярной жидкости [22]. Использование антиоксидантов способствует нивелированию ОС. В исследовании M.Hernandez-Valencia (2013 г.) женщины, находящиеся в возрастном интервале от 18 до 40 лет, в течение 6 мес принимали антиоксидантные препараты. В результате не только были выявлены изменения со стороны показателей ОС, но и отмечено положительное влияние в отношении чувствительности к инсулину [39]. Проведенный метаанализ 11 исследований продемонстрировал, что антиоксиданты оказывают положительное влияние на коррекцию осложнений, сопутствующих СПКЯ [40]. Существует большое количество работ, показывающих важную роль витамина D в обменных процессах, происходящих в организме. Активация рецепторов витамина D способствует экспрессии различных генов. В свою очередь, недостаточность или дефицит данного витамина ассоциируется с нарушениями в организме, увеличивая риск метаболических, сердечно-сосудистых, инфекционных, аутоиммунных, онкологических заболеваний, депрессивных расстройств, остеопоротических изменений [41-43]. В работе S.Tao (2017 г.) получены данные о предикторной роли дефицита витамина D в формировании резистентности к инсулину, что было связано с формированием ОС в гепатоцитах на фоне низких показателей уровня данного витамина в организме [44]. В эксперименте с мышами при создании состояния дефицита витамина D отмечалось увеличение реактивных форм кислорода. В то же время использование n ацетилцистеина, обладающего антиоксидантными свойствами, способствовало ингибированию ОС и устранению инсулинорезистентности [45]. Однако существуют работы, в которых не было выявлено значимых различий в уровнях сывороточного 25(ОН) витамина D между пациентами с СПКЯ и лицами, находящимися в контрольной группе. Также не было обнаружено связи между уровнями 25(ОН) витамина D в сыворотке и маркерами ОС в обеих группах [46]. Данное обстоятельство свидетельствует о необходимости дальнейших исследований, направленных на оценку связи уровня витамина D, показателей ОС и особенностей течения СПКЯ. В литературе представлены данные о важной роли мелатонина в патогенезе инсулинорезистентности и СПКЯ, в том числе опосредовано через влияние на баланс между окислительной и антиокислительной системами [47]. V.Tagliaferri (2017 г.) и соавт. показали, что, используя мелатонин у лиц с СПКЯ в течение 6 мес, возможно стабилизировать менструальный цикл и снизить уровень андрогенов. В исследовании F.Nikmard (2017 г.) было продемонстрировано, что мелатонин способен индуцировать созревание ооцитов и повысить потенциал оплодотворения [48]. При проведении коррекции ОС в клинической практике нашел широкое применение антиоксидантный витаминно-минеральный комплекс Селцинк® Плюс. В его состав входят как неферментные низкомолекулярные антиоксиданты: a-токоферол (47 мг), b-каротин (4,8 мг), аскорбиновая кислота (180 мг), так и микроэлементы - цинк (7,2 мг) и селен (50 мкг), влияющие на активность СОД и ГлП. Указанное сочетание позволяет осуществлять антиоксидантное воздействие в комплексной терапии осложнений, связанных с СПКЯ. Согласно инструкции, Селцинк® Плюс рекомендуется принимать по 1 таблетке в день, что полностью обеспечивает среднесуточную потребность в содержащихся в указанном препарате микроэлементах и витаминах. Селцинк® Плюс прошел широкую апробацию, продемонстрировав эффективность в качестве антиоксидантного комплекса при различных патологических состояниях [49, 50]. Заключение Таким образом, представленный в литературе широкий спектр публикаций демонстрирует важную роль дисбаланса между прооксидантами и активностью антиоксидантов в формировании ряда нарушений, сопутствующих СПКЯ. В связи с этим маркеры ОС целесообразно использовать в комплексной диагностике СПКЯ и прогнозировании связанных с ним осложнений. Заслуживает отдельного внимания вопрос использования антиоксидантов в комплексной коррекции и профилактике нарушений, сопровождающих СПКЯ.

About the authors

I S Zakharov

Kemerovo State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: isza@mail.ru
650029, Russian Federation, Kemerovo, ul. Voroshilova, d. 22a

E L Bukreeva

M.N.Gorbunova Kemerovo City Clinical Hospital №1

Author for correspondence.
Email: isza@mail.ru

зав. женской консультацией

650025, Russian Federation, Kemerovo, ul. Darvina, d. 2

References

Supplementary files