Molecular mechanisms for pharmacological effects of drugs based on Cimicifuga racemosa extracts

Abstract

An estrogen-like activity is considered to be the main mechanism of action for Cimicifuga extract. At the same time, results of modern studies of molecular composition together with modern fundamental data indicate such critical mechanisms of action as activation of serotoninergic and GABA-ergic ways of neurotransmission, as well as anti-inflammatory and antidiabetic effects. The use of drugs based on C. racemosa extracts is perspective for accompanying replacement hormonal therapy with estrogens due to antineoplastic and osteoprotective effects of standardized C. racemosa extracts.

Full Text

Введение Анализ всех публикаций по экстрактам цимицифуги (более 800 статей) показал, что молекулярные компоненты стандартизированных экстрактов Cimicifuga racemosa обусловливают их противовоспалительный, противодиабетический, вазодилататорный, гепатопротекторный, спазмолитический, антиатеросклеротический, противоопухолевый фармакологические эффекты. Эти фармакологические свойства экстрактов C. racemosa дополняются, в частности, антиоксидантным, радиопротекторным и адаптогенным, геропротекторным эффектами меланина в составе экстракта сепии, что с успехом используется в создании комбинированных синергидных препаратов (например, Климактоплан Н) [1]. Имеющиеся данные анализа химического состава и фундаментальных исследований позволяют утверждать, что эффективность стандартизированных экстрактов цимицифуги при лечении приливов в период менопаузы обусловлена сложной модуляцией нейротрансмиссии и метаболизма посредством молекул в составе стандартизированных экстрактов C. racemosa. Результаты анализов химического состава экстрактов цимицифуги и фармакологические эффекты отдельных компонентов экстрактов Основные химические компоненты экстрактов цимицифуги включают тритерпеноидные гликозиды (сапонины), гидроксикоричные кислоты наряду с небольшими количествами хромонов, флавоноидов, 4a-метилстероидов и других соединений [2, 3]. Результаты исследований показывают, что основные биологически активные компоненты экстрактов цимицифуги представлены во фракции тритерпенов [4, 5]. Большинство найденных в составе экстрактов цимицифуги биологически активных соединений являются тритерпеновыми гликозидами. Основные молекулярные компоненты экстрактов C. racemosa суммированы в таблице. Растения рода Cimicifuga являются богатым источником тритерпеноидных гликозидов (сапонинов) типа цимигенола, шенгманола, цимирацерогенина, цимифугенина и актеина, фетидинола и др. (см. таблицу). Данные молекулы отличаются не только общей структурой молекулы, но и моносахаридными заместителями (ксилоза, арабиноза, глюкоза, галактоза), которые могут присоединяться практически к каждой ОН-группе в структурах соответствующих молекул. Наиболее известны тритерпеновые гликозиды актеин и 23-эпи-26-деоксиактеин (см. таблицу), которые растворяются в воде при слегка щелочном pH (7,5) и активно всасываются в кишечнике. Максимальное всасывание актеина и 23-эпи-26-деоксиактеина из водных растворов наблюдалось в двенадцатиперстной кишке, тощей, подвздошной и толстой кишке [6]. Второй группой соединений, наиболее широко представленных в составе экстрактов цимицифуги, являются гидроксикоричные кислоты, включая кофеиновую, феруловую и изоферуловую. Кроме того, в составе экстрактов представлены детектируемые количества фенольных кислот: производные фукиновой кислоты, включая цимицифуговые кислоты A-J, цимиметикаты A-D, которые подобно терпеновым гликозидам являются характерными химическими составляющими экстрактов цимицифуги. Все остальные соединения (такие, как лигнаны акталактон, изоларицирезинол-3-O-b-D-глюкопиранозид; изофлавон формононетин, 4a-метилстероид цимистерол А) представлены в составе известных экстрактов цимицифуги в следовых количествах. Основой химического состава препарата Климактоплан Н являются экстракт цимицифуги (а именно тритерпеноидные гликозиды и гидроксикоричные кислоты), а также экстракты сепии, сангвинарии и игнатии. Молекулярно-фармакологические свойства молекулярных компонентов экстрактов цимицифуги рассмотрены далее. Потенциальные молекулярные механизмы действия компонентов экстрактов C. racemosa Эффективность действия экстрактов C. racemosa связана с особенностями их химического состава. Исследование 7 видов растений цимицифуги привело к идентификации более 450 соединений. Фармакологические исследования продемонстрировали антиоксидантный, адаптогенный, антиостеопоротический, противовирусный, противоопухолевый и другие эффекты экстрактов C. racemosa. Было показано, что для достижения максимальных эффективности и безопасности необходимо использовать стандартизированные экстракты цимицифуги [7]. Предлагается несколько механизмов действия экстрактов C. racemosa, среди которых следует выделить следующие [8]: 1) избирательная модуляция рецепторов эстрогена; 2) активация серотонинергических путей нейротрансмиссии; 3) активация ГАМКергических путей; 4) активация противовоспалительных путей; 5) нормализация обмена сахаров и противодиабетические эффекты. Рецепторы эстрогенов и молекулярные компоненты экстрактов C. racemosa При отсутствии современной информации о составе экстрактов цимицифуги считалось, что эффективность экстрактов C. racemosa обусловлена содержанием некоторых фитоэстрогенов. Известно, что применение эстрогеноподобных веществ, выделенных из различных растений, действительно эффективно в коррекции перименопаузальных расстройств [9, 10] и для лечения гипоэстрогенных состояний [11, 12]. Однако современные исследования показали, что фитоэстрогены (например, изофлавон формононетин) содержатся в экстрактах цимицифуги если не в следовых, то все-таки в весьма малых количествах [7]. Поэтому в настоящее время активно изучаются возможные эстрогенмодулирующие свойства тритерпеноидных гликозидов, которые составляют основную массу химических компонентов экстрактов цимицифуги. Биофизическое моделирование взаимодействия 11 молекулярных компонентов экстрактов цимицифуги (цимицифуговые кислоты типа A, B, G, F; цимменифенол, цимирамат, цимирацетат A, B, C, D и фуколиновая кислота) с эстрогеновыми рецепторами человека ERa и ERb показали, что самое сильное сродство к обоим типам рецепторов эстрогенов проявляли цимицифуговая кислота F, цимирамат B и цимирацетат D [13]. Тем не менее прямых и экспериментально верифицированных данных о воздействии экстрактов цимицифуги на рецепторы эстрогенов не имеется. Например, экспериментальное исследование спиртовых экстрактов цимицифуги показало, что они не активировали или не ингибировали рецепторы эстрогенов типа ERa в достаточно широком диапазоне концентраций - 0,005-0,5 мг/мл [14]. Более того, имеющиеся данные указывают даже на возможность существования антиэстрогенной активности экстрактов C. racemosa. Несмотря на широкое использование и неоспоримую эффективность стандартизированных экстрактов C. racemosa для лечения менопаузального синдрома, практически нет информации, указывающей на прямую активацию рецепторов эстрогена компонентами экстрактов C. racemosa. Например, эстрогенные и антиэстрогенные эффекты этанольных и изопропанольных экстрактов C. racemosa тестировались по отношению к пролиферации клеток опухолей молочной железы MCF-7. Эстрогенные свойства экстрактов C. racemosa не смогли быть подтверждены при анализе воздействия на пролиферацию эстрогензависимой линии клеток MCF-7 или при анализе экспрессии эстрогензависимых генов. Напротив, экстракты C. racemosa проявляли антиэстрогеновые эффекты: индуцированная эстрадиолом пролиферация клеток MCF-7 ингибировалась при достаточно низких концентрациях экстрактов C. racemosa (1 мкг/мл), а экспрессия эстрогензависимых генов подавлялась экстрактами C. racemosa в дозах 100-1000 мкг/мл [15]. В частности, ни этанольный экстракт, ни изопропанольный экстракт цимицифуги не индуцировали активность транскрипции, связанной с активацией рецепторов эстрогенов, тогда как обработка клеток эстрадиолом действительно индуцировала активность транскрипции (рис. 1). Напротив, если клетки одновременно обрабатывались и эстрадиолом, и экстрактами C. racemosa, активность транскрипции, индуцированной эстрадиолом, дозозависимо ингибировалась. Установленная к настоящему времени неадекватность гипотезы о эстрогеноподобном действии экстрактов цимицифуги и неоднозначность результатов экспериментов, в которых исследовалась активация рецепторов эстрогена компонентами экстрактов C. racemosa, вполне понятны. Действительно, имеются существенные различия в структуре тритерпеновых гликозидов экстрактов C. racemosa и эстрогенов. Так, эстрогены содержат так называемое эстрогеновое «ядро», состоящее из четырех сопряженных колец, причем одно из них бензольное кольцо, обозначаемое тремя двойными связями (рис. 2), оно придает жесткость всей структуре эстрогенового «ядра». Молекулярные компоненты экстрактов C. racemosa (см. таблицу, рис. 2) содержат подобный фрагмент, но без бензольного кольца. Кроме того, актеин и другие компоненты экстрактов C. racemosa существенно больше по размеру, чем стероидное ядро, что и в самом деле будет существенно затруднять взаимодействие молекул в составе экстрактов C. racemosa с рецепторами эстрогена. Таким образом, опираясь на современные данные, снижение приливов у женщин, принимающих стандартизированные экстракты C. racemosa, связано не столько с эстрогеноподобным действием, сколько с серотонинергической и ГАМКергической активностью экстрактов. Серотониновые рецепторы и молекулярные компоненты экстрактов C. racemosa Nω-метилсеротонин из экстрактов C. racemosa является агонистом рецепторов серотонина 5-HT1A и 5-HT7. Основной путь метаболизирования этого соединения в организме состоит в биотрансформации в ацетальдегид-5-гидроксииндол посредством моноаминоксидазы А [16]. Показано, что экстракты C. racemosa действуют как частичные агонисты серотонинового рецептора. Например, 40% пропаноловый экстракт C. racemosa тестировали на 10 подтипах серотонинового рецептора. В составе экстрактов были установлены соединения, характеризующиеся сильным связыванием с рецепторами подтипов 5-HT1A (противотревожное действие, регуляция аппетита, артериальное давление, терморегуляция, улучшение памяти и сна), 5-HT1D (противотревожное действие, регуляция артериального давления, терморегуляция) и 5-HT7 (противотревожное действие, терморегуляция, улучшение памяти и сна). Модель взаимодействия Nω-метилсеротонина с серотониновыми рецепторами показана на рис. 3. Компоненты экстракта C. racemosa функционируют как конкурентные лиганды серотониновых рецепторов, которые также повышают уровни циклического аденозинмонофосфата (т.е. являются частичными агонистами серотониновых рецепторов) [17]. Поскольку все перечисленные типы серотониновых рецепторов вовлечены в процессы терморегуляции, активация этих рецепторов молекулами экстрактов C. racemosa будет существенно увеличивать адаптационный резерв терморегуляторной зоны коры, способствуя снижению частоты и интенсивности приливов. Рецепторы g-аминомасляной кислоты и молекулярные компоненты экстрактов C. racemosa Среди молекулярных компонентов экстрактов C. racemosa были идентифицированы 4 циклоартановых гликозида, которые стимулируют активацию рецепторов g-аминомасляной кислоты А (ГАМКA-рецепторов), состоящих из субъединиц a(1), b(2) и g(2S). Так, 23-O-ацетилшенгманол-3-O-b-d-ксилопиранозид в составе экстрактов C. racemosa в концентрации 100 мкМ существенно усиливал ток через ГАМКA-рецепторы (на 1692±201%) в присутствии ГАМК. Другие молекулы (актеин, цимигенол 3-O-b-d-ксилопиранозид, 25-O-ацетилцимигенол-3-O-a-1-арабинопиранозид) усиливали ток через ГАМКA-рецепторы в значительно меньшей степени. В то же время при воздействии молекулярных компонентов экстрактов C. racemosa в отсутствие ГАМК наблюдалось лишь небольшое увеличение тока ионов Cl- через ГАМК-рецепторы (<1%). Следовательно, тритерпеновые гликозиды в экстрактах цимицифуги способствуют аллостерической активации ГАМК-рецепторов (рис. 4) [18]. Циклоартан 23-O-ацетилшенгманол-3-O-b-d-ксилопиранозид из экстракта C. racemosa не только модулирует ГАМКA-рецепторы, но и индуцирует седативную реакцию у мышей [19]. Известно, что при патологическом течении постменопаузального периода и возникновении приливов ГАМКергическая нейротрансмиссия существенно нарушается. Активация ГАМК-рецепторов способствует благотворному воздействию экстрактов C. racemosa при лечении перименопаузальных симптомов. Как стандартизированные экстракты C. racemosa, так и ГАМКергическое средство флуоксетин могут успешно использоваться для лечения вазомоторных постменопаузальных симптомов (приливы) у женщин в период менопаузы (n=120). Через 3 мес терапии в группе принимавших экстракт C. racemosa индекс Купермана, баллы частоты приливов и ночного потоотделения уменьшались в большей степени при использовании стандартизированного экстракта C. racemosa, чем в группе флуоксетина. В то же время в группе флуоксетина балл по шкале депрессии Бека был значительно ниже по сравнению с группой принимавших экстракт C. racemosa. В конце 6-го месяца терапии в группе принимавших экстракт C. racemosa суммарный балл приливов снизился на 85%, в группе флуоксетина - на 62% [20]. Таким образом, прием экстрактов C. racemosa способствует активации двух важнейших нейротрансмиттерных систем (ГАМКергической и серотонинергической), разбалансировка которых ассоциирована с разнообразной клинической симптоматикой патологического течения периода перименопаузы. Другие типы рецепторов и молекулярные компоненты экстрактов C. racemosa Показано, что цимицифугозид (см. таблицу) дозозависимо ингибирует секрецию норадреналина, блокируя никотиновый тип ацетилхолиновых рецепторов в клетках надпочечников [21]. Известно, что норадреналин является «гормоном стресса» и его избыточная секреция усугубляет тяжесть приливов и приводит к резким перепадам артериального давления. Также имеются косвенные данные о том, что у женщин в постменопаузе экстракты C. racemosa могут проявлять центральную опиоидную активность. Курсовой прием стандартизированного экстракта C. racemosa Ремифемин осуществлялся в дозе 40 мг/сут в течение 12 нед. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) показала области мозга с увеличением потенциала связывания m-опиоидных рецепторов и областей мозга, демонстрирующих снижение связывания m-опиоидных рецепторов (рис. 5) [22]. Улучшение регуляции m-опиоидергической нейротрансмиссии при приливах снижает болевые ощущения и нормализует эмоциональный фон. Противовоспалительное действие молекулярных компонентов экстрактов C. racemosa В перименопаузальный период формируются условия для развития хронического системного воспаления, лежащего в основе многочисленных возрастассоциированных коморбидных патологий. Поэтому долговременная программа профилактики хронического воспаления в период перименопаузы - одно из важных условий для сохранения здоровья женщины. Противовоспалительное действие экстрактов C. racemosa опосредуется цимирацетатом А (см. таблицу), который подавляет индуцированную липополисахаридом (1 нг/мл) продукцию провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли a (ФНО-a) в макрофагах крови (на 47±19% при концентрации в 140 мкМ), а также секрецию провоспалительных интерлейкинов - ИЛ-6 и ИЛ-23. Противовоспалительная активность молекулы цимирацетата А опосредована модуляцией внутриклеточной передачи сигнала через митогенактивируемые протеинкиназы (MAP) и ингибированием активности провоспалительного фактора транскрипции NF-kB [23]. Предположительно, цимирацетат А ингибирует рецептор ФНО-a, что объясняет воздействие цимирацетата А на активность ФНО-a, MAP, NF-kB (рис. 6). Тритерпен дезоксиактеин-23-эпи-26-деоксиактеин в составе экстрактов C. racemosa также подавляет индуцированную цитокинами активацию макрофагов [8]. Противовоспалительные эффекты экстрактов C. racemosa обусловлены в том числе и действием гидроксикоричных кислот (кофеиновая, фукиноловая, феруловая, изоферуловая, цимицифуговые кислоты A, B, E и F). Гидроксикоричные кислоты ингибируют активность эластазы нейтрофилов. Значение константы ингибирования эластазы нейтрофилов (IC50) составило 93 мкмоль/л для кофеиновой кислоты и 0,23 мкмоль/л - для фукиноловой [24]. Пероральный прием феруловой (0,5 мг/сут) или изоферуловой (0,125 мг/сут) кислоты в эксперименте значительно уменьшал уровни провоспалительного ИЛ-8 и снижал количество выделяемых нейтрофилов. Противовоспалительные эффекты тритерпеновых гликозидов и гидроксикоричных кислот в составе экстрактов цимицифуги могут в существенной мере объяснить эффективность применения экстрактов C. racemosa при заболеваниях с выраженным компонентом хронического воспаления, в том числе при ревматизме [25]. Противодиабетические эффекты молекулярных компонентов экстрактов C. racemosa Нормализация обмена сахаров, который составляет одну из важнейших разновидностей энергетического метаболизма, весьма важна для терапии патологии перименопаузы [26]. Тритерпеновые гликозиды экстрактов цимицифуги вносят существенный вклад в нормализацию обмена сахаров и снижают гликирование эндогенных белков. Продукты гликирования белков способствуют развитию хронического воспаления, что усугубляет повреждение клеток поджелудочной железы. В метилглоксалевой модели поражения b-клеток поджелудочной железы деоксиактеин из экстракта C. racemosa активирует биогенез митохондрий и защищает b-клетки поджелудочной железы от оксидативного стресса и патологического воздействия гликированных белков. Напомним, что метилглиоксаль - один из основных предшественников продуктов гликирования, ассоциированных с развитием осложнений диабета. В эксперименте предварительная (до воздействия метилглиоксаля) обработка b-клеток деоксиактеином значительно уменьшала уровни внутриклеточных активных форм кислорода (АФК), ИЛ-1b, перекисного окисления фосфолипида кардиолипина и накопления гликированных белков в b-клетках [27]. Деоксиактеин также способствовал увеличению уровней эндогенных антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, уровней коактиватора рецептора пролифераторов пероксисом (PGC-1a) - белка, необходимого для переработки глюкозы [27]. Предположительно этот эффект деоксиактеина опосредуется через активацию PPAR-рецепторов (рис. 7). Белки-рецепторы типа PPAR (активированный рецептор пролифераторов пероксисом) необходимы для переработки избыточного холестерина и снижения уровня глюкозы в крови (напомним, что повышенные уровни общего холестерина и глюкозы характерны для патологического течения перименопаузы). PPAR-рецепторы способствуют увеличению в клетке числа пероксисом - обязательных клеточных органелл, содержащих окислительно-восстановительные ферменты (например, уратоксидазу, каталазу, ферменты расщепления жирных кислот). Пероксисомы необходимы для осуществления таких процессов, как метаболизм глюкозы, окисление жирных кислот, детоксикация, синтез желчных кислот, построение миелиновой оболочки нервных волокон и др. Наряду с митохондриями пероксисомы являются главными потребителями кислорода в клетке. Активация белков PPAR приводит к усилению транскрипции генов, кодирующих белки переработки сахаров и липидов (например, гидроксиметилглутарил лиазы, пероксисомального многофункционального фермента HSD17B4, пероксисомальной ацил-СoА-оксидазы - ACOX1, лигаз длинноцепочечных жирных кислот и др.), что активирует процессы b-окисления жирных кислот [28]. Деоксиактеин потенциально является агонистом рецептора PPAR-a и, таким образом, может проявлять гипогликемическое и антидиабетическое действие (рис. 8). Таким образом, деоксиактеин в составе экстрактов цимицифуги способствует профилактике повреждений b-клеток поджелудочной железы и стимулирует улучшение метаболизма сахаров [27]. Помимо деоксиактеина изоферуловая кислота в составе экстрактов цимицифуги также предотвращает гликирование белков и связанное с этим повреждение клеточной ДНК [29]. Подчеркнем, что в перименопаузальный период возникает глюкозотолерантность клеток, складываются условия для развития сахарного диабета 2-го типа и избыточного набора массы тела. Поэтому противодиабетическое действие деоксиактеина и изоферуловой кислоты - важный аспект комплексного фармакологического воздействия молекулярных компонентов экстрактов C. racemosa. Антидиабетические эффекты экстрактов цимицифуги дополняются эффектами меланина, входящего в состав экстракта сепии (чернил каракатицы). Меланин является антиоксидантом и способствует нейтрализации пероксид-анионов и других АФК. Помимо ролей в поддержании окраски кожных покровов меланин способствует повышению резервов адаптации организма [1]. Кроме того, меланин значительно увеличивал экспрессию рецептора PPAR-g в фибробластах в культуре. Обработанные меланином клетки также образовывали более мелкие липидные капли и характеризовались повышенной экспрессией триглицеридов липазы - основного белка липолиза. Более того, меланин способствовал биогенезу митохондрий, повышал экспрессию коактиватора рецептора PPAR-g, увеличивал секрецию адипонектина и адипонектиновых рецепторов. Таким образом, меланин способствует развитию липолиза, митохондриального биогенеза и секреции адипонектина и может существенно дополнять фармакологические эффекты экстрактов цимицифуги [30]. Экстракты C. racemosa и противодействие остеопорозу Изменение гормонального фона женского организма в период перименопаузы активирует процессы резорбции кости, что усиливает развитие остеопении и остеопороза. Ранее считалось, что развитию этих изменений препятствуют преимущественно эстрогены, витамин D и кальций. Однако молекулярные компоненты экстрактов C. racemosa также проявляют остеопротекторное действие в перименопаузальный период. Эксперименты на культуре клеток-остеобластов линии MC3T3-E1 показали, что актеин вызывал значительное повышение активности щелочной фосфатазы, синтеза коллагена и остеокальцина, что способствует поддержке функции остеобластов. Кроме того, актеин уменьшал синтез ФНО-a и увеличивал концентрацию глутатиона в остеобластах [31]. Таким образом, актеин оказывает стимулирующее действие на формирование пула остеобластов в кости и характеризуется остеопротекторной активностью. Актеин защищает остеобласты от токсического воздействия 2,3,7,8-тетрахлордибензо-диоксина, который приводит к коллапсу потенциала митохондриальной мембраны, образованию АФК и пероксидации кардиолипина. Предварительная обработка остеобластов актеином значительно смягчала эти токсические эффекты диоксина (p<0,05). В частности, актеин блокировал токсическое воздействие диоксина на внеклеточную сигнальную киназу, приводя к значительному увеличению активности щелочной фосфатазы, повышению уровней коллагена и увеличению экспрессии генов, кодирующих белки дифференцировки остеобластов (коллаген I типа, остеопротегерин, костный сиалопротеин и др.) [32]. Эксперименты на культуре клеток-остеобластов линии MC3T3-E1 показали, что актеин защищает остеобласты от окислительного повреждения, вызванного метилглиоксалем [33]. Инкубация остеобластов с метилглиоксалем (400 мкмоль/л) приводила к увеличению АФК. Если клетки предварительно обрабатывали 1 мкмоль/л актеина, то наблюдалось значительное снижение содержания АФК в остеобластах и, в частности, в митохондриях. В модели остеопороза, вызванного овариэктомией, стандартизованный изопропанольный экстракт цимицифуги улучшает состояние костной ткани. Как эстрадиола валерат, так и экстракт цимицифуги предотвращали снижение плотности костной ткани и резорбцию кости, сохраняли трабекулярную структуру в дистальном отделе бедренной кости и поясничных позвонках. При этом эффект экстрактов цимицифуги был значительно более ярким (рис. 9). Таким образом, стандартизованный экстракт C. racemosa может способствовать предотвращению постменопаузального остеопороза [34]. Противоопухолевые эффекты экстрактов C. racemosa В перименопаузальный период отмечается снижение противоопухолевого иммунитета. Например, метаанализ 8 исследований показал, что риск опухолевых заболеваний легких возрастает у женщин в постменопаузе на 44% (относительный риск 1,44, 95% доверительный интервал 1,12-1,85) [35]. Кроме того, метаанализ 52 эпидемиологических исследований (n=12 110) подтвердил, что использование эстрогенсодержащих средств для заместительной гормональной терапии менее 5 лет приводит к повышению риска опухолей яичников в среднем на 43% (относительный риск 1,43, 95% доверительный интервал 1,31-1,56; p<0,0001) [36]. Таким образом, профилактика опухолевых заболеваний в перименопаузальном периоде - насущная проблема женского здоровья. Важной разновидностью фармакологического действия экстрактов цимицифуги является противоопухолевый эффект. Актеин и другие компоненты экстрактов C. racemosa потенцируют антипролиферативные эффекты химиотерапевтических агентов на культуре клеток опухолей молочной железы человека MDA-MB-453. В частности, актеин усиливал индукцию апоптоза паклитакселом, 5-флуороурацилом или доксорубицином [37]. Эффекты актеина и другого тритерпеноида из C. racemosa, цимигенола, осуществляются при увеличении уровней проапоптотических белков каспазы-8 и 3 [38]. Дополнение экстрактов цимицифуги другими синергидными природными экстрактами Фармакологические эффекты стандартизированных экстрактов цимицифуги могут быть дополнены эффектами других экстрактов природного происхождения. Например, в составе препарата Климактоплан Н экстракт цимицифуги дополнен экстрактами сепии и сангвинарии. Сепия - экстракт на основе чернил каракатицы, одним из основных действующих начал которого является пигмент меланин. Меланин является антиоксидантом и способствует нейтрализации пероксид-анионов и других АФК. Помимо ролей в поддержании окраски кожных покровов меланин способствует повышению резервов адаптации организма (например, в условиях хронического облучения снижает степень повреждения ДНК) [39, 40]. При пероральном введении меланина мышам (1, 3 и 10 мг/кг) с целью профилактики мутагенности хронического облучения с малой мощностью дозы (0,007 Гр/ч) показано радиозащитное действие меланина [41]. Меланин замедляет процесс старения кожи и, в частности, отложение в коже пигментных пятен липофусцина, особенно на открытых участках кожи (лицо, кисти рук) [41]. Экстракты сангвинарии канадской содержат различные алкалоиды, адекватные дозы которых проявляют тонизирующий, болеутоляющий, противовоспалительный и антибактериальный эффекты [42], способствуя, в частности, разрушению бактериальных пленок на поверхности зубной эмали [43], оказывают слабый противовирусный эффект по отношению к папилломавирусной инфекции. Заключение Считается, что основным механизмом действия экстрактов цимицифуги (C. racemosa) является эстрогеноподобная активность. В то же время результаты современных исследований молекулярного состава экстрактов цимицифуги и молекулярных механизмов действия компонентов экстрактов указывают на такие крайне важные механизмы действия, как активация серотонинергических и ГАМКергических путей нейротрансмиссии, противовоспалительных и противодиабетических эффектов (рис. 10). Наличие у стандартизированных экстрактов C. racemosa остеопротекторного, иммуномодулирующего (противоопухолевого) эффектов делает перспективным использование препаратов на основе экстрактов C. racemosa для сопровождения заместительной гормональной терапии эстрогенами. Исследование выполнено в рамках проекта 17-07-01419 РФФИ. Сведения об авторах Громова Ольга Алексеевна - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр., зав. лаб. фармакоинформатики ФГБУ ФИЦ ИУ, проф. каф. фармакологии ФГБОУ ВО ИвГМА. E-mail: unesco.gromova@gmail.com Торшин Иван Юрьевич - канд. хим. наук, доц., ст. науч. сотр. лаб. фармакоинформатики ФГБУ ФИЦ ИУ Тетруашвили Нана Картлосовна - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием патологии беременности ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова» Федотова Любовь Эдуардовна - канд. мед. наук, доц. каф. фармакологии ФГБОУ ВО ИвГМА Лапочкина Нина Павловна - д-р мед. наук, зав. каф. онкологии ФГБОУ ВО ИвГМА Список исп. литературыСкры
×

About the authors

O A Gromova

Federal Research Centre "Information and Management" of the Russian Academy of Sciences; Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: unesco.gromova@gmail.com
119333, Russian Federation, Moscow, ul. Vavilova, d. 44, кorp. 2

I Yu Torshin

Federal Research Centre "Information and Management" of the Russian Academy of Sciences

119333, Russian Federation, Moscow, ul. Vavilova, d. 44, кorp. 2

N K Tetruashvili

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

L E Fedotova

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153462, Russian Federation, Ivanovo, pr. Sheremetevskii, d. 8

N P Lapochkina

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153462, Russian Federation, Ivanovo, pr. Sheremetevskii, d. 8

References

  1. Громова О.А, Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Лапочкина Н.П. Систематический анализ фармакологии стандартизированных природных экстрактов цимицифуги для поддержки женского здоровья. 2017.]
  2. Lee J.H, Cuong T.D, Kwack S.J et al. Cycloartane-type Triterpene Glycosides from the Rhizomes of Cimicifuga heracleifolia and Their Anticomplementary Activity. Planta Med 2012; 78 (12): 1391-4.
  3. Liu W.H, Wang Y.G, Yang J. Black Cohosh (Cimicifuga Species) for Menopausal Symptoms. Clin Nurse Spec 2013; 27 (6): 289-90.
  4. Gai Y.Y, Liu W.H, Sha C.J et al. Pharmacokinetics and bioavailability of cimicifugosides after oral administration of Cimicifuga foetida L. extract to rats. J Ethnopharmacol 2012; 143 (1): 249-55.
  5. Chen J.Y, Li P.L, Tang X.L. et al. Cycloartane Triterpenoids and Their Glycosides from the Rhizomes of Cimicifuga foetida. J Nat Prod 2014; 77 (9): 1997-2005.
  6. Disch L, Forsch K, Siewert B. et al. In Vitro and In Situ Characterization of Triterpene Glycosides From Cimicifuga racemosa Extract. J Pharm Sci 2017. pii: S0022-3549(17)3055.
  7. Guo Y, Yin T, Wang X. et al. Traditional uses, phytochemistry, pharmacology and toxicology of the genus Cimicifuga: A review. J Ethnopharmacol 2017; 209: 264-82.
  8. Ruhlen R.L, Sun G.Y, Sauter E.R. Black Cohosh: Insights into its Mechanism(s) of Action. Integr Med Insights 2008; 3: 21-32.
  9. Жидкова Е.В., Лесиовская Е.Е., Линде В.А. Эффективность фитоэстрогенов в коррекции климактерических расстройств. Проблемы репродукции. 2012; 5: 115-9
  10. Татарчук Т.Ф., Ефименко О.А. Фитотерапия ранних менопаузальных расстройств. Репродуктивная эндокринол. 2012; 3: 41-4.
  11. Балан В.Е. Применение фитоэстрогенов для лечения гипоэстрогенных состояний. Рус. мед. журн. 2000; 8 (3): 56-61.
  12. Никитин А.И. Фитоэстрогены (лекция). Проблемы репродукии. 2000; 3
  13. Powers C.N, Setzer W.N. A molecular docking study of phytochemical estrogen mimics from dietary herbal supplements. In Silico Pharmacol 2015; 3: 4.
  14. Park J, Shim M, Rhyu M.R, Lee Y. Estrogen receptor mediated effects of Cimicifuga extracts on human breast cancer cells. Pharmazie 2012; 67 (11): 947-50.
  15. Zierau O, Bodinet C, Kolba S et al. Antiestrogenic activities of Cimicifuga racemosa extracts. J Steroid Biochem Mol Biol 2002; 80 (1): 125-30.
  16. Nikolic D, Li J, van Breemen R.B. Metabolism of Nomega -methylserotonin, a serotonergic constituent of black cohosh (Cimicifuga racemosa, L. (Nutt.)), by human liver microsomes. Biomed Chromatogr 2014; 28 (12): 1647-51.
  17. Burdette J.E, Liu J, Chen S.N et al. Black cohosh acts as a mixed competitive ligand and partial agonist of the serotonin receptor. J Agric Food Chem 2003; 51 (19): 5661-70.
  18. Cicek S.S, Khom S, Taferner B. et al. Bioactivity-guided isolation of GABA(A) receptor modulating constituents from the rhizomes of Actaea racemosa. J Nat Prod 2010; 73 (12): 2024-8.
  19. Strommer B, Khom S, Kastenberger I et al. A cycloartane glycoside derived from Actaea racemosa L. modulates GABAA receptors and induces pronounced sedation in mice. J Pharmacol Exp Ther 2014; 351 (2): 234-42.
  20. Oktem M, Eroglu D, Karahan H.B et al. Black cohosh and fluoxetine in the treatment of postmenopausal symptoms: a prospective, randomized trial. Adv Ther 2007; 24 (2): 448-61.
  21. Woo K.C, Park Y.S, Jun D.J et al. Phytoestrogen cimicifugoside-mediated inhibition of catecholamine secretion by blocking nicotinic acetylcholine receptor in bovine adrenal chromaffin cells. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309 (2): 641-9.
  22. Reame N.E., Lukacs J.L, Padmanabhan V.et al. Black cohosh has central opioid activity in postmenopausal women: evidence from naloxone blockade and positron emission tomography neuroimaging. Menopause 2008; 15 (5): 832-40.
  23. Yang C.L, Chik S.C, Li J.C et al. Identification of the bioactive constituent and its mechanisms of action in mediating the anti-inflammatory effects of black cohosh and related Cimicifuga species on human primary blood macrophages. J Med Chem 2009; 52 (21): 6707-15.
  24. Loser B, Kruse S.O, Melzig M.F, Nahrstedt A. Inhibition of neutrophil elastase activity by cinnamic acid derivatives from Cimicifuga racemosa. Planta Med 2000; 66 (8): 751-3.
  25. Wuttke W, Jarry H, Haunschild J. et al. The non-estrogenic alternative for the treatment of climacteric complaints: Black cohosh (Cimicifuga or Actaea racemosa). J Steroid Biochem Mol Biol 2014; 139: 302-10.
  26. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лиманова О.А. «Быстрый эффект» бета-аланина при приливах: сравнительное исследование взаимодействий бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами. Гинекология. 2012; 14 (2): 65-9.
  27. Suh K.S, Choi E.M, Jung W.W et al. Deoxyactein protects pancreatic beta-cells against methylglyoxal-induced oxidative cell damage by the upregulation of mitochondrial biogenesis. Int J Mol Med 2017; 40 (2): 539-48.
  28. Meeprom A, Sompong W, Suantawee T et al. Isoferulic acid prevents methylglyoxal-induced protein glycation and DNA damage by free radical scavenging activity. BMC Complement Altern Med 2015; 15: 346.
  29. Gaikwad A.B, Viswanad B, Ramarao P. PPAR gamma agonists partially restores hyperglycemia induced aggravation of vascular dysfunction to angiotensin II in thoracic aorta isolated from rats with insulin resistance. Pharmacol Res 2007; 55 (5): 400-7.
  30. Kato H, Tanaka G, Masuda S. et al. Melatonin promotes adipogenesis and mitochondrial biogenesis in 3T3-L1 preadipocytes. J Pineal Res 2015; 59 (2): 267-75. doi: 10.1111/jpi.12259
  31. Lee Y.S, Choi E.M. Actein isolated from black cohosh promotes the function of osteoblastic MC3T3-E1 cells. J Med Food 2014; 17 (4): 414-23.
  32. Choi E.M, Suh K.S, Jung W.W. et al. Actein alleviates 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-mediated cellular dysfunction in osteoblastic MC3T3-E1 cells. Environ Toxicol 2017; 101002/tox22459.
  33. Suh K.S, Chon S, Choi E.M. Actein protects against methylglyoxal-induced oxidative damage in osteoblastic MC3T3-E1 cells. J Sci Food Agric 2017; 97 (1): 207-14.
  34. Cui G, Leng H, Wang K.et al. Effects of remifemin treatment on bone integrity and remodeling in rats with ovariectomy-induced osteoporosis. PLoS One 2013; 8 (12): e82815.
  35. Min L, Wang F, Liang S. et al. Menopausal status and the risk of lung cancer in women: A PRISMA-compliant meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017; 96 (26): e7065. doi: 10.1097/MD.0000000000007065.
  36. Beral V, Gaitskell K, Hermon C. et al; Collaborative Group On Epidemiological Studies Of Ovarian Cancer. Menopausal hormone use and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies. Lancet 2015; 385 (9980): 1835-42. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61687-1
  37. Einbond L.S, Shimizu M, Nuntanakorn P.et al. Actein and a fraction of black cohosh potentiate antiproliferative effects of chemotherapy agents on human breast cancer cells. Planta Med 2006; 72 (13): 1200-6.
  38. Dai X, Liu J, Nian Y. et al. A novel cycloartane triterpenoid from Cimicifuga induces apoptotic and autophagic cell death in human colon cancer HT-29 cells. Oncol Rep 2017; 37 (4): 2079-86.
  39. Дубовик Б.В., Кострова Л.Н., Молофей В.П. и др. Влияние меланина на мутагенное действие хронического облучения и адаптивный ответ у мышей. Химико-фармацевтический журн. 2017; 4: 45-7
  40. Дубовик Б.В., Кострова Л.Н., Молофей В.П. и др. Влияние меланина на мутагенное действие хронического облучения и адаптивный ответ у мышей. Радиационная биология. Радиоэкология. 1999; 2: 329-33.
  41. Skoczyńska A, Budzisz E, Trznadel-Grodzka E, Rotsztejn H. Melanin and lipofuscin as hallmarks of skin aging. Postepy Dermatol Alergol 2017; 34 (2): 97-103. doi: 10.5114/ada.2017.67070
  42. Godowski K.C. Antimicrobial action of sanguinarine. J Clin Dent 1989; 1 (4): 96-101.
  43. Southard G.L, Boulware R.T, Walborn D.R. et al. Sanguinarine, a new antiplaque agent: Retention and plaque specificity. J Am Dent Assoc 1984, 108 (3): 338-41.

Statistics

Views

Abstract: 174

PDF (Russian): 43

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies