The lignans 7-hydroxymatairesinol application in adjuvant therapy of gynecological diseases

Full Text

Актуальность Ведущее место в процессах повышения резистентности организма к неблагоприятному влиянию различных факторов химической и физической природы, а также социальных и биологических стрессоров занимают биохимические механизмы адаптации, в которых активно участвует антиоксидантная система. Сохранение баланса между свободнорадикальными процессами и системой антиоксидантной защиты обеспечивает нормальное функционирование всех жизненно важных органов и систем. Процессы свободнорадикального окисления, не выходящие из-под контроля антиоксидантной системы, играют важную физиологическую роль в самообновлении и перестройке мембранных структур, регуляции ионного транспорта, изменении активности мембраносвязывающих ферментов, биосинтезе простагландинов, стероидных гормонов, лейкотриенов, в процессах фагоцитоза. Пероксидация, доминирующая на фоне развития воспалительных реакций организма, состояния гипоксии или гипероксии, истощения антиоксидантного резерва, является основным патогенетическим фактором разных заболеваний, в том числе и органов женской половой сферы [1-3]. Использование нелекарственных препаратов антиоксидантного действия в сочетании с традиционными методами лечения лежит в основе принципа комплементарной терапии и является перспективным направлением современной медицины [4-7]. По данным литературы известно, что 7-гидроксиматаирезинол (7-ГМР), являющийся одним из основных компонентов экстрактов лигнанов из ели обыкновенной (Picea abies) и действующим веществом препарата Лигнариус, характеризуется в том числе очень мощными антиоксидантными свойствами [8, 9]. В этом аспекте интересным представляется использование препарата Лигнариус у женщин с различной гинекологической патологией, проживающих на территориях, радиационно загрязенных после катастрофы на Чернобыльской АЭС. Согласно нашим исследованиям, у женщин, подвергшихся действию малых доз радиации, наблюдаются нарушения проантиоксидантного равновесия, «напряжения» антиоксидантных механизмов, причем более выраженные в группе с предраковыми и онкологическими заболеваниями [10, 11]. Такие изменения рассматривают как неблагоприятные, так как снижение функции антиоксидантной системы организма способствует бесконтрольной активации свободнорадикального окисления и негативно влияет на стойкость организма к действию разных неблагоприятных экологических факторов. Изучение изменения показателей ферментативного звена системы антиоксидантной защиты на фоне приема лигнанов у женщин с базовыми нарушениями и низким потенциалом антиоксидантной активности организма позволит сформулировать необходимость и целесообразность применения 7-ГМР в качестве антиоксидантного средства. Материал и методы В исследование включены 30 больных с различными гинекологическими заболеваниями, сформированных в 2 клинические группы. Первая группа состояла из 15 пациенток с неполным выпадением матки и влагалища 1-й степени, которым проводилось миниинвазивное вмешательство: восстановление стенок влагалища с использованием лазерных и филлерных технологий, предполагающее лазерную обработку слизистой оболочки влагалища во фракционном режиме, и субмукозное введение в перинеальную/парауретральную область объемообразующих гелей. Вторая группа включала 15 пациенток с доброкачественными и злокачественными новообразованиями женских половых органов, которым проведено хирургическое лечение: видеоэндоскопическая гистерэктомия с/без придатков у больных с миомой матки, резекция шейки матки по поводу внутриэпителиального цервикального рака, видеоэндоскопическая аднексэктомия новообразований яичников. Пациентки обеих групп после проведенного специализированного лечения начинали принимать препарат Лигнариус по схеме: 1 капсула, содержащая 30 мг действующего вещества лигнана - 7-ГМР, в день в течение 60 дней. До и после специализированного лечения определялся антиоксидантный резерв организма, который оценивали по следующим показателям: общая антиоксидантная активность (АОА) как интегральный показатель антиоксидантной системы в целом и ферментативное звено как наиболее реактивное в системе антиоксидантной защиты. Ферментативное звено представлено глютатионредуктазой (ГР), глютатионпероксидазой (ГП), супероксиддисмутазой (СОД) и ферро-О2-оксидоредуктазой (церулоплазмин - ЦП)*. Для изучения состояния системы антиоксидантной защиты использовалась плазма крови с ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота). Определение ферментативных показателей осуществлялось с применением наборов фирмы Randox (Великобритания) с валидными сроками их пригодности, хранившихся в соответствии с рекомендованными изготовителями, и использованием автоматической аналитической системы Beckman Coulter (США) на основе метода спектрофотометрии. Для определения концентрации железа, трансферрина, ферритина и церулоплазмина использовались наборы Beckman Coulter (США). Калибровка методик и проведение контроля качества исследований осуществлялись согласно соблюдению требований стандартов по клинической лабораторной диагностике. Диапазон контрольных значений по выбранной схеме лабораторных показателей был нами определен ранее для здоровых лиц (n=137), проживающих на радиационно загрязненных территориях, - они составили контрольную группу. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., США) для персонального компьютера, с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Результаты лечения Изучение исходного антиоксидантного статуса больных в клинических группах Выполнено изучение исходных показателей антиоксидантной системы у больных в зависимости от гинекологической патологии и используемых методов лечения (1 и 2-я клинические группы); см. таблицу. Анализ полученных результатов показал, что у больных обеих групп исходные значения ферментов, обладающих антиоксидантной активностью и представляющих ферментативное звено антиоксидантного статуса - СОД, ГП, ГР, ЦП - не выходили за пределы контрольных значений К (см. таблицу). Изучение результатов общей антиоксидантной активности у обследованных женщин до лечения показало тенденцию к снижению исходных значений по сравнению с референсными, которые определены фирмой Randox (Великобритания) среди европейской популяции. Диапазон последних составляет 1,3-1,77 ммоль/л. Значения контрольного интервала у здоровых лиц женского пола, проживающих на радиационно загрязненных территориях, рассчитанный нами ранее, был сопоставим с интервалом у женщин, страдающих гинекологическими заболеваниями. Однако минимальные значения у здоровых женщин достигали величины 1,25 ммоль/л, а у женщин с гинекологической патологией 1 и 2-й групп - 0,9 и 1,0 ммоль/л соответственно (см. таблицу). Также, как видно из таблицы, уровень общей антиоксидантной активности, представляющей собой интегральную картину антиоксидантного статуса, у обследованных женщин приближался к нижней границе общепринятого референсного интервала (1,3 ммоль/л), составив 1,26 ммоль/л как в 1-й, так и 2-й группе, что может свидетельствовать о снижении у них антиоксидантного потенциала в целом. Активность антиоксидантных ферментов до лечения превышала К. Так, активность СОД оказалась выше контрольной на 10%, ГП - на 18%, ГР - на 10% в обеих группах. Наблюдалось также превышение активности ГП по отношению к активности ГР, а значение К ГП/ГР оказалось несколько ниже контрольного - на 8% (р=0,211). Соотношение активности ферментов ГП и ГР (К ГП/ГР) заслуживает особого внимания. ГП и ГР находятся в динамической взаимосвязи по отношению к глютатиону. Как известно, ГП переводит глютатион восстановленный в глютатион окисленный, тем самым способствуя детоксикации свободных радикалов в клетке. В свою очередь ГР активирует процессы перехода глютатиона окисленного в глютатион восстановленный, т.е. обратную реакцию, обеспечивая субстрат для работы ГП. В нормальных физиологических условиях эти ферменты работают в определенном балансе, обеспечивая динамическое равновесие в системе «свободнорадикальные процессы-антиоксидантная система защиты». Указанные данные могут свидетельствовать о тенденции смещения равновесия в сторону образования глютатиона окисленного на фоне активации свободнорадикального окисления. В области интереса находятся также лабораторные показатели, отражающие метаболизм железа. Интенсивность процессов свободнорадикального окисления в значительной мере зависит от ионов металла переменной валентности, в том числе железа (Жел) двухвалентного (Жел2+), концентрация которого увеличивается при окислительном стрессе за счет высвобождения из вне- и внутриклеточных депо и восстановления Жел трехвалентного (Жел3+) в составе железосодержащих белков - ферритина и трансферрина (ТФ). Как известно, ионы Жел2+ обладают прооксидантной активностью, а Жел3+ - антиоксидантной. Исходные значения показателей метаболизма железа, независимо от нозологии диагностированного гинекологического заболевания (воспалительные, опухолевые), также являлись идентичными в обеих группах. В связи с тем, что больных 1-й группы объединяло неполное выпадение матки и влагалища, сопровождающееся нарушением микробиоты влагалища и рецидивирующими воспалительными процессами нижних отделов женской половой сферы (вагинит, эндоцервицит и др.), в схему биохимического обследования был включен С-реактивный белок высокочувствительный (СРБ-в), используемый в нашем исследовании как маркер неспецифической реакции организма на неблагополучные клинические события (воспаление). Однако его исходное значение у обследуемых женщин 1-й группы оказалось ближе к референсным значениям (1,2 мг/дл). Напротив, у больных 2-й группы, имеющих доброкачественные и злокачественные новообразования яичников, шейки и тела матки, уровень СРБ-в превышал референсные значения в несколько раз (3,7 мг/дл). Исследование состояния антиоксидантного статуса больных 1-й клинической группы после лечения препаратом Лигнариус Динамика показателей антиоксидантного статуса больных 1-й группы представлена в таблице и на рис. 1. Анализ результатов повторного исследования крови больных показал, что после завершения приема препарата (через 60 дней от начала приема) отмечено статистически значимое повышение общей антиоксидантной активности на 21% по отношению к исходному значению (р≤0,01); рис. 2, см. таблицу. Активность СОД также увеличилась на 5% (р=0,052), в то время как активность ГП и ЦП снизилась на 8 и 6% соответственно. Уровень СРБ-в снизился на 33% (р≤0,01). Активность ГР осталась практически без изменений. Данная динамика показателей может свидетельствовать о положительном эффекте лигнана - 7-ГМР, способствующего перераспределению активности ферментативного звена системы антиоксидантной защиты, при этом переключив на себя определенную долю антиоксидантного эффекта и в целом способствуя повышению потенциала общего антиоксидантного статуса и уменьшению воспалительных реакций. У пациенток 1-й группы после лечения отмечена тенденция к сохранению величины К ЦП/ТФ после проведенной терапии, что, возможно, связано с отсутствием действия препарата на данный компонент антиоксидантной системы (рис. 3). Однако зафиксировано снижение коэффициента ГП/ГР за счет уменьшения активности ГП при сохраненной концентрации ГР, что указывает на смещение равновесия в системе «ГП-глютатион-ГР» в сторону восстановления глютатиона (см. таблицу; см. рис. 3). Этот факт можно также расценивать как положительный эффект антиоксидантного действия препарата Лигнариус. Исследование состояния антиоксидантного статуса больных 2-й клинической группы после лечения препаратом Лигнариус Динамика показателей антиоксидантного статуса больных 2-й группы представлена в таблице и на рис. 4. Анализ результатов показал, что после завершения 2-месячного курса лечения с использованием препарата Лигнариус у пациенток наблюдалось увеличение активности всех исследуемых ферментов: ЦП - на 9%, СОД - на 3%, ГР - на 11%, ГП - на 8% (рис. 5). Общая антиоксидантная активность возросла на 19%, различия являются статистически значимыми (р≤0,01). Необходимо отметить, что уровень СРБ-в снизился на 19%. Наблюдаемая динамика всех изучаемых показателей на ближайших сроках после хирургического вмешательства и по окончании приема препарата может свидетельствовать о наличии выраженного антиоксидантного и противовоспалительного эффекта препарата лигнана - 7-ГМР. Известно, что у больных после хирургического лечения, как правило, наблюдаются снижение антиоксидантного потенциала и наличие вялотекущих воспалительных реакций, а восстановление протекает более длительно. Сравнительный анализ состояния антиоксидантного статуса больных в клинических группах после лечения препаратом Лигнариус Сравнительный анализ динамики изучаемых показателей у больных с различной патологией репродуктивной системы и различными методами лечения показал, что на фоне приема препарата Лигнариус отмечается повышение общей антиоксидантной активности как у больных с неопухолевой патологией с миниинвазивным вмешательством (1-я группа), так и у пациенток с опухолевыми заболеваниями с хирургическим лечением (2-я группа) - соответственно на 21 и 19% (р>0,05); рис. 6. У больных обеих групп отмечено также значительное снижение маркера воспалительных процессов СРБ-в - соответственно на 33 и 19%, при этом наиболее выраженное в группе с наличием рецидивирующих воспалительных процессов нижних отделов женской половой сферы - 1-я группа (р≤0,05). Необходимо отметить, что в клинических группах после приема лигнана - 7-ГМР наблюдался несколько разнонаправленный характер изменений ряда ферментов - ЦП и ГП, различия статистически значимы (р≤0,05). Возможно, это сопряжено с различием в степени нарушений процессов перекисного окисления липидов при неопухолевой и опухолевой гинекологической патологии, а также с используемым объемом инвазивного лечения, что инициирует избирательное действие препарата. По всей вероятности, действующее вещество препарата Лигнариус наряду с антиоксидантным действием обладает также и регуляторной функцией, направленной на активацию тех звеньев системы антиоксидантной защиты, которые при определенных стрессовых ситуациях (например, обширные хирургические вмешательства) позволяют сохранить не только антиоксидантный резерв, но и повысить антиоксидантный потенциал в целом. Выводы 1. Применение препарата на основе активного компонента лигнана - 7-ГМР как элемента комплементарной терапии у больных с различными заболеваниями гинекологической сферы благотворно влияет на организм, способствуя повышению антиоксидантного потенциала и как следствие - снижению воспалительных реакций. 2. 7-ГМР оказывает интегральное воздействие независимо от метода лечения, реализуясь как при миниинвазивных манипуляциях, так и при хирургических вмешательствах. При этом в сочетании с хирургическим методом лечения препарат обладает не только эффективным антиоксидантным свойством, но и регуляторным действием, которое заключается, по всей вероятности, в активации тех звеньев гомеостаза, которые инициируют активацию ферментативной составляющей системы антиоксидантной защиты, в целом повышая ее потенциал. 3. Препарат лигнана - Лигнариус по схеме: 1 капсула (30 мг) в сутки в течение 60 дней - может быть рекомендован для включения в алгоритм лечения заболеваний женских половых органов в качестве адъювантного средства. В результате проведенных исследований установлено, что препарат лигнана (Лигнариус по схеме: 1 капсула 30 мг/сут в течение 60 дней) обладает эффективным антиоксидантным действием. Подтвержденное результатами исследования антиоксидантное, а также регуляторное и противовоспалительное действие препарата при хорошей его переносимости позволяет рекомендовать его для применения в качестве комплементарной терапии при гинекологических заболеваниях различного генеза (доброкачественные и злокачественные опухолевые заболевания, воспалительные заболевания и др.), особенно после хирургических вмешательств.

About the authors

M V Poluektova

A.F.Tsyb Medical Radiological Research Center - branch of the National Medical Research Center of Radiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: poluaktova@mrrc.obninsk.ru
249031, Russian Federation, Obninsk, ul. Marshala Zhukova, d. 10

L S Mkrtchyan

A.F.Tsyb Medical Radiological Research Center - branch of the National Medical Research Center of Radiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

249031, Russian Federation, Obninsk, ul. Marshala Zhukova, d. 10

T V Tchirkova

A.F.Tsyb Medical Radiological Research Center - branch of the National Medical Research Center of Radiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

249031, Russian Federation, Obninsk, ul. Marshala Zhukova, d. 10

O A Vorobyova

A.F.Tsyb Medical Radiological Research Center - branch of the National Medical Research Center of Radiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

249031, Russian Federation, Obninsk, ul. Marshala Zhukova, d. 10

L I Krikunova

A.F.Tsyb Medical Radiological Research Center - branch of the National Medical Research Center of Radiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

249031, Russian Federation, Obninsk, ul. Marshala Zhukova, d. 10

References

Supplementary files