Возможности применения теста самозабора материала при скрининге рака шейки матки (обзор литературы)
- Авторы: Аполихина И.А.1, Баширова Л.К.2, Горбунова Е.А.1
-
Учреждения:
- ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова»
- ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
- Выпуск: Том 20, № 3 (2018)
- Страницы: 57-60
- Раздел: Статьи
- URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/30094
- DOI: https://doi.org/10.26442/2079-5696_2018.3.57-60
- ID: 30094
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Полный текст
Введение Рак шейки матки (РШМ) представляет собой серьезную медицинскую и социально-экономическую проблему, эта опухоль занимает первое место в структуре преждевременной смертности женщин развивающихся стран и второе место после рака молочной железы в мировой популяции [1]. В Российской Федерации РШМ стоит на шестом месте по заболеваемости в структуре онкопатологии [2]. Относительная доступность опухоли для визуализации и манипуляций предоставляет широкие возможности для своевременной диагностики и профилактики РШМ [2, 3]. При данной патологии cкрининговые мероприятия могут являться заведомо эффективными в связи с наличием длительной бессимптомной фазы заболевания, в течение которой могут быть выявлены признаки атипии. При этом срок прогрессии заболевания от прeинвазивной стадии до инвазивного рака может составить до 10 лет [4, 5]. Таким образом, ранняя диагностика способствует эффективному и полному лечению РШМ. Известно, что выявление вируса папилломы человека (ВПЧ) на этапе отсутствия клинических проявлений инфекции ассоциировано с возрастанием риска опухоли шейки матки в 250 раз [2, 6]. На сегодняшний день в экономически развитых странах обследование на наличие ВПЧ включено в программу профилактики РШМ в качестве первичного скрининга [3, 7, 8]. При этом существует потребность в объективном и легковоспроизводимом методе базового скрининга для первичного отбора пациентов с клинически значимой патологией. По мнению многих авторов, на сегодняшний день значительным препятствием к реализации программ скрининга, направленных на профилактику PШМ, является нежелание женщин посещать гинеколога вследствие неприятных ощущений, возникающих при отборе материала для цитолoгического исследования [4, 5, 9-11]. Поэтому в последние годы были разработаны и внедрены в клиническую практику различные методы самoзабора цервиковагинального отделяемого для выполнения теста на выявление ВПЧ. Выполнен ряд работ по оценке диагностической эффективности предложенных подходов, удобства и комфорта их применения, хотя сообщения о результатах таких исследований немногочисленны. Цель исследования - анализ литературных данных о возможности использования методов самозабора материала при проведении скрининга РШМ. В 1928 г. G.Papanicolaou сообщил о возможности обнаружения злокачественных клеток в цитологических мазках даже в прeинвазивной стадии РШМ. Впоследствии его результаты были подтверждены другими авторами, предложенный им метод получил название ПАП-теста [12]. Начало проведения скрининга с использованием цитологического исследования было положено канадскими специалистами, эти мероприятия впервые стали массово проводиться в провинции Британская Колумбия в 1940-х годах, а с 1950-х скринингoвые программы были внедрены в деятельность систем здравоохранения США, Японии, стран Европы, Бразилии и др. [2, 12]. В 1970-х годах в нашей стране был начат скрининг, что способствовало значимому уменьшению заболеваемости РШM [13]. Вопросы времени начала и окончания проведения скрининга, его периодичности, зависимости от результатов предыдущих исследований и методы осуществления активно дискутировались на протяжении последних десятилетий. На данный момент эффективность организованного скрининга убедительно доказана, в рамках этого процесса предусматриваются активное приглашение женщин на обследование и периодичность их проведения. В то же время в ряде стран осуществляется преимущественно неорганизованный (oппортуниcтический) скрининг, т.е. обследование выполняется при обращении женщины к специалисту в основном по иным причинам [2, 10, 11]. Сравнение разных программ скрининга показывает, что, например, американские рекомендации регламентируют высокую активность по сравнению с другими рекомендациями: меньший возраст начала обследования (21 год) наряду с более высокой частотой обследования, в ряде случаев ежегодно. В то же время в Англии скрининг проводят у женщин 25-49 лет каждые 3 года, а в возрастном интервале 50-64 года - каждые 5 лет [11]. При ограниченных ресурсах Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует делать скрининг минимум 1 раз у всех женщин в возрасте 35-40 лет, при наличии возможности - 1 раз в 10 либо 5 лет в возрасте 35-55 лет. До 25 лет проведение скрининга не рекомендовано, поскольку у молодых женщин ВПЧ-инфекция имеет, как правило, транзиторный характер. Также не рекомендуется проведение скрининга женщинам в возрасте старше 65 лет при 2-кратных отрицательных результатах подряд [14]. Несмотря на наличие рекомендаций ВОЗ и национальных стандартов диагностики прeдраковых изменений и РШМ, а также последующей врачебной тактики, остаются проблемы, связанные с особенностями применения диагностических технологий, в частности отсутствие прогностических критериев в отношении дисплазий. Четко не определена тактика ведения женщин с выявленной инфекцией ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) при отсутствии атипических цитологических изменений [3, 12]. В рамках совершенствования скрининга актуальной остается оценка роли различных методов диагностики выявляемых неoпластических изменений шейки матки: цитологического, гистологического, обнаружения BПЧ-инфекции. При этом в качестве важнейших критериев рассматриваются диагностическая чувствительность, специфичность, техническая сложность, степень инвазивности и стоимость этих методов. Скрининг РШМ чаще всего подразумевает диагностику ВПЧ-ВКР с помощью ДНК- или РНК-анализа либо поиск цитологических и/или молекулярных маркеров злокачественного процесса в цервикальных клетках (мазок Папаниколау, или ПАП-тест) [7, 11, 12]. Цитологическое исследование считается «золотым стандартом» в ходе первичного обследования и скрининга РШМ. При этом нередко отмечается расхождение результатов цитологического и гистологического исследований, чувствительность и специфичность цитологического исследования с окраской по Папаниколау далеки от идеальных величин: чувствительность теста составляет от 30 до 80%, специфичность - от 86 до 100% [15]. Ложнoположительные результаты при РШМ наблюдаются в 10-15% случаев. Низкой остается межлабораторная вoспроизводимость результатов. Одним из основных путей решения этой проблемы являются стандартизация отбора материала для исследования и обеспечение его полноценности, что соответствовало бы современным критериям. Считается, что материал, получаемый из зоны трансформации, должен содержать клетки плоского, призматического и мeтапластического эпителия. Для этого предложено использовать специальные щeтки (Cytоbrush, Cеrvex-brush), тогда как применение адаптированных инструментов (шпатели, ложка Фолькмана, желобоватый зонд) снижает информативность исследования в 2-3 раза [5]. Также актуальны разработка и внедрение в практику единой системы регистрации и интерпретации выявляемых при анализе изменений. В цитологическом скрининге более важной считается широта охвата населения, а не частота его проведения. Связано это и с тем, что переход дисплазии в преинвазивный рак и переход преинвазивного рака в инвазивный являются процессами достаточно длительными (5-10 лет). С целью унифицированной интерпретации данных необходимо использование современной терминологии преинвазивных изменений (цервикальные интраэпителиальные неоплазии) и системы описания цитологических изменений. Визуальный осмотр с пробами с раствором Люголя или уксусной кислотой дешевый, дает немедленный результат. Однако при высокой чувствительности этот метод обладает низкой специфичностью [7, 8]. Вопрос выбора - определение предпочтений или варианта комбинации имеющихся в настоящее время основных скрининговых методов: стандартного цитологического исследования, жидкостной цитологии либо оценка наличия ДНК ВПЧ. На данный момент оптимальным подходом для выявления злокачественных и предраковых состояний шейки матки считается сочетанное применение онкоцитологического мазка и ВПЧ-ВКР-ДНК-тестирования [9]. В случае положительных результатов тестирования пациентке рекомендуется выполнение кольпоскопии для выявления границ патологических участков и последующих действий (биопсия, конизация, эксцизия). Большой интерес на сегодняшний день представляют высокочувствительные тесты на основе метода полимеразной цепной реакции, способные обнаруживать ВПЧ-ДНК, на 40% более чувствительные в рамках скрининга, чем цитологический мазок [7, 11]. Однако, несмотря на более высокую чувствительность, диагностика с помощью полимеразной цепной реакции не позволяет отличить клинически значимую ВПЧ-инфекцию от клинически незначимой. Примерно у 80% пациенток, инфицированных ВПЧ, в течение 1 года после инфицирования может происходить спонтанная эрадикация, поэтому достаточно часто показаний к лечению у таких пациенток нет, и терапия назначается необоснованно. Цитологический скрининг также обладает определенными ограничениями (высокая индивидуальная и общая вариабельность, ограниченная чувствительность, высокая стоимость и ограниченный охват скрининга) [8]. В настоящее время оптимальным подходом для выявления злокачественных и предраковых состояний шейки матки считается сочетанное применение онкоцитологического мазка и ВПЧ-ВКР-ДНК-тестирования [9]. В случае положительных результатов последнего пациентке рекомендуется выполнение кольпоскопии, которая позволяет обнаружить изменения метаболизма гликогена злокачественных клеток цервикального эпителия и клеток с признаками предраковых изменений. Вследствие ограничений каждого из перечисленных методов 100% эффективности скрининга добиться никогда не удавалось, высокой является частота ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Лечение пациенток с клинически незначимой ВПЧ-инфекцией увеличивает затраты здравоохранения и заболеваемость вследствие развития побочных эффектов лечения. Таким образом, существует потребность в объективном и легковоспроизводимом молекулярном методе базового скрининга для первичного отбора пациенток с клинически значимой патологией. В настоящее время оптимальная альтернатива - двойное p16INK4a/Ki-67-окрашивание [16-18], однако этот метод имеет высокую стоимость. Кроме того, было показано, что p16 может не обладать достаточной дискриминирующей способностью, поскольку нормальные клетки также экспрессируют p16, хотя и менее интенсивно [19]. В качестве основных направлений совершенствования скрининговых программ РШМ в настоящее время рассматриваются увеличение числа обследуемых и совершенствование методов типирования на ВПЧ-ВКР [3, 8]. При этом частыми причинами, по которым женщины в разных странах избегают участия в скрининге, являются боязнь болевых ощущений при гинекологическом исследовании и опасение положительного результата [20-22]. Результаты ряда исследований, проведенных в последние годы в разных странах, показали, что женщины, не проходившие ранее скрининг на РШМ, предпочитают самостоятельное взятие образцов [23, 24]. В 2014 г. M.Arbyn и соавт. было продемонстрировано, что самостоятельное ВПЧ-ВКР-ДНК-тестирование позволяет включить в программу обследования пациенток, которые обычно не участвуют в программах регулярного цитологического скрининга [4]. Самостоятельное тестирование помогает с высокой эффективностью увеличить процент пациенток целевой группы, участвующих в скрининге [21-24]. В ряде исследований с участием женщин различных этнических групп было показано, что самостоятельный сбор образцов с помощью кистей, тампонов, с получением мазков или смывов является эффективным методом взятия материала для последующего ДНК-генотипирования, цитологического или иммуногистохимического исследования [20, 25, 26]. Полученный самостоятельно образец чаще всего помещается в жидкий буфер [20, 27], однако существуют и варианты сухого хранения, например, в герметичном контейнере [28] или путем нанесения образца на бумагу, содержащую химические реагенты, лизирующие клетки при контакте, что предотвращает возможность инфицирования при контакте с образцом, делает безопасной и упрощает его транспортировку [29, 30]. Затем образец отправляется в лабораторию для дальнейшего анализа. Таким образом, самостоятельное тестирование цервиковагинального отделяемого дает возможность компенсировать практические (напряженный график работы пациентки, необходимость посещения медицинского учреждения), эмоциональные (страх боли и смущение) и когнитивные (недостаточная осведомленность об истинном уровне риска, кажущееся отсутствие симптомов заболевания) факторы, препятствующие участию пациенток в программах скрининга РШМ [31, 32]. Оптимальным является применение одного и того же самостоятельно полученного образца для обнаружения нескольких биомаркеров, что требует минимальных усилий от женщины. Установлена высокая комплаентность данному методу. Например, в скандинавских странах число женщин, которые отдали предпочтение самoзабору материала на ВПЧ-тeст, в 3 раза превышает соответствующее число пришедших для осмотра специалистом. При опросе обследуемые сообщили, что основной причиной выбора явились неприятные ощущения, связанные с гинекологическим осмотром [22, 33]. В исследовании Т.Е.Белокриницкой и соавт. (2017 г.) было продемонстрировано, что применение устройства Qvintip увеличивает возможность обнаружения ВПЧ-ВКР в гeнитальном тракте в 1,6 раза по сравнению с отбором материала врачом (38% против 27,5%). ВПЧ-тест был положительным в 3,8 раза чаще при самoзаборе влагалищных выделений с применением Qvintip, чем при отборе образца врачом с использованием урoгенитального зонда (36,3 и 9,5% cоответственно). Большинство женщин, включенных в исследование, указали на простоту использования устройства, безболезненность и приватность метода Qvintiр [34]. M.Jentschke и соавт. (2013 г.) было показано, что при исследовании цервиковагинального отделяемого на наличие ДНК ВПЧ-ВКР с использованием самостоятельно полученных образцов частота совпадений с контрольным мазком была сравнительно высокой, значения составили 89 и 93% в зависимости от конкретного теста [35]. Заключение Таким образом, медленное прогрессирование РШМ, наличие нескольких стадий предраковых состояний при этом заболевании и относительная доступность опухоли для манипуляций предоставляют широкие возможности для своевременной диагностики и профилактики опухоли. В настоящее время большинство специалистов полагают, что самостоятельный забор материала для анализа на ВПЧ-ВКР может выступать в качестве альтернативного метода скрининга РШМ, что позволит значительно повысить охват населения, участвующего в скринингoвых программах [2, 6, 24, 31]. При этом они сходятся во мнении о необходимости проведения дальнейших исследований по совершенствованию технических аспектов и оценке клинико-экономических характеристик использования данного метода в клинической и эпидемиологической практике. Предполагается, что реализация на практике таких подходов при условии достаточно высокой точности будет способствовать решению важнейших на сегодняшний день проблемам недостаточного охвата и низкой специфичности скрининга РШМ.Об авторах
Инна Анатольевна Аполихина
ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова»
Email: apolikhina@inbox.ru
д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием эстетической гинекологии
Лала Камиловна Баширова
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
Email: leyla9296@hotmail.com
соискатель ученой степени канд. мед. наук при каф. акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО
Елена Алексеевна Горбунова
ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова»
Email: fiestagor@gmail.com
врач акушер-гинеколог, физиотерапевт, специалист по лазерной медицине отд-ния эстетической гинекологии и реабилитации
Список литературы
- Горобцова В.В., Ковалев А.А. Рак шейки матки: актуальность проблемы, принципы лечения. Главный врач Юга России. 2016; 1 (48): 63-6
- Левшин В.Ф., Завельская А.Я. Факторы риска и профилактика рака шейки матки. Вопр. онкологии. 2017; 63 (3): 506-16.
- Crossley B, Crossley J. A review of the use of human papilloma virus (HPV) in cervical screening. Br J Biomed Sci 2017; 74 (3): 105-9. doi: 10.1080/09674845.2017.1332555
- Arbyn M, Anttila A, Jordan J et al. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening: Second edition - Summary document. Ann Oncol 2010; 21: 448-58. doi: 10.1093/annonc/mdp471
- Chen K, Ouyang Y, Hillemanns P, Jentschke M. Excellent analytical and clinical performance of a dry self-sampling device for human papillomavirus detection in an urban Chinese referral population. J Obstet Gynaecol Res 2016; 42 (12): 1839-45. doi: 10.1111/jog.13132
- De Thurah L, Bonde J, Lam J.U, Rebolj M. Concordant testing results between various human papillomavirus assays in primary cervical cancer screening: systematic review. Clin Microbiol Infect 2018; 24 (1): 29-36. doi: 10.1016/j.cmi.2017.05.020
- Tjalma W.A. The ideal cervical cancer screening recommendation for Belgium, an industrialized country in Europe. Eur J Gynaecol Oncol 2014; 35 (3): 211-8. doi: 10.1016/j.cmi.2017.05.020
- Saslow D, Solomon D, Lawson H et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol 2012; 137 (4): 516-42. doi: 10.1309/AJCPTGD94EVRSJCG
- Zhou H, Mody R.R, Luna E et al. Clinical performance of the Food and Drug Administration-Approved high-risk HPV test for the detection of high-grade cervicovaginal lesions. Cancer Cytopathol 2016; 124 (5): 317-23. doi: 10.1002/cncy.21687
- Kyrgiou M, Kalliala I, Mitra A et al. Immediate referral to colposcopy versus cytological surveillance for low-grade cervical cytological abnormalities in the absence of HPV test: A systematic review and a meta-analysis of the literature. Int J Cancer 2017; 140 (1): 216-23. doi: 10.1002/ijc.30419
- Ronco G, Dillner J, Elfstrom K et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet 2014; 383 (9916): 524-32. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62218-7
- Cummings M.C, Marquart L, Pelecanos A et al. Which are more correctly diagnosed: conventional Papanicolaou smears or Thinprep samples? A comparative study of 9 years of external quality-assurance testing. Cancer Cytopathol 2015; 123 (2): 108-16. doi: 10.1002/cncy.21498
- Новик В.И. Скрининг рака шейки матки. Практич. онкология. 2010: 11 (32): 66.
- Cibas E.S, Ducatman B.S. Cervical and vaginal cytology. Cytology. Diagnostic principles and clinical correlations. Saunders Elsevier 2009.
- Cuschieri K.S, Wentzensen N. Human papillomavirus mRNA and p16 detections as biomarkers for the improved diagnosis of cervical neoplasia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17 (10): 2536. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-08-0306
- Benevolo M, Allia E, Gustinucci D et al. Interobserver reproducibility of cytologic p16INK4a/Ki-67 dual immunostaining in human papillomavirus positive women. Cancer Cytopathol 2017; 125 (3): 212-20. doi: 10.1002/cncy.21800
- Uijterwaal M.H, Polman N.J, Witte B.I et al. Triaging HPV-positive women with normal cytology by p16/Ki-67 dual-stained cytology testing: baseline and longitudinal data. Int J Cancer 2015; 136 (10): 2361-8. doi: 10.1002/ijc.29290
- Wright T.C, Behrensb C.M, Ranger-Moorec J et al. Triaging HPV-positive women with p16/Ki-67 dual-stained cytology: results from a sub-study nested into the ATHENA trial. Gynecol Oncol 2017; 144 (1) : 51-6. doi: 10.1016/j.ygyno.2016.10.031
- Boulet G.A, Horvath C.A, Depuydt C.E, Bogers J.J. Biomarkers in cervical screening: quantitative reverse transcriptase PCR analysis of P16INK4a expression. Eur J Cancer Prev 2010; 19 (1): 35-41. doi: 10.1097/CEJ.0b013e32833233d4
- Cheng J.Y, Feng M.J, Wu C.C et al. Development of a sampling collection device with diagnostic procedures. Anal Chem 2016; 88 (15): 7591-6. doi: 10.1021/acs.analchem.6b01269
- Tamalet C, Le Retraite L, Leandri F et al. Vaginal self-sampling is an adequate means of screening HR-HPV types in women not participating in regular cervical cancer screening. Clin Microbiol Infect 2013; 19 (1): 44-50. doi: 10.1111/1469-0691.12063
- Verdoodt F, Jentschke M, Hillemanns P et al. Reaching women who do not participate in the regular cervical cancer screening programme by offering self-sampling kits: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer 2015; 51 (16): 2375-85. doi: 10.1016/j.ejca.2015.07.006
- Ortiz A.P, Alejandro N, Pérez C.M et al. Acceptability of Cervical and Anal HPV Self-sampling in a Sample of Hispanic Women in Puerto Rico. PR Health Sci J 2012; 31 (4): 205-12.
- Darlin L, Borgfeldt C, Forslund O et al. Comparison of use of vaginal HPV self-sampling and offering flexible appointments as strategies to reach long-term non-attending women in organized cervical screening. J Clin Virol 2013; 58 (1): 155-60. doi: 10.1016/j.jcv.2013.06.029
- Karjalainen L, Anttila A, Nieminen P et al. Self-sampling in cervical cancer screening: comparison of a brush-based and a lavage-based cervicovaginal self-sampling device. BMC Cancer 2016; 16: 221. doi: 10.1186/s12885-016-2246-9
- Johnson D.C, Bhatta M.P, Smith J.S et al. Assessment of high-risk human papillomavirus infections using clinician- and self-collected cervical sampling methods in rural women from far western Nepal. PLoS One 2014; 9 (6): e101255. doi: 10.1371/journal.pone.0101255
- Dijkstra M.G, Heideman D.A, van Kemenade F.J et al. Brush-based selfsampling in combination with GP5+/6+-PCR-based hrHPV testing: high concordance with physician-taken cervical scrapes for HPV genotyping and detection of high-grade CIN. J Clin Virol 2012; 54 (2): 147-51. doi: 10.1016/j.jcv.2012.02.022
- Van Baars R, Bosgraaf RP, ter Harmsel BW et al. Dry storage and transport of a cervicovaginal self-sample by use of the Evalyn Brush, providing reliable human papillomavirus detection combined with comfort for women. J Clin Microbiol 2012; 50 (12): 3937-43. doi: 10.1016/j.jcv.2012.02.022
- Gustavsson I, Sanner K, Lindell M et al. Type-specific detection of high-risk human papillomavirus (HPV) in self-sampled cervicovaginal cells applied to FTA elute cartridge. J Clin Virol 2011; 51 (4): 255-8. doi: 10.1016/j.jcv.2011.05.006
- Qin Y, Zhang H, Marlowe N et al. Evaluation of human papillomavirus detection by Abbott m2000 system on samples collected by FTA Elute Card in a Chinese HIV-1 positive population. J Clin Virol 2016; 85: 80-5. doi: 10.1016/j.jcv.2016.11.002
- Arrossi S, Ramos S, Straw C et al. HPV testing: a mixed-method approach to understand why women prefer self-collection in a middle-income country. BMC Public Health 2016; 16: 832-5. doi: 10.1186/s12889-016-3474-2
- Marlow L.A, Waller J, Wardle J. Barriers to cervical cancer screening among ethnic minority women: a qualitative study. J Fam Plann Reprod Health Care 2015; 41 (4): 248-54.
- Zehbe I, Jackson R, Wood B et al. Community-randomised controlled trial embedded in the Anishinaabek Cervical Cancer Screening Study: human papillomavirus self-sampling versus Papanicolaou cytology. BMJ Open 2016; 6 (10): e011754. doi: 10.1136/bmjopen-2016-011754
- Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Туранова О.В. и др. Результативность и приемлемость обследования на вирус папилломы человека при самостоятельном и врачебном заборе вагинального отделяемого. Акуш. и гинекол. 2017; 2: 97-105
- Jentschke M, Soergel P, Hillemanns P. Evaluation of a multiplex real time PCR assay for the detection of human papillomavirus infections on self-collected cervicovaginal lavage samples. J Virol Methods 2013; 193 (1): 131-4. doi: 10.1016/j.jviromet.2013.05.009
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)