Outcome of art programs for patients with habitable inequality of pregnancy in anamnesis

Full Text

Актуальность Привычное невынашивание беременности (ПНБ) - это потеря 2 и более беременностей до 22 нед гестации, оно наблюдается у 1-2% всех пар [1]. В настоящее время неоднократные потери беременности в анамнезе часто сочетаются с невозможностью достичь самостоятельной беременности, т.е. с бесплодием. Вследствие этого пациентки с ПНБ нередко обращаются за помощью в клиники вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Одной из причин ПНБ могут являться анеуплоидии плода. Кариотипирование абортусов выявляет хромосомную патологию в 20-60% случаев [2-5]. Частота живорождения в программах ВРТ у пациенток с ПНБ без проведения преимплантационного генетического скрининга (ПГС), по данным немногочисленных исследований, является низкой, составляя 15% по сравнению с 42% при проведении ПГС в данной группе пациенток [6]. Исследований, посвященных изучению эффективности программ ВРТ без проведения ПГС у пациенток с ПНБ, не существует [7]. Целью исследования было изучение эффективности применения ПГС в исходах программ ВРТ у пациенток с ПНБ и бесплодием без проведения ПГС. Материалы и методы В проспективное когортное исследование были включены 200 супружеских пар, обратившихся для лечения бесплодия с помощью ВРТ в период с 2015 по 2017 г., с отсутствием противопоказаний к проведению экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и подписанным информированным согласием на участие в исследовании. Критериями включения явились наличие ПНБ (2 и более потери беременности до 22 нед гестации в анамнезе) в 1-й группе (n=100) и отсутствие ПНБ - во 2-й группе (n=100). Критериями исключения явилось использование донорских гамет или суррогатного материнства, аномалии строения внутренних половых органов, антифосфолипидный синдром, эндокринопатии, проведение ПГС, а также развитие осложнений ЭКО в изучаемом цикле. Перед включением в протокол ЭКО все женщины были обследованы согласно Приказу Минздрава России от 30.08.12 №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и показаниях к их применению» [8]. Стимуляция функции яичников проводилась с применением рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона или комбинированного препарата рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона (ЛГ) и назначением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Триггер овуляции вводился при наличии лидирующих фолликулов диаметром 17 мм и более. В качестве триггера использовали препарат хорионического гонадотропина (ХГ) в дозе 8000-10 000 МЕ или агонист ГнРГ (а-ГнРГ) в дозе 0,2 мг. Трансвагинальная пункция яичников осуществлялась через 36 ч после введения триггера овуляции. Оплодотворение ооцитов у всех пациенток осуществлялось методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ИКСИ). Морфологическая оценка ооцитов на наличие дисморфизмов проводилась во время процедуры ИКСИ с помощью инвертированного микроскопа Nikon Eclipse TE300 (общее увеличение - 400). Морфологическую оценку эмбрионов проводили на 5-е сутки после трансвагинальной пункции согласно классификации D.Gardner и соавт. [9]. К эмбрионам отличного качества относились бластоцисты 4-5-го класса с качеством внутриклеточной массы и трофэктодермы категории А. В полость матки переносили один эмбрион. Ведение посттрансферного периода осуществлялось согласно принятым в клинической практике протоколам. При наличии подъема уровня сывороточного ХГ через 14 дней после переноса эмбрионов в полость матки регистрировали биохимическую беременность, а при ультразвуковой визуализации плодного яйца в полости матки через 21 день после переноса эмбрионов - клиническую беременность. Для статистического анализа использовался пакет статистических программ Statistica 10 (США). Статистический анализ проводился с применением χ2-теста для сравнения категориальных переменных, t-теста и теста Манна-Уитни - для сравнения средних величин. Мерой ассоциации для сравнения бинарных данных было отношение шансов (ОШ). Метод логистической регрессии с расчетом площади под кривой (Area Under the Curve) использовался при расчете скорректированного ОШ для контроля множественных конфаундеров. Корреляционный анализ проводился с использованием непараметрического корреляционного критерия Спирмена. Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне достоверности р<0,05. Исследование было одобрено комиссией по этике ФГБУ «НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России. Результаты Средний возраст и средний индекс массы тела (ИМТ) был выше у пациенток с ПНБ (р<0,05). Между группами не было различий по менструальной функции, гинекологической и соматической заболеваемости. Оценка акушерского анамнеза выявила значимо большее число беременностей и ее самопроизвольных потерь у пациенток 1-й группы (р<0,0001). Анализ уровня гормонов выявил, что у пациенток с ПНБ отмечался более низкий уровень антимюллерова гормона (АМГ) и более высокие уровни тестостерона и 17-ОН-прогестерона (17-ОН), которые при этом находились в пределах референсных значений. Было выявлено, что пациенткам с ПНБ потребовались больше дней для стимуляции суперовуляции и, соответственно, большая доза гонадотропинов (ГТ). Вид вводимых ГТ не отличался в группах сравнения. При этом ХГ в качестве триггера овуляции чаще вводился пациенткам 1-й группы (табл. 1). Анализ сперматогенеза показал, что в 1-й группе была более низкая доля мужчин с нормозооспермией. У пациенток с ПНБ было получено меньше зрелых ооцитов, больше ооцитов с цитоплазматическими (цД) и экстрацитоплазматическими (эцД) дисморфизмами и меньше бластоцист отличного качества (табл. 2). Частота биохимической и клинической беременности не отличалась в группах сравнения. При этом частота самопроизвольных выкидышей была в 4 раза выше в 1-й группе. Все самопроизвольные выкидыши произошли в сроке 6-9 нед гестации. Частота живорождения была ниже у пациенток с ПНБ, но нестатистически значимо (см. рисунок). Был проведен многофакторный анализ оценки шансов живорождения в программах ВРТ в зависимости от наличия ПНБ в анамнезе. Для этого была проведена оценка влияния выявленных потенциальных конфаундеров на вероятность потери беременности и живорождения. Всего у 200 включенных в данную часть исследования пациенток произошел 41 случай живорождения и, соответственно, отсутствие живорождения было зарегистрировано у 159 пациенток. Самопроизвольный выкидыш произошел у 15 пациенток и не произошел у 185 пациенток. Единственным фактором, влияющим на живорождение, было число полученных бластоцист отличного качества, которых было значимо больше у пациенток, родивших после программы ЭКО (р=0,0203). Единственным фактором, который погранично значимо влиял на невынашивание беременности в исследуемой когорте пациенток, было число самопроизвольных выкидышей в анамнезе (р=0,0748). ОШ живорождения в программе ЭКО в зависимости от наличия ПНБ составило 1,5 (95% доверительный интервал - ДИ 0,7-3,1). Скорректированное ОШ живорождения в программе ЭКО в зависимости от наличия ПНБ и числа бластоцист отличного качества составило 1,4 (95% ДИ 1,2-1,6). ОШ самопроизвольного выкидыша в программе ЭКО в зависимости от наличия ПНБ составило 4,4 (95% ДИ 1,2-16,1). Обсуждение и выводы В проведенном исследовании было выявлено, что пациентки с ПНБ были старше, имели больший ИМТ, больше беременностей и самопроизвольных выкидышей в анамнезе, более низкий уровень АМГ, более высокий уровень тестостерона и 17-ОН, реже имели партнеров с нормоспермией, имели меньше зрелых ооцитов, больше ооцитов с различными дисморфизмами и меньше бластоцист отличного качества. Данные факторы были в дальнейшем оценены как возможные конфаундеры, влияющие на наступление беременности и частоту живорождения в программах ВРТ. Более низкий уровень АМГ и большее число беременностей в анамнезе у пациенток с ПНБ объясняются их более старшим возрастом. Также более старший возраст и более низкий уровень АМГ объясняют большую длительность стимуляции суперовуляции, большую дозу ГТ и более редкое назначение а-ГнРГ в качестве триггера овуляции пациенткам с ПНБ. Такие факторы, как повышенный ИМТ [10], патозооспермия [11], гиперандрогения [12] и патология ооцитов [13], могут быть дополнительными факторами, влияющими на невынашивание беременности и негативные исходы программ ВРТ. Все эти данные дополнительно подтверждают, что пациентки с ПНБ в анамнезе, проходящие лечение бесплодия с помощью методов ВРТ, являются более сложной когортой пациенток по сравнению с пациентками без ПНБ в плане достижения беременности и живорождения в программе ЭКО. Как показал многофакторный анализ, единственным фактором, влияющим на частоту живорождения помимо невынашивания беременности в анамнезе, было число бластоцист отличного качества. Действительно, качество бластоцист является определяющим фактором, влияющим на эффективность программ ВРТ. Несмотря на то что частота наступления беременности у пациенток с ПНБ была такой же, как у пациенток без ПНБ в анамнезе, частота живорождения была в 1,4 раза ниже за счет более высокой частоты самопроизвольных выкидышей и составила всего 17%. Эти данные согласуются с данными литературы о более низкой частоте живорождения у пациенток с ПНБ в анамнезе [6]. Таким образом, лечение бесплодия у пациенток с ПНБ методами ВРТ б

About the authors

O E Korotchenko

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: okorotchenko@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

A D Gvozdeva

M.V.Lomonosov Moscow State University

19192, Russian Federation, Moscow, Lomonosovskii pr., d. 31, korp. 5

A G Syrkasheva

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files