Abnormal uterine bleeding: we diagnose and choose treatment

Full Text

Проблема аномальных маточных кровотечений (АМК), не связанных с беременностью, не теряет своей актуальности. В течение репродуктивного периода АМК встречается хотя бы один раз в жизни более чем у 1/2 женщин, однако лишь 1/4 из них обращаются за врачебной помощью. О важности решения данной проблемы свидетельствуют многочисленные рекомендации ведущих обществ акушеров-гинекологов разных стран, направленные на стандартизацию и оптимизацию подходов к диагностике и лечению АМК [1-3]. АМК, возникающие в репродуктивном периоде, не связанные с беременностью, характеризуются увеличением продолжительности менструаций, величины кровопотери или учащением эпизодов кровотечения. Это проявляется анемией, чувством усталости, болью, снижением качества жизни вследствие не только неприятных симптомов, но и ограничения социальной активности и/или увеличения материальных затрат на покупку дополнительных санитарных средств, лекарств, а также потерь в заработной плате из-за временной нетрудоспособности. Таким образом, АМК оказывают неблагоприятное воздействие на здоровье и общее благополучие женщин [4]. Терминология и классификация Необходимость стандартизации терминологии и параметров менструального цикла, как для клинической практики, так и для разработки дизайна и интерпретации результатов научных исследований, послужила основой для разработки современной классификации АМК. Под эгидой Международной федерации по гинекологии и акушерству (International Federation of Gynecology and Obstetrics - FIGO) была создана постоянно действующая группа экспертов по нарушениям менструального цикла. Она предложила отказаться от общепринятых и устаревших терминов («меноррагия», «гиперменорея», «гипоменорея», «менометроррагия»), заменив их простыми описательными терминами, понятными для врачей и пациенток, такими как АМК, «обильное менструальное кровотечение» (ОМК), «обильное и длительное менструальное кровотечение», «межменструальное кровотечение» и др. [5]. Эксперты рекомендовали также не применять термин «дисфункциональное маточное кровотечение», поскольку АМК, попадающие под данное описание, имеют такие расстройства, как нарушение гемостаза, овуляции, функции эндометрия и др. В 2011 г. экспертная группа FIGO, в состав которой вошли представители 17 стран мира, предложила достаточно простую классификационную систему PALM-COEIN, выделяющую две основные группы АМК, связанные и не связанные с органической патологией матки (табл. 1) [6]. Первая группа (PALM) включает четыре категории нарушений, определяемых при использовании визуальных методов диагностики: полип, аденомиоз, лейомиома и малигнизация/гиперплазия, вторая группа (COEIN) также включает четыре категории нарушений, обусловленных коагулопатией, овуляторной дисфункцией, эндометриальными изменениями функционального характера или ятрогенными, а также категорию, включающую пока не классифицированные нарушения. Характеристики нарушений менструального цикла и основные методы диагностики Для клинициста важно выделить группу женщин, имеющих истинное увеличение объема кровопотери, изменение регулярности, частоты или продолжительности менструальных кровотечений. На практике выявить эти нарушения помогает менструальный календарь, женщина должна заполнять его в течение двух и более циклов. В табл. 1 представлена характеристика параметров нормального цикла и возможных нарушений, основанная на результатах эпидемиологических исследований, предложенная FIGО. АМК классифицируют также на острые, требующие немедленного врачебного вмешательства, и хронические, повторяющиеся в течение последних 6 мес и более. Как отмечалось, такие параметры менструального цикла, как регулярность, частота и длительность, легко устанавливаются на основе данных менструального календаря, тогда как величина менструальной кровопотери (МКП) является весьма субъективным показателем. Установленным порогом для диагностики ОМК считается показатель МКП˃80 мл, однако нарушения обмена железа обычно отмечаются уже на фоне ежемесячной кровопотери более 60 мл. Объективно подтвержденное повышение МКП (>80 мл на один цикл) в популяционных исследованиях встречается примерно у 9-14% менструирующих женщин, в то время как субъективное ощущение ОМК, по разным данным, отмечается у 20-52% женщин [3]. В норме примерно 90% объема ежемесячной кровопотери приходится на первые 3 дня менструации, у женщин с ОМК эта закономерность, как правило, не прослеживается, характеристики кровотечений могут значительно варьировать [7]. Увеличение объема МКП>80 мл клиницист может заподозрить при сочетании трех признаков: снижение уровня ферритина в сыворотке крови, появление сгустков крови и необходимость в частой смене санитарных средств защиты в течение дня. Известно, что ферритин играет важную роль в механизмах гомеостаза внутриклеточного железа и создания его депо, поэтому снижение уровня расценивается как индикатор дефицита железа в организме. Нормальный диапазон уровня ферритина у женщин составляет 18-160 нг/мл, при этом желательным является показатель более 50 нг/мл [8]. Снижение содержания ферритина и наличие железодефицитной анемии коррелируют с объективно подтвержденным АМК, однако отсутствие этих признаков его не исключает. Поэтому согласно мнению экспертов (рекомендации UK National Institute for Health and Care Excellence - NICE от 2007 г., пересмотренные в 2016 и 2018 г. и оставшиеся неизменными по этому пункту), учитывая трудности в оценке ежемесячной кровопотери, выбор тактики ведения определяет не результат измерения кровопотери, а самоощущение пациентки (дистресс, нарушение работоспособности, сексуальной активности и качества жизни в целом) [3]. Обследование женщин с АМК должно включать тщательный сбор анамнеза, физикальный осмотр, проведение соответствующей лабораторной и визуальной диагностики. Представляется важным разграничить овуляторные и ановуляторные кровотечения. Овуляторное АМК происходит ежемесячно с нормальными интервалами, характеризуется чрезмерной продолжительностью и объемом кровопотери (нормативы менструального цикла представлены в табл. 2). Причинами такого кровотечения могут быть органические нарушения эндо- и миометрия, относящиеся к категории PALM (см. табл. 1), которые прежде всего следует исключить, а также функциональные нарушения эндометрия в виде дисбаланса простагландинов, матриксных металлопротеиназ, увеличение локального фибринолиза. Оценку состояния свертывающей системы крови следует проводить женщинам, имеющим АМК с менархе, при наличии неблагоприятного личного или семейного анамнеза. Болезнь Виллебранда относится к наиболее распространенным формам наследственной патологии гемостаза и выявляется примерно у 13% пациенток с ОМК (чаще у подростков). В отличие от ановуляторных при овуляторных АМК, не связанных с органической патологией матки, прогестерон способствует регулярному и полному отторжению эндометрия, что минимизирует риск развития гиперплазии или рака эндометрия. К сожалению, примерно у 1/2 женщин с овуляторными АМК причина их возникновения так и остается невыясненной (неклассифицированные АМК согласно критериям FIGO). Пациентки с ановуляторными АМК, как правило, не испытывают циклического дискомфорта в молочных железах, увеличения слизистых выделений из влагалища, предменструальных болей или вздутия живота в отличие от женщин с овуляторными АМК. Результатом характерного для ановуляции непрерывного воздействия эстрогенов является нециклическое, непредсказуемое, вариабильное по объему кровотечение, вызванное неравномерным отторжением эндометрия. По некоторым данным, у 14% женщин с рецидивирующими ановуляторными АМК развивается гиперплазия или рак эндометрия [9]. Длительность менструального цикла более 35 дней позволяет диагностировать олигоменорею, в большинстве случаев ассоциированную с хронической ановуляцией. В случаях длительности менструальных циклов до 35 дней требуется диагностика наличия ановуляции [9]. Клиницисты хорошо знают, что причинами олиго-/ановуляции наиболее часто является синдром поликистозных яичников. Его распространенность варьирует от 6 до 20% в зависимости от диагностических критериев. Овуляторная дисфункция встречается у 75-85% пациенток с синдромом поликистозных яичников [10, 11]. В 10-15% случаев даже нормальные по длительности менструальные циклы могут быть ановуляторными [10]. Оценка уровня прогестерона в сыворотке крови в середине лютеиновой фазы цикла (20-24-й день) является информативным методом выявления ановуляции в независимости от ее причин [11]. Прогестерон выделяется в импульсном режиме, отражающем выброс лютеинизирующего гормона (1 импульс в 60-90 мин). В связи с колебаниями уровней прогестерона его определение следует проводить в трех последовательных циклах или двух измерениях, произведенных с интервалом в 1 ч. Максимальная концентрация прогестерона отмечается в утренние часы (наименьшее воздействие циркадного ритма), которые являются лучшим временем для анализа. О наличии хронической ановуляции свидетельствует ее отсутствие в двух из трех последовательных циклов. Визуальные методы диагностики, прежде всего трансвагинальное ультразвуковое исследование, дают врачу важную информацию о возможных причинах АМК, позволяют заподозрить или исключить патологию эндо- и миометрия. Показаниями для проведения биопсии эндометрия или гистероскопии с кюретажем у женщин с АМК при отсутствии очевидной внутриматочной патологии являются: возраст более 40 лет, наличие факторов риска развития рака эндометрия, неэффективность медикаментозного лечения или наличие противопоказаний к его проведению [2]. Есть точка зрения о целесообразности проведения биопсии эндометрия у женщин с хронической ановуляцией в возрасте менее 35 лет, имеющих один и более из следующих факторов риска: сахарный диабет, семейный анамнез рака кишечника, бесплодие, отсутствие родов и ожирение - для исключения пролиферативных процессов в эндометрии [9]. Медикаментозное лечение Согласно имеющимся международным рекомендациям по ведению женщин с АМК медикаментозное лечение (негормональное и гормональное) следует рассматривать в качестве терапии 1-й линии при исключении внутриматочной патологии или другой существенной патологии органов малого таза. У женщин с анемией, обусловленной ОМК, дополнительно должна проводиться терапия препаратами железа. В систематическом обзоре результатов 26 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [12] приводятся следующие данные о снижении МКП при использовании различных медикаментозных методов лечения: транексамовая кислота (26-54%), нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП (10-52%), комбинированные оральные контрацептивы - КОК (35-69%), левоноргестрелвыделяющая внутриматочная система - ЛНГ-ВМС (71-95%), пролонгированный режим пероральных прогестинов (87%). Малоэффективным считается применение прогестагенов в лютеиновую фазу цикла, снижающее кровопотерю на 20% и менее. Назначение негормональных средств, таких как НПВП и антифибринолитики (транексамовая кислота) с целью уменьшения МКП может быть достаточно эффективным методом лечения обильных предсказуемых маточных кровотечений. Клинические исследования, сравнивающие НПВП с другими медикаментозными средствами, показали, что они менее эффективны в отношении объективно подтвержденного снижения ежемесячной МКП по сравнению с транексамовой кислотой, КОК, даназолом или ЛНГ-ВМС [2]. Согласно рекомендациям NICE при наличии дисменореи предпочтительны НПВП (снижение проявлений у 70% пациенток) по сравнению с транексамовой кислотой [3]. Лечение НПВП и/или транексамовой кислотой при ОМК может проводиться до тех пор пока оно эффективно и хорошо переносится. Однако его следует прекратить и назначить другую терапию при неэффективности лечения в течение трех менструальных циклов [2]. Следует не забывать о частом возникновении гастроинтестинальных жалоб и возможных сердечно-сосудистых рисках при длительном применении НПВП, особенно в высоких дозах [13]. Актуален также вопрос о риске венозных тромбоэмболий (ВТЭ) на фоне длительного приема транексамовой кислоты. Следует заметить, что результаты целого ряда исследований не выявили взаимосвязи повышения риска тромбоэмболических осложнений на фоне приема транексамовой кислоты. Так, например, анализ базы данных врачей общей практики показал отсутствие различий в риске ВТЭ при сравнении транексамовой кислоты с другими негормональными и гормональными лекарственными средствами [14]. Однако, несмотря на нехватку доказательств, некоторые эксперты предостерегают от использования антифибринолитиков у пациенток, имеющих ВТЭ в анамнезе [15]. Важно отметить, что нерегулярное или продолжительное АМК наиболее эффективно поддается гормональному лечению, которое позволяет осуществить контроль цикла, снизить вероятность появления незапланированных и потенциально тяжелых эпизодов кровотечения и уменьшить объем кровопотери в целом. Пероральные прогестагены Циклический режим назначения прогестагенов в нашей стране является достаточно распространенным методом лечения ОМК. Однако в России нет пероральных прогестагенов, зарегистрированных для лечения ОМК, у некоторых из них имеется лишь показание «регуляция менструального цикла». Кохрановский систематический обзор 2008 г. и метаанализ, включающий 7 РКИ, показали, что циклический режим прогестагенов менее эффективен для лечения меноррагий даже по сравнению с НПВП и транексамовой кислотой [16]. Таким образом, следует еще раз подчеркнуть, что часто с легкостью назначаемые врачами в лютеиновую фазу цикла прогестагены недостаточно эффективны для снижения МКП и поэтому не должны предлагаться в качестве специфического лечения АМК [1-3]. Следует заметить, что назначение пероральных прогестагенов в более высоких дозах в пролонгированном циклическом или непрерывном режиме существенно уменьшает ежемесячную кровопотерю при ОМК. Сравнение эффективности норэтистерона ацетата (НЭТА) в дозе 15 мг/сут в течение 21 дня с влиянием ЛНГ-ВМС показало значительное снижение величины МКП на обоих видах терапии, хотя более выраженный эффект наблюдался на фоне ЛНГ-ВМС. Кроме того, пациентки, получавшие НЭТА в большой дозе, чаще испытывали побочные эффекты, 78% из них после 1 мес отказались от продолжения терапии. Высокая вероятность побочных эффектов при использовании НЭТА в большой дозе ограничивает его применение в клинической практике [17]. В нашей стране представлены два гормональных лекарственных препарата, одобренных для лечения АМК без органической патологии: ЛНГ-ВМС Мирена® и КОК с динамическим режимом дозирования эстрадиола валерат/диеногест - Э2В/ДНГ (Клайра®), их можно отнести к препаратам первого выбора. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США одобрило комбинацию Э2В/ДНГ для лечения АМК в 2012 г., а Мирену - в 2015 г. [18-21]. ЛНГ-ВМС имеет эффективность, схожую с абляцией эндометрия при лечении тяжелых ежемесячных кровотечений [2]. Результаты метаанализа указывают на то, что снижение МКП на фоне ЛНГ-ВМС к 3-му месяцу достигает 86%, к 12-му - 97%. У женщин с анемией это сопровождается значительным повышением концентрации ферритина в сыворотке крови и показателей гемоглобина [18, 19]. Частота возникновения аменореи на фоне воздействия ЛНГ-ВМС варьирует от 20 до 80% [22]. Комбинированные оральные контрацептивы КОК можно рассматривать как терапию выбора при лечении АМК у женщин, на момент обращения не заинтересованных в беременности [1, 2]. При назначении КОК должны быть исключены все возможные противопоказания, которые отражены в Медицинских критериях приемлемости Всемирной организации здравоохранения для методов контрацепции [23]. КОК обеспечивают надежный контроль цикла, значительно уменьшают ежемесячную кровопотерю и выраженность дисменореи. Как известно, прогестагенный компонент опосредует подавление овуляции, ингибирует стероидогенез в яичниках, приводит к атрофии эндометрия, в то время как эстрогенный компонент благоприятно влияет на регенерацию эндометрия, снижает вероятность прорывного кровотечения. Немаловажно также, что прием КОК значительно снижает риски развития ряда онкологических заболеваний. Результаты 36 эпидемиологических исследований, проведенных на разных континентах (27 276 случаев рака эндометрия и 115 743 женщины без этого заболевания - контрольная группа), убедительно показали, что чем дольше женщины получали КОК, тем более значительным было снижение риска возникновения рака эндометрия. Каждый 5-летний период приема КОК ассоциировался со снижением относительного риска заболеваемости на 0,76 (95% доверительный интервал 0,73-0,78; p<0,0001) [24]. Обращает на себя внимание значительная вариабельность данных литературы о снижении МКП (от 35 до 69%) на фоне КОК [12]. Это, вероятно, свидетельствует о том, что не все препараты данного класса обладают одинаковым гемостатическим эффектом. Несмотря на широкое использование КОК, содержащих этинилэстрадиол (ЭЭ), для лечения ОМК (off-label), пока недостаточно данных об эффективности разных препаратов для снижения МКП [21]. Анализ результатов 2 крупных РКИ показал высокую эффективность комбинации Э2В/ДНГ в динамическом режиме (Клайра®) для снижения МКП у женщин с ОМК по сравнению с группой плацебо (до 88% после 6 мес лечения; p<0,001). Это сопровождалось значимым улучшением показателей метаболизма железа (гемоглобина, гематокрита и ферритина) и купированием таких симптомов, как слабость и утомляемость [25]. В сравнении с препаратом Клайра® фактически только ЛНГ-ВМС обеспечивает более высокую эффективность лечения ОМК у женщин репродуктивного возраста. В недавнем исследовании было показано, что прием препарата Клайра® способствует улучшению показателя качества жизни (quality-of-life index) в доменах «общее состояние здоровья» и «жизненная активность». Это, по мнению авторов, в значительной степени связано со снижением МКП и уменьшением анемии [26]. Высокие показатели эффективности препарата в отношении снижения МКП могут определяться не только выраженным антипролиферативных эффектом диеногеста, но и динамическим режимом дозирования Э2В и ДНГ с укороченным безгормональным интервалом, обеспечивающим постепенное снижение дозы эстрогена и повышение дозы прогестагена на протяжении 26 дней приема таблеток. Высокие концентрации эстрогена с постепенным снижением дозы с 3 дo 1 мг вызывают пролиферацию эндометрия уже после приема первых трех таблеток и способствуют повышению чувствительности к воздействию прогестина. Постепенно повышающаяся доза ДНГ (от 0 до 2-3 мг) обеспечивает преобладание прогестагенного влияния, стабильность стромы эндометрия и благоприятное влияние на величину МКП в целом [27]. В исследовании CONTENT было показано, что менструальные кровотечения становятся более короткими и скудными после смены ЭЭ-содержащих КОК на препарат Клайра® [28]. Это является еще одним свидетельством более высокой гемостатической эффективности данного препарата. Что касается болевого синдрома, часто сопутствующего обильным и длительным маточным кровотечениям, то имеется ряд исследований, подтверждающих эффективность препарата Клайра® в купировании менструальной мигрени [29], дисменореи [30] и тазовой боли [31]. Ранее изменения настроения, снижение когнитивной функции и концентрации внимания у женщин с ОМК и дисменореей связывали только с железодефицитной анемией. В настоящее время появляется все больше данных в пользу того, что биологической основой ОМК, дисменореи и нарушений центральной нервной системы является воспаление [32]. При обсуждении проблемы медикаментозного лечения АМК у женщин репродуктивного возраста нельзя не коснуться вопроса правильного консультирования и обоснованного выбора наиболее подходящего лекарственного препарата. Что касается назначения КОК с «натуральным» эстрогеном, безотносительно к наличию АМК, в ходе недавнего опроса немецкие гинекологи во главу угла поставили более старший возраст женщины (62%) [33]. Вместе с тем Э2В/ДНГ имеет высокую контрацептивную эффективность и отлично переносится женщинами разного возраста, включая молодых пациенток. Более того, в исследовании CONTENT 3152 участницы, принимавшие ЭЭ-содержащий КОК, были переведены на комбинацию Э2В/ДНГ или на чисто прогестиновые оральные контрацептивы по разным причинам. Примечательно, что именно в группе молодых пациенток в возрасте от 18 до 25 лет среди принимавших препарат Клайра® оказались удовлетворены и очень удовлетворены 80,2%, а среди пациенток 26-50 лет высоко оценили препарат 78,4% [28]. В этом же опросе около 1/3 (27%) немецких гинекологов также интересуются возможностью назначения КОК с «натуральным» эстрогеном при повышенном риске тромбозов [33]. Действительно, по сравнению с КОК, содержащими в своем составе ЭЭ, КОК с натуральным эстрогеном оказывает меньшее воздействие на суррогатные маркеры тромботического риска [34]. В 2016 г. были опубликованы результаты крупномасштабного проспективного контролируемого когортного исследования с активным наблюдением International Active Surveillance study «Safety of Contraceptives: Role of Estrogens» (INAS-SCORE; n=50 203), которое проводилось в США и 7 европейских странах с целью оценки сердечно-сосудистых рисков на фоне Э2В/ДНГ в сравнении с другими КОК, в частности с комбинацией ЭЭ/ЛНГ, наиболее изученной в отношении ВТЭ [35]. Первичный анализ европейских данных показал, что применение комбинации Э2В/ДНГ в течение 2-5 лет (в среднем в течение 2,1 года) сопровождалось более низким риском ВТЭ по сравнению с ЭЭ/ЛНГ и другими КОК (скорректированный относительный риск 0,4 и 0,5 соответственно). Эти данные важны, поскольку персистирующие АМК сами по себе могут способствовать повышению тромботического риска. Однако более благоприятное воздействие эстрадиолсодержащих КОК в отношении риска развития тромбозов пока не доказано в РКИ и эпидемиологических исследованиях, поэтому согласно Медицинским критериям приемлемости гормональной контрацепции Всемирной организации здравоохранения КОК с натуральными эстрогенами имеют те же противопоказания, что и ЭЭ-содержащие препараты [20]. Заключение Чрезмерная МКП оказывает негативное влияние на физическое, эмоциональное, социальное и материальное благополучие женщины. Трудности для клинициста могут быть связаны с проведением адекватной оценки величины МКП, выявлением скрытого дефицита железа, который в европейских странах достигает 30-40% [36]. Тактика ведения АМК должна основываться на результатах адекватно проведенной диагностики причин кровотечения, с учетом оценки возраста, репродуктивных планов и состояния здоровья женщин. Назначение гемостатической терапии, в том числе гормонотерапии, позволяет снизить количество госпитализаций в гинекологические стационары и число неоправданных внутриматочных оперативных вмешательств, что улучшает качество жизни и показатели общего благополучия пациенток с ОМК. Выбор терапии должен проводиться дифференцированно с учетом баланса пользы и риска лекарственных препаратов, а также личных предпочтений пациенток

About the authors

G E Chernuha

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: g_chernukha@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

L M Ilina

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

I A Ivanov

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files