Menopausal hormone treatments and risk of cardiovascular diseases: modern view

Full Text

Введение Менопауза - это последняя менструация в жизни женщины, обусловленная функцией ее собственной репродуктивной системы [1-3]. Это событие знаменует собой прекращение работы репродуктивной системы, которое сопровождается изменением концентраций как гипоталамо-гипофизарных гормонов, так и периферических половых стероидов. Период гормональной перестройки начинается за 3-6 лет до менопаузы и продолжается еще 8-10 лет после нее [4, 5]. Это время критических перемен для самочувствия женщины, так как эстрогены обладают многими протективными свойствами в отношении разнообразных органов и систем, среди которых не только урогенитальный тракт, но и опорно-двигательный аппарат, кожные покровы и соединительная ткань, центральная, вегетативная нервная и сердечно-сосудистая система. Так как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из ведущих причин смертности женщин в возрасте 55 лет и старше [6, 7], влияние менопаузы на эту систему представляется особенно интересным. Биологические свойства эстрогенов, позволяющие снижать кардиоваскулярные риски, включают влияние на тонус периферических сосудов и обмен липидов (см. таблицу). В условиях гипоэстрогенемии инициируется повышение атерогенных свойств крови за счет изменений липидного спектра крови, увеличение резистентности периферических сосудов, снижается ударный и минутный объемы, а также амплитуда пульсации подкожных артериол, что клинически проявляется ростом частоты ССЗ [8-10]. Эстрогены контролируют массу жировой ткани в организме и ее распределение, а также влияют на адипоциты, предотвращая ожирение. Даже при сравнимом индексе массы тела содержание общей жировой ткани и висцерального жира больше у женщин в постменопаузе по сравнению с пациентками того же возраста, не прекратившими менструировать [11, 12]. В ранней постменопаузе на 60% повышается риск формирования метаболического синдрома, следствием которого также является повышение кардиоваскулярных рисков [13]. Понимание патогенетических механизмов действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему позволяет объяснить многочисленные данные о том, что постменопауза без применения менопаузальной гормональной терапии (МГТ) ассоциирована с повышением частоты ССЗ. И, наоборот, логично объяснить многочисленные данные о снижении частоты неблагоприятных кардиоваскулярных событий на фоне применения МГТ. Общие подходы к назначению МГТ и оптимальное время старта Как и у любого вида лечения, у МГТ есть свои показания и противопоказания, оптимальное время назначения, а также особенности выбора препаратов для достижения наилучшего терапевтического эффекта. Главными показаниями для назначения МГТ с современных позиций являются [1, 2]: • вазомоторные и психоэмоциональные нарушения; • симптомы урогенитальной атрофии, сексуальная дисфункция; • профилактика и лечение остеопороза; • низкое качество жизни, связанное с климактерием (включая артралгии, мышечные боли, снижение памяти); • ранняя и преждевременная менопауза; • овариэктомия (особенно билатеральная). Хотелось бы подчеркнуть, что, по данным ряда исследований, тяжесть вазомоторных климактерических симптомов прямо коррелировала с риском ССЗ, а также инсульта, инфаркта и общей смертности [14-17]. Поэтому климактерический синдром среднетяжелого или тяжелого течения можно рассматривать как предиктор повышения кардиоваскулярного риска. Противопоказания для назначения МГТ включают [1, 2]: • кровотечения из половых путей неясного генеза (в настоящее время); • рак эндометрия (в настоящее время); • рак молочной железы (в том числе и в анамнезе); • острый гепатит, опухоли печени (в настоящее время); • острый тромбоз глубоких вен или острую тромбоэмболию (в настоящее время); • аллергию к компонентам МГТ; • кожную порфирию; • менингиому (для гестагенов). МГТ является наиболее эффективным средством для купирования менопаузальных вазомоторных симптомов, лечения и профилактики постменопаузального остеопороза, поддержания физиологического состояния урогенитального тракта, поддержания активного функционального состояния центральной нервной системы, однако предполагаемая польза МГТ существенно перевешивает риски для женщин с симптомами менопаузы, начавшими прием МГТ в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет после менопаузы [1-3]. Последние данные и пересмотр предыдущих исследований показали, что потенциальное благотворное влияние МГТ на сердечно-сосудистую систему гораздо больше, а риски значительно меньше в тех случаях, когда прием МГТ инициируется уже в первые годы после менопаузы [1-3, 18-20]. В ходе открытого рандомизированного контролируемого исследования у женщин, начавших прием МГТ в ранней постменопаузе и продолжавших его в течение 10 лет, отмечалось значимое снижение риска общей смертности, сердечной недостаточности или инфаркта миокарда без какого-либо повышения риска онкологических заболеваний (включая рак молочной железы), венозной тромбоэмболии и инсульта [18]. В течение 6 лет наблюдения после прекращения МГТ сохранялись более низкая частота общей смертности и важных сердечно-сосудистых событий по сравнению с женщинами, никогда не применявшими МГТ [18]. На фоне МГТ замедляется развитие атеросклероза и артериальной гипертензии, снижается частота формирования других факторов кардиоваскулярных заболеваний, таких как менопаузальный метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа, а также снижается риск развития деменции (в том числе за счет улучшения кровоснабжения головного мозга) [18-21]. Но, если в условиях длительной (более 8-10 лет) гипоэстрогенемии эти процессы уже запущены и патологические симптомокомплексы сформированы, МГТ не обеспечит их обратное развитие. Более того, при позднем старте МГТ, т.е. в возрасте после 60 лет, в период более 10 лет после менопаузы, отмечается повышение частоты сердечно-сосудистых событий и риска деменции на фоне лечения [19, 20]. Таким образом, возраст пациентки и время, прошедшее после менопаузы, - ключевые факторы для оптимального назначения МГТ, что задокументировано в российских и международных клинических рекомендациях [1-3]. Выбор вида МГТ с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности Следующим значительным моментом является выбор компонентов МГТ, это имеет важное значение для минимизации побочных эффектов [1, 2]. С приемом некоторых видов МГТ ассоциировано повышение коагуляционных свойств крови, что может приводить к повышению частоты венозных и артериальных тромбозов [22-24]. Сравнивая различные виды пероральных эстрогенов, используемых в качестве компонентов МГТ - конъюгированные конские эстрогены (ККЭ) и 17b-эстрадиол, можно сделать вывод о предпочтении последнего [23, 24]. У женщин в пременопаузе 17b-эстрадиол считается главным метаболически активным эстрогеном, и поэтому логично предположить, что его использование будет наиболее физиологично для женского организма. Пероральный прием 17b-эстрадиола сопровождается некоторым увеличением коагуляционного потенциала крови [22], что в отсутствие дополнительных факторов риска (ожирения, курения, генетической предрасположенности и т.д.) обычно не сопровождается клинически значимыми событиями. При приеме ККЭ более выражено повышение протромботических свойств крови по сравнению с приемом эстрадиола [23, 24]. Клинически это проявляется более высоким риском венозного тромбоза и, возможно, инфаркта миокарда по сравнению с использованием 17b-эстрадиола [24]. Исторически сложилось так, что ККЭ появились первыми во врачебном арсенале, однако при доступности 17b-эстрадиола, безусловно, ККЭ отходят на второй план. Прогестагенный компонент также может влиять на систему гемостаза, усиливая или минимизируя риски МГТ. В исследовании ESTHER было показано, что микронизированный прогестерон и производные прегнана характеризуются отсутствием влияния на систему гемостаза, что делает их применение более безопасным по сравнению с производными нор-прегнанового ряда [22]. В этом исследовании не был отмечен гестагенный препарат дроспиренон, который является производным спиронолактона [25]. Однако по данным крупного европейского контролируемого проспективного неинтервенционного исследования с активным наблюдением EURAS-HRT с участием более 30 тыс. женщин на фоне использования МГТ с дроспиреноном (препарата Анжелик®) отмечалось существенное снижение частоты артериальных тромбозов и отсутствие повышения частоты венозных тромбозов по сравнению с другими видами МГТ, включенными в исследование [26]. Частота серьезных неблагоприятных событий была статистически значимо ниже на фоне применения МГТ дроспиреноном по сравнению с другими видами МГТ даже после коррекции по возрасту, индексу массы тела, семейному анамнезу венозных и артериальных тромбозов, региону, статусу пользователя, диабету, курению, гипертензии, что свидетельствует в пользу отсутствия клинически значимого эффекта на систему гемостаза [26]. Дроспиренон также обладает положительным влиянием на эндотелиальную функцию у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе [27]. У дроспиренона есть ряд дополнительных свойств, которые могут усиливать его положительное влияние на сердечно-сосудистую систему. Как уже было сказано, он является производным спиронолактона и также оказывает антиальдостероновое (антиминералокортикоидное) действие [25, 28]. Блокада минералокортикоидных рецепторов препятствует активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, благодаря чему на фоне применения эстрадиола и дроспиренона отмечается снижение систолического и диастолического артериального давления [26]. Пациенткам, получавшим Анжелик®, реже требовалась антигипертензивная терапия по сравнению с пациентками, получавшими другую непрерывную комбинированную МГТ [26, 31]. Кроме того, минералокортикоидные рецепторы присутствуют на клетках жировой ткани разной степени дифференцировки и контролируют превращение преадипоцита в адипоцит [29, 30]. На фоне применения МГТ с дроспиреноном наблюдается статистически значимое снижение массы тела с уменьшением количества висцерального жира, и в рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании было продемонстрировано, что этот эффект прямо коррелирует с дозировкой дроспиренона при одинаковой дозе эстрадиола [31]. Еще одним свойством дроспиренона является антиандрогенный эффект. Андрогены, как и эстрогены, обладают многочисленными благоприятными эффектами на женский организм. Сейчас в мировом научном сообществе активно обсуждается вопрос поддержания оптимального баланса андрогенов в период пери- и постменопаузы. С возрастом физиологические уровни овариальных и надпочечниковых андрогенов снижаются [32, 34-37]. В то же время более высокие уровни андрогенов и низкие концентрации глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ), ассоциированы с повышением инсулинорезистентности и более высокой частотой нарушений жирового и углеводного обмена, ускорением развития атеросклероза и неблагоприятными изменениями факторов сердечно-сосудистых заболеваний [38-42]. Согласно результатам исследования Women’s Health Study (WHS), у не принимающих МГТ женщин в постменопаузе с уровнем ГСПГ в нижней квартили значений относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний составил 2,25 (95% доверительный интервал, 1,03-4,91) после корректировки по возрасту, курению, использованию аспирина, семейному анамнезу инфарктов миокарда и физической активности [38]. Есть данные продольных исследований, что выраженность метаболических нарушений обратно коррелирует с концентрацией ГСПГ и не зависит от содержания эндогенных эстрогенов и/или андрогенов [42]. Но, с другой стороны, прием пероральных эстрогенов и гестагенов повышает уровень ГСПГ, поэтому прямо или опосредованно прием МГТ влияет на эти параметры. Биохимические/гормональные критерии или оптимальные референсные значения для показателей тестостерона, ГСПГ и дегидроэпиандростерона-сульфата в постменопаузе не разработаны, клинические маркеры андрогенной недостаточности достаточно неспецифичны. Поэтому решение о необходимости антиандрогенного эффекта в составе МГТ для конкретной пациентки принимается эмпирически. Назначение комбинации эстрадиола и дроспиренона не показано женщинам с уже имеющейся гипоандрогенемией, к этой группе относятся пациентки с овариэктомией в анамнезе (особенно билатеральной), первичной надпочечниковой недостаточностью, гипопитуитаризмом [44-46]. Напротив, у пациенток с гиперандрогенемией в репродуктивном периоде повышение уровня тестостерона и низкие уровни ГСПГ сохраняются в пери- и постменопаузе [47, 48]. Наличие гестагена с антиандрогенным эффектом существенно расширяет возможности МГТ, в том числе у пациенток с синдромом поликистозных яичников, неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников, идиопатической гиперандрогенемией. Заключение Эстрогены оказывают непосредственное и опосредованное влияние на различные компоненты сердечно-сосудистой системы через геномные и негеномные эффекты. Снижение уровня эстрогенов в постменопаузе сопровождается липидными нарушениями и эндотелиальной дисфункцией, ускорением процессов атеросклероза, что клинически проявляется увеличением частоты ССЗ. Назначение МГТ в пери- и постменопаузе положительно влияет на многие звенья патогенеза ССЗ, однако предполагаемая польза существенно перевешивает риски в тех случаях, когда женщины начинают прием МГТ максимально близко к моменту прекращения менструаций; но не позже чем в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет после менопаузы. Исследования показали, что комбинация эстрадиола и дроспиренона демонстрирует благоприятный с точки зрения профилактики ССЗ профиль эффективности и безопасности. Антиандрогенный эффект дроспиренона оказывает дополнительные метаболические эффекты, которые могут быть предпочтительными у определенных групп пациенток в постменопаузе.

About the authors

I A Ilovayskaya

M.F.Vladimirskiy Moscow regional research clinical institute; A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: irena.ilov@yandex.ru
129110, Russian Federation, Moscow, ul. Shchepkina, d. 61/2

References

Supplementary files