Risk factors for adverse pregnancy outcomes in women with intrahepatic cholestasis of pregnant women

Full Text

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) является наиболее частым ассоциированным с беременностью заболеванием печени. В основе этого гормонозависимого состояния лежит нарушение клеточно-каналикулярного транспорта желчных кислот (ЖК) под влиянием высоких концентраций женских половых гормонов [1-3]. ВХБ развивается у генетически предрасположенных лиц, имеет склонность к рецидивированию при повторных беременностях и манифестирует преимущественно на поздних сроках беременности, когда концентрация плацентарных гормонов наиболее высока, и спонтанно разрешается после родов [4-6]. Несмотря на выраженные клинические проявления в виде интенсивного кожного зуда, доставляющего значительный дискомфорт, в целом заболевание имеет для матери прогностически благоприятное течение в связи с его полным разрешением в послеродовом периоде [7, 8]. В то же время беременные с ВХБ составляют группу риска по развитию перинатальных осложнений. Среди неблагоприятных осложнений для плода наиболее частыми являются преждевременные роды, дистресс-синдром, мекониальные воды, внутриутробная гибель плода [9]. При этом до настоящего времени вероятность развития этих осложнений точно прогнозировать не представляется возможным. Клинические проявления ВХБ нельзя считать информативными при оценке перинатальных рисков из-за их индивидуальной вариабельности. Единственным доказанным прогностическим маркером в настоящее время считаются высокие показатели уровня ЖК в сыворотке крови матери [10]. В крупном проспективном популяционном исследовании, проведенном британскими учеными, подтверждено увеличение риска внутриутробной гибели плода при тяжелом ВХБ, характеризующимся повышением сывороточной концентрации ЖК>40 мкмоль/л. Удвоение сывороточного уровня ЖК увеличивает на 200% риск внутриутробной гибели плода, на 66% - риск преждевременных родов и на 55% - риск мекониальных околоплодных вод [11]. Вместе с тем определение уровня ЖК доступно не во всех лабораториях, что указывает на необходимость поиска других информативных прогностических маркеров осложнений беременности у пациенток с ВХБ. В связи с этим целью нашего исследования явилось определение факторов риска неблагоприятных исходов беременности при ВХБ. Материалы и методы В проспективное исследование были включены 97 беременных женщин с диагнозом ВХБ. Диагноз устанавливался при увеличении уровня ЖК в сыворотке крови свыше 10 мкмоль/л. Наличие кожного зуда было необязательным признаком, так как в 27 (27,8%) наблюдениях ВХБ протекал бессимптомно. Пациенткам проводилось лабораторное обследование, включавшее анализ биохимических маркеров повреждения печени, оценку антиоксидантного статуса с определением содержания в сыворотке крови супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГТП) и их коферментов (селен, цинк). Выраженность кожного зуда квалифицировалась по шкале от 0 до 3 баллов. Биохимические маркеры поражения печени и выраженность кожного зуда оценивались на момент диагностирования ВХБ, через 1 и 2 нед лечения. При изучении перинатальных исходов принимались во внимание срок родов, способ родоразрешения, наличие признаков внутриутробной гипоксии плода (ВГП). Состояние новорожденных оценивалось по шкале Апгар на 1 и 5-й минуте после рождения. У матери уточнялись анамнестические параметры, данные акушерского и соматического анамнеза, срок беременности на момент возникновения ВХБ, сопутствующая акушерская патология, прием препаратов половых гормонов во время данной беременности, реактивация ВХБ во время данной беременности. Все обследованные пациентки получали лечение урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) в дозе от 0,25 до 2 г/сут. При тяжелых случаях ВХБ или выраженном, резистентном к терапии УДХК зуде в 5 (5,15%) случаях применялись экстракорпоральные методы лечения (плазмаферез, каскадный плазмаферез). У всех пациенток начиная со срока 34 нед гестации проводился динамический контроль состояния плода (кардиотокография) 1-2 раза в неделю. Допплерография сосудов маточно-плацентарного кровотока выполнялась в 89 (91,8%) случаях, ультразвуковое исследование органов брюшной полости - у 91 (93,8%) пациентки. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 21. Точные 95% доверительные границы к полученным частотам рассчитывались на основании биномиального распределения. Достоверность различий средних значений числовых показателей в сравниваемых группах р1 определялась при помощи дисперсионного анализа. Ввиду относительно небольшого размера некоторых сравниваемых групп и того, что некоторые исследуемые показатели имели распределения, значительно отличающиеся от нормального, также использовались непараметрические критерии Манна-Уитни (р2) и Колмогорова-Смирнова (р3). Связь числовых показателей друг с другом анализировали при помощи корреляции Пирсона, ранговой корреляции Спирмена и рисунков точечного совместного распределения. Данные представляли в виде M±m, где M - среднее арифметическое, а m - статистическая погрешность среднего. Различия считались достоверными (статистически значимыми) при p<0,05. Результаты При оценке факторов риска неблагоприятных исходов беременности была проанализирована взаимосвязь осложнений беременности (преждевременные роды, преэклампсия, ВГП, необходимость проведения кесарева сечения в связи с развитием осложнений периода гестации) с клинико-анамнестическими и лабораторными показателями у пациенток с ВХБ. В наблюдавшейся группе пациенток преждевременные роды отмечались у 31 (31,9%) больной, ВГП - у 29 (29,9%), преэклампсия - у 23 (23,7%) человек. Из-за малого числа наблюдений (1 случай) факторы риска антенатальной гибели плода не оценивались. Необходимость в проведении кесарева сечения из-за развития осложнений беременности возникла в 40 (41,2%) случаях. Преждевременные роды В соответствии с современными представлениями к преждевременным родам были отнесены роды, произошедшие до 37 нед беременности. В табл. 1 представлены клинико-лабораторные данные пациенток с ВХБ в зависимости от наличия у них преждевременных или своевременные родов. Как следует из приведенных в таблице данных, у пациенток, имевших преждевременные роды, ВХБ развивался на достоверно более ранних сроках гестации и имел большую длительность к моменту родов. Среди пациенток, родивших досрочно и страдавших от кожного зуда, отмечалась его бόльшая выраженность через 2 нед лечения УДХК, чем у пациенток, родивших в срок. У пациенток с преждевременными родами уровень ЖК, щелочной фосфатазы (ЩФ), общего и прямого билирубина на момент постановки диагноза оказался достоверно выше, чем у женщин с доношенной беременностью. При оценке динамики биохимических показателей у пациенток, не доносивших беременность, обращало на себя внимание наличие более высокого уровня ЖК через 1 нед лечения и общего билирубина через 1 и 2 нед лечения. Была выявлена достоверная взаимосвязь между нарушениями антиоксидантного статуса и преждевременными родами. У пациенток с преждевременными родами концентрация антиоксидантных ферментов (СОД и ГТП) и селена была достоверно ниже, чем у женщин с доношенной беременностью. Многоплодная беременность коррелировала с развитием преждевременных родов. Из 77 женщин с одноплодной беременностью преждевременные роды были зафиксированы в 19 (24,7% доверительный интервал - ДИ 16,6-34,4) случаях, из 20 женщин с многоплодной беременностью - в 12 (60,0% ДИ 40,8-76,9); р=0,004. Вместе с тем оценить значимость этого фактора у женщин с ВХБ затруднительно, поскольку многоплодная беременность является самостоятельным независимым фактором риска невынашивания беременности [12, 13]. Преэклампсия В табл. 2 представлена сравнительная характеристика клинических и лабораторных показателей у женщин с ВХБ в зависимости от наличия преэклампсии. Согласно представленным в табл. 2 данным, преэклампсия чаще выявлялась у пациенток с ранним началом ВХБ. Была обнаружена высокодостоверная взаимосвязь между снижением уровня ферментов антиоксидантной защиты и цинка с развитием преэклампсии. Реактивация холестаза после его регресса на фоне лечения была взаимосвязана с развитием преэклампсии. Из 63 женщин без рецидива холестаза преэклампсия отмечена у 11 (17,5% ДИ 10,2-27,3), из 34 пациенток, имевших рецидив холестаза, преэклампсия развилась у 12 (35,3% ДИ 22,2-50,5) женщин; р=0,044. Прием пациентками наблюдавшейся группы во время беременности препаратов половых гормонов (эстрогены, препараты прогестерона) коррелировал с возникновением преэклампсии. Из 61 пациентки с ВХБ, принимавшей гормоны во время беременности, преэклампсия развилась у 20 (32,8% ДИ 22,7-44,3), из 36 женщин, не принимавших гормональные препараты, преэклампсия была выявлена у 3 пациенток (8,3% ДИ 3,1-18,7); р=0,005. Внутриутробная гипоксия плода В табл. 3 представлена сравнительная характеристика клинико-лабораторных данных пациенток с ВХ, осложнившимся ВГП, и пациенток с ВХБ, не имевших этого осложнения. Данные, суммированные в таблице, свидетельствуют о более старшем возрасте пациенток с ВХБ, осложнившимся ВГП. Кроме того, с развитием ВГП коррелировала и бόльшая длительность течения ВХБ. При анализе лабораторных показателей у наблюдавшихся пациенток в зависимости от наличия ВГП были обнаружены высокодостоверные различия между обеими группами, касавшиеся уровня ЖК на момент постановки диагноза ВХБ, через 1 и 2 нед лечения. Высокая исходная концентрация ЖК и низкая эффективность их снижения на фоне лечения были ассоциированы с ВГП. Аналогичная закономерность была выявлена в отношении показателей аспартатаминотрансферазы (АСТ) исходно, через 1 и 2 нед лечения и исходного уровня прямого билирубина и уровня ЩФ, аланинаминотрансферазы (АЛТ) через 1 нед лечения. Развитие ВГП коррелировало с нарушениями антиоксидантного статуса. У женщин с ВХБ, осложненным ВГП, в сравнении с пациентками, не имевшими этого осложнения, отмечался достоверно более низкий уровень СОД и селена. Наличие билиарного сладжа было ассоциировано с более частым развитием ВГП. Из 29 женщин, не имевших билиарного сладжа, ВГП была зафиксирована в 3 случаях (10,3% ДИ 3,9-22,8), из 68 женщин с ВХБ, сопровождавшимся билиарным сладжем, - у 26 (38,2% ДИ 28,0-49,3) пациенток; р=0,004. Кесарево сечение Для объективной оценки влияния ВХБ на частоту проведения кесарева сечения нами проанализированы лишь случаи беременностей, в которых показанием для кесарева сечения были осложнения беременности, ассоциированные с ВХБ. Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей у пациенток с естественными родами и родоразрешением путем операции кесарева сечения представлена в табл. 4. Представленные данные указывают на достоверно более старший возраст пациенток с ВХБ, нуждавшихся в проведении кесарева сечения, в сравнении с женщинами с естественными родами. Выявление ВХБ на более ранних сроках беременности оказалось взаимосвязано с наличием показаний к кесареву сечению. У пациенток с показаниями к кесареву сечению уровень ЖК на момент постановки диагноза ВХБ, а также через 1 и 2 нед лечения был достоверно выше, чем у женщин с ВХБ с естественными родами. Снижение уровня ферментов антиоксидантной защиты и цинка коррелировало с более частой необходимостью проведения кесарева сечения. Необходимость в проведении кесарева сечения чаще отмечалась у пациенток с рецидивом холестаза после его разрешения на фоне лечения. Из 63 женщин без рецидива холестаза кесарево сечение было проведено в 21 случае (33,3% ДИ 23,3-44,7), из 34 женщин с реактивацией холестаза необходимость в оперативном родоразрешении была отмечена у 19 пациенток (55,9% ДИ 40,7-70,2); р=0,027. Была обнаружена взаимосвязь между приемом препаратов половых гормонов во время беременности и наличием показаний для проведения кесарева сечения. Из 36 женщин, не принимавших препараты половых гормонов, кесарево сечение было проведено у 8 (22,2% ДИ 12,1-36,0) больных, из 61 женщины, принимавшей препараты половых гормонов, осложнения беременности, потребовавшие оперативного родоразрешения, были отмечены в 32 (52,5% ДИ 40,8-63,9) случаях; р=0,003. Обсуждение Проведенный анализ показал, что одним из наиболее значимых факторов риска развития ВГП, преждевременных родов и необходимости проведения кесарева сечения у пациенток с ВХБ является повышение уровня ЖК. Эти результаты согласуются с приведенными данными литературы о большей частоте осложнений беременности при показателях ЖК>40 мкмоль/л [11]. Дополнительным фактором риска данных осложнений можно также считать меньшую эффективность снижения ЖК на фоне лечения препаратами УДХК. Вместе с тем неожиданным оказалось отсутствие корреляций между уровнем ЖК и развитием преэклампсии, несмотря на высокую распространенность данного осложнения в наблюдавшейся группе пациенток с ВХБ (23,7%), значительно превышавшую распространенность преэклампспии в общей популяции беременных женщин, где этот показатель составляет 1-8% [14]. Можно предположить, что в случае развития преэклампсии при ВХБ ЖК действуют как опосредованный триггер, запускающий цепь патологических процессов, приводящих в результате к развитию преэклампсии. Корреляции повышения исходного уровня биохимических маркеров нарушения функции печени с некоторыми осложнениями беременности (содержания общего и прямого билирубина - с вероятностью развития преждевременных родов, уровня трансаминаз - с ВГП и более частой необходимостью проведения кесарева сечения) можно объяснить более выраженным повреждением печени ЖК на фоне тяжелых форм ВХБ. Однако, учитывая непостоянство изменения данных лабораторных показателей даже при тяжелых формах ВХБ [15], их информативность для прогнозирования осложнений ВХБ ограничена. Меньшая эффективность лечения кожного зуда и его бóльшая выраженность спустя 2 нед от начала терапии у пациенток с манифестными формами ВХБ способствуют повышению риска невынашивания беременности. Взаимосвязь раннего начала ВХБ с развитием ВГП, преждевременных родов, прэклампсии и более частым проведением операции кесарева сечения можно объяснить длительным неблагоприятным воздействием повышенного уровня токсических ЖК на фетоплацентарную систему и плод, что приводит к декомпенсации защитных механизмов и развитию осложнений. Очевидно, подобное влияние на возникновение осложнений беременности при ВХБ (преэклампсия, необходимость в проведении кесарева сечения) оказывает и реактивация холестаза после его регресса на фоне лечения. Нарушение антиоксидантной защиты со снижением активности антиоксидантных ферментов и их кофакторов в обследованной группе пациенток было взаимосвязано с развитием ВГП, преждевременных родов, преэклампсии и наличием показаний к проведению кесарева сечения. Учитывая эти данные, можно предположить, что истощение компенсаторно-приспособительных механизмов, препятствующих развитию окислительного стресса, является одним из звеньев патогенеза развития осложнений беременности у пациенток с ВХБ. Выводы 1. Прогностически неблагоприятными факторами риска осложнений беременности (преждевременные роды, преэклампсия, ВГП) и необходимости проведения кесарева сечения у пациенток с ВХБ являются: раннее начало и большая продолжительность ВХБ, реактивация холестаза после его регресса на фоне лечения УДХК, высокий уровень ЖК в сыворотке крови матери и низкая эффективность его снижения на фоне лечения препаратами УДХК, снижение активности ферментов антиоксидантной защиты (СОД, ГТП) и их кофакторов (цинк, селен), меньшая динамика снижения уровня печеночных трансаминаз на фоне лечения УДХК. 2. Недостаточная эффективность лечения кожного зуда в случае манифестных форм ВХБ коррелирует с риском развития преждевременных родов. 3. Применение препаратов половых гормонов во время беременности у больных с ВХБ способствует более частому развитию преэклампсии и повышает частоту показаний для проведения кесарева сечения.

About the authors

Yu B Uspenskaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: jusp@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A A Sheptulin

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

I V Kuznetsova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

E P Gitel

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

N V Goncharenko

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A N Gerasimov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files