Modern possibilities of optimization of local hormonotherapy of urogenital disorders in women on the basis of combined use of vaginal forms of estriol and progesterone

Abstract

In the review article, the problem of optimization of local hormone therapy of urogenital disorders in women from the perspective of evidence based medicine on the basis of the modern multifactorial concept of genito-urinary menopausal syndrome (GUMS), which implies an important pathogenetic role of not only the age-related estrogen deficiency, but also the deficiency of other sex hormones in the pathogenesis of disorders urogenital tract in women in peri- and postmenopausal women. The important role of bioidentical progesterone as a metabolically active hormone possessing not only classical (reproductive) physiological effects in the body of a woman but also a whole spectrum of nonclassical (nonproductive) effects that demonstrate the pathogenetic justification of the expediency of topical administration of preparations containing a bioidentical analog of natural progesterone within the framework of a complex and personalized treatment of various clinical manifestations of GUMS, especially in women with sop favoring endogenous progesterone deficiency, which can occur chronologically after the 35 years preceding the age of estrogen deficiency. The comparative characteristics of the available dosage forms of progesterone delivery are demonstrated, and the pathogenetic expediency and effectiveness of the additional prescription of topical progesterone to local estrogen therapy in the most common clinical variants of the GUMS is demonstrated using the latest research.

Full Text

Введение В настоящее время, согласно официальной статистике, в Российской Федерации отмечается существенный рост частоты заболеваний мочевой системы. Так, в среднем в нашей стране в 2014 г. показатель числа всех пациентов данного профиля на 100 тыс. населения составил 11 655,0, тогда как в 2002 г. он был равен только 8675,6, что свидетельствует об увеличении абсолютного числа урологических больных в нашей стране за последние 10 лет на 34,3% [1]. Данный тренд в значительной степени относится и к смежным урогинекологическим проблемам женского здоровья, традиционно объединяемым под термином «урогенитальные нарушения», частота которых в женской популяции не только не имеет четких тенденций к снижению, но и существенно повышается с увеличением возраста женщины, что отражает известную ключевую роль возрастного дефицита половых гормонов в патогенезе данных патологических состояний [2]. При этом проблема ранней диагностики и эффективной фармакотерапии урогенитальных нарушений у женщин остается по-прежнему не до конца решенной. В структуру урогенитальных нарушений у женщин традиционно включаются заболевания и патологические состояния, развивающиеся в половой системе и нижних отделах мочевой системы. Это объясняется хорошо известным фактом общности эмбрионального происхождения, теснейшими топографо-анатомическими связями и взаимоотношениями нижних мочевых путей (уретра, мочевой пузырь) и органов женской половой системы, а самое главное - общими механизмами гормональной регуляции, основанными на ключевой роли половых стероидных гормонов в обеспечении их нормального анатомо-функционального состояния, поскольку экспрессия рецепторов к половым гормонам (эстрогенам, прогестерону и андрогенам) у женщин широко представлена не только в органах половой системы, но и во всех структурах нижних мочевых путей, включая связочно-мышечный аппарат тазового дна, а также в нейротелии и эндотелии указанных анатомических областей [4-6]. До недавнего времени патогенез урогенитальных нарушений у женщин в пери- и постменопаузе рассматривался в большей степени с позиций возрастного дефицита эстрогенов [7]. Соответственно, «эстрогеновая» концепция патогенеза урогенитальных нарушений у женщин во многом формировала и тенденции их гормональной фармакологической коррекции с упором на преимущественное локальное применение препаратов эстрогенов (эстриол). Однако в свете современных доказательных исследований и новых рекомендаций мировых научных профильных сообществ (в частности, Международного общества по менопаузе - IMS, 2016) монотерапия эстрогенами далеко не всегда может оказаться рациональной и эффективной фармакотерапевтической опцией в отношении целого ряда клинических вариантов урогенитальных нарушений у женщин [8]. Революционным прорывом в современной методологии сущности урогенитальных нарушений у женщин можно считать решение экспертов ведущих международных сообществ по менопаузе: Международного общества по изучению женского сексуального здоровья (International Society for the Study of Women’s Sexual Health) и Североамериканского сообщества по менопаузе (North American Menopause Society) - о введении в 2014 г. в клиническую практику нового термина genitourinary syndrome of menopause (генитоуринарный менопаузальный синдром - ГУМС) вместо общепринятого ранее и неполноценно отражавшего суть проблемы термина «вульвовагинальная атрофия» [9]. Согласно современному интегративному определению ГУМС - это симптомокомплекс, включающий в себя физиологические и анатомические изменения, возникающие на фоне не только дефицита эстрогенов, но и других половых стероидов у женщин в наружных половых органах, промежности, влагалище, уретре и мочевом пузыре. Использование нового термина всеми смежными специалистами, занимающимися проблемой урогенитальных нарушений у женщин, представляется клинически очень значимым, поскольку позволяет рассматривать комплексное влияние всех половых стероидных гормонов на урогенитальную область [9]. Мы полагаем, что в данное определение следует дополнительно внести не только «традиционные» зоны возрастной урогенитальной атрофии (влагалище, уретра, мочевой пузырь), но и соединительнотканные и мышечные структуры тазового дна, нарушения которых играют одну из ключевых ролей в патогенезе урогенитальных нарушений у женщин. Однако даже уже имеющееся современное понимание ГУМС не только как «проблемы эстрогенов», но как «полигормональной» проблемы позволяет, на наш взгляд, более эффективно управлять урогенитальными нарушениями у женщин, в определенной степени объясняя нередко наблюдающуюся в настоящее время неспособность монотерапии локальными эстрогенами эффективно ликвидировать целый ряд клинических проявлений урогенитальных нарушений, к примеру, стрессовое недержание мочи, а также крайне актуальную сегодня междисциплинарную проблему хронической боли и, в частности, идиопатического синдрома хронической тазовой боли (СХТБ) у женщин [8, 10-12]. С другой стороны, современная «полигормональная» концепция патогенеза ГУМС открывает новые потенциальные возможности для изучения способов оптимизации его традиционной локальной эстрогенотерапии путем дополнительного назначения локальных (топических) форм препаратов других половых гормонов, превращая таким образом гормональную локальную монотерапию ГУМС в гормональную комбинированную локальную терапию. При этом с учетом известной выраженной гормонозависимости органов женской половой системы, нижних мочевых путей и структур тазового дна, в которых доказана экспрессия рецепторов ко всем половым стероидным гормонам, за счет расширения спектра дополнительно к эстрогенам применяющихся топических гормонов можно ожидать получение дополнительных позитивных эффектов в отношении всех упомянутых анатомических зон. В качестве одного из перспективных половых гормонов, который может быть обоснованно, эффективно и безопасно дополнительно назначен к локальной терапии ГУМС традиционными эстриолсодержащими препаратами, многими исследователями рассматривается прогестерон [13]. Классические и неклассические эффекты натурального прогестерона С биохимической точки зрения прогестерон представляет собой С21-стероид, синтезирующийся в организме женщины в яичниках и коре надпочечников из общего для всех стероидных гормонов биохимического субстрата - 7-гидрохолестерола. Часть образовавшегося прогестерона в цикле синтеза стероидных гормонов подвергается дальнейшей биотрансформации, являясь прогормоном для синтеза целого ряда гормонов этого семейства (глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андростендиона, тестостерона, эстрогенов) [15, 16] (см. рисунок). Однако другая часть прогестерона сохраняет свою молекулярную структуру, осуществляя функции самостоятельного гормона. При этом функции гормональной регуляции выполняет как сам натуральный прогестерон, так и его многочисленные активные метаболиты (17a-гидроксипрогестерон, 11-дезоксикортикостерон, 20a-дигидропрогестерон, 5b-прегнанолон, 5b-прегнандион, 5a-прегнанолон, 5a-прегнандион), оказывающие регулирующее влияние на клетки-мишени, в которых экспрессируются два типа (А и В) прогестероновых рецепторов цитоплазматического типа [17]. Таким образом, натуральный прогестерон является биохимически очень лабильным (динамичным) половым стероидным гормоном, и хотя по этой причине его поведение в организме далеко не всегда предсказуемо, однако именно эти биохимические особенности предопределяют важнейшую роль прогестерона в механизмах эндокринной регуляции гормонозависимых клеток и тканей женского организма, тем более что экспрессия рецепторов к прогестерону выявлена не только в клетках репродуктивной и мочеполовой системы, но и во многих других органах и тканях (прежде всего нервная ткань, эндотелий сосудов, клетки иммунной системы и т.д.) [17, 18]. О существенной роли прогестерона в гормональной активации генов свидетельствуют полученные данные, согласно которым активация эстрогеновых рецепторов приводит к модуляции экспрессии около 600 генов, активация андрогеновых рецепторов ведет к модуляции экспрессии около 250 генов, а активация прогестероновых рецепторов модулирует экспрессию не менее 1800 генов, т.е. почти в 2,5 раза больше, чем эстрогены и андрогены, вместе взятые [19]. Вот почему прогестерон нередко называют «серым кардиналом» среди всех стероидных гормонов. В настоящее время принято выделять репродуктивные и нерепродуктивные физиологические эффекты прогестерона [20]. Репродуктивные эффекты эндогенного прогестерона установлены и доказаны достаточно давно, в связи с чем с момента получения синтетического прогестерона в 1934 г. он практически более 80 лет применяется именно по этим показаниям в репродуктологии, акушерстве, а также в гинекологии при патологии беременности, эндометрия, молочных желез, женском бесплодии, предменструальном синдроме, в рамках проведения менопаузальной гормональной терапии эстрогенами у женщин с интактной маткой (с целью защиты эндометрия от гиперпластических процессов) [21]. Вместе с тем систематический анализ физиологических эффектов прогестерона, осуществляемых посредством транскрипции генов, неспецифичных для репродуктивной системы, продемонстрировал наличие у прогестерона и его метаболитов целого спектра крайне разнообразных нерепродуктивных эффектов, которые потенциально могут быть использованы в других кроме акушерства и гинекологии медицинских областях для фармакотерапии различных заболеваний и патологических состояний [22-27] (см. таблицу). Согласно мнению большинства исследователей и клиницистов в настоящее время, например, не существует ни одного синтетического прогестагена (включая дидрогестерон), который при введении в рекомендуемой дозе мог бы проявлять антиальдостероновый эффект. Кроме этого, ни один синтетический прогестин не способен генерировать в организме 5a- и 5b-редуцированные метаболиты, необходимые для реализации целого ряда нерепродуктивных эффектов натурального прогестерона (частичный антиандрогенный, токолитический, анксиолитический, гипногенный, нейрорепаративный, миелин-репаративный эффекты). Эти эффекты за счет сохранения уникальности строения молекулы подобно природной структуре присущи только препаратам микронизированного прогестерона, биоидентичного эндогенному прогестерону [28, 29]. Краткая сравнительная характеристика лекарственных форм прогестерона В настоящее время в акушерско-гинекологической практике используются различные системы доставки прогестерона, представленные в нашей стране его микронизированными пероральными, трансдермальными и вагинальными формами. При приеме внутрь микронизированный прогестерон абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, подвергаясь первичному метаболизму в печени. Концентрация прогестерона в плазме крови (С) постепенно повышается в течение первого часа, а максимальная концентрация отмечается через 1-3 ч после приема. Концентрация прогестерона в плазме крови увеличивается от 0,13 до 4,25 нг/мл через 1 ч до 11,75 нг/мл - через 2 ч, а далее снижается до 8,37 нг/мл - через 3 ч, до 2 нг/мл - через 6 ч и до 1,64 нг/мл - через 8 ч после приема [29, 30]. При вагинальном применении абсорбция происходит быстро, прогестерон накапливается преимущественно в матке. Как известно, вагинальный эпителий обладает огромным потенциалом для абсорбции многих лекарственных форм, а благодаря известному «эффекту первого прохождения через матку» вагинальное введение прогестерона приводит к более высоким его концентрациям именно в тканях матки [14]. По данным R.Paulson и соавт. (2014 г.), изучавших фармакокинетику прогестерона при его вагинальном (инсерт) и внутримышечном применении (инъекции) у 58 перименопаузальных женщин в разных режимах и дозах (по 50, 100 и 200 мг прогестерона один раз в сутки интравагинально; по 100 и 200 мг прогестерона 2 раза в сутки интравагинально; по 50 и 100 мг внутримышечно в течение 10 дней), при использовании масляного раствора прогестерона наблюдалась его более высокая концентрация в крови по сравнению с формой в виде вагинальной таблетки, и, напротив, при использовании вагинальной таблетки концентрация прогестерона в тканях матки была выше, чем при использовании масляного раствора. Время достижения максимальной концентрации прогестерона в крови при использовании масляной формы прогестерона составляло 7,3 ч, а при использовании вагинальной таблетки - от 3,3 до 5,9 ч [31]. По данным других исследований вагинальный гель прогестерона оказывает достаточное локальное влияние на эндометрий без каких-либо системных эффектов [32]. Вагинальный путь введения прогестерона в последнее время становится одним из наиболее распространенных способов его доставки в организм, поскольку топический прогестерон легко вводится, обеспечивает высокую концентрацию прогестерона в матке и соседних тазовых органах (за счет обильного кровоснабжения и высокой плотности венозных анастомозов в тазовой области), при этом не попадает в так называемую первичную метаболическую энтерогепатическую петлю [14, 31, 32]. Локальная гормонотерапия ГУМС: только ли монотерапия эстрогенами решит проблемы? Никто не отрицает ключевую роль эстрогенов в обеспечении нормального метаболизма эстрогензависимых органов и тканей, прежде всего влагалища и нижних мочевых путей у женщин. Доказано, что локальная терапия эстрогенами снижает рН влагалища, способствует нивелированию микробиологических изменений, отмечающихся во влагалище после наступления менопаузы. Имеются убедительные данные, подтверждающие пользу применения эстрогенов при урогенитальной атрофии, при этом их длительное вагинальное применение коррелирует с выраженным облегчением симптомов, уменьшая сухость влагалища, зуд и диспареунию, и существенным улучшением цитологических данных. Также показано, что вагинальное (но не пероральное) применение эстрогенов способствует профилактике рецидивирующих инфекций нижних мочевыводящих путей у менопаузальных женщин [8, 42]. Однако новое определение ГУМС позволяет утверждать, что кроме топического эстриола при лечении урогенитальных нарушений крайне важным компонентом комплексной локальной гормонотерапии должен рассматриваться прогестерон [8]. Простым обоснованием патогенетической целесообразности комбинированной локальной эстриол-прогестероновой гормонотерапии ГУМС является факт того, что во влагалище, уретре, мочевом пузыре и мышцах тазового дна имеется экспрессия не только рецепторов к эстрогенам, но и к прогестерону и андрогенам. Экспрессия прогестероновых рецепторов в клетках-мишенях существенно зависит от уровня эндогенных эстрогенов. Восполнение локального дефицита эстрогенов в гормонозависимых клетках женской мочеполовой системы способно оказать позитивное влияние на эстрогензависимый путь клеточного метаболизма и одновременно привести к усилению экспрессии в них прогестероновых рецепторов, что усилит прогестероновый путь регуляции клеточных функций. Но если имеет место дефицит эндогенного прогестерона (он обычно начинает формироваться у женщин после 35 лет), то этот механизм, несмотря на достаточность эстрогенового фона, не работает, и клетки по-прежнему остаются в дефиците важных физиологических эффектов, которые опосредует эндогенный прогестерон. Таким образом, эстрогены и прогестерон функционально работают в одной тесной «гормональной связке» [33]. Поэтому очевидно, что лишение гормонозависимых тканей эффектов одного из этих важных половых гормонов может, по нашему мнению, предопределять недостаточную эффективность традиционной локальной гормонотерапии ГУМС с применением только эстриолсодержащих препаратов. Нормальное анатомо-функциональное состояние влагалища обеспечивается тесным взаимодействием вагинального эпителия, который является гормонозависимым, и его бактериального микробиоценоза (лактобактерий), составляющих важнейшие и влияющие друг на друга компоненты системы локального гомеостаза, направленной на поддержание постоянства вагинального рН-баланса на уровне 3,2-4,5 [34]. Эстрогены способствуют росту и созреванию вагинального эпителия, а также синтезу и накоплению в нем гликогена - ключевого субстрата для жизнедеятельности лактобактерий, который должен оказаться в просвете влагалища, чтобы быть утилизированным лактобактериями. Процесс освобождения гликогена из эпителия влагалища требует обязательного участия прогестерона, который способствует формированию промежуточных слоев вагинального эпителия и его естественной десквамации. Аналогичная ситуация имеет место и в гормонозависимом уротелии нижних мочевых путей, где эстрогены выполняют такие же критические физиологические функции в отношении уротелия, обеспечивая его рост и созревание, синтез и накопление в нем гликогена, а также синтез локальных факторов местного иммунитета (иммуноглобулинов) и защитных мукополисахаридов - гликозаминогликанов (гиалуроновая кислота и ее соли натрия и цинка, хондроитин сульфат, гликопротеины, муцин), составляющих поверхностный гликокаликс слизистой мочевого пузыря - мощную природную систему антибактериальной и противовоспалительной защиты нижних мочевых путей [35, 36]. Однако полноценная природная антибактериальная защита уротелия уретры и мочевого пузыря у женщин без участия прогестерона невозможна, что связано с тем, что эстрогены влияют на синтез гликозаминогликанов в уротелии мочевого пузыря, а прогестерон - на выделение их уротелием наружу в просвет мочевого пузыря [37, 38]. Таким образом, доступные литературные источники свидетельствуют о том, что для обеспечения нормального анатомо-функционального состояния нижних мочевых и половых путей у женщин необходим достаточный уровень как эстрогенов, так и прогестерона [39-41]. Современные возможности локального комбинированного применения эстриола и прогестерона при лечении некоторых клинических вариантов ГУМС В настоящее время стали появляться научные публикации, посвященные потенциальным дополнительным позитивным эффектам прогестерона при его добавлении к локальной эстрогенотерапии в рамках комплексного лечения различных клинических вариантов ГУМС у женщин. Хронические рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей у женщин Новые экспериментальные данные с культурами клеток уротелия мочевого пузыря свидетельствуют, что экспрессия toll-like-рецепторов 5-го типа (TLR5), принимающих активное участие в обеспечении врожденного иммунитета слизистой мочевого пузыря за счет регуляции в ней синтеза соответствующего TLR5-белка, и функциональная активность макрофагального интерлейкина (ИЛ)-6, участвующего в воспалительных реакциях, модулируются как эстрогенами, так и прогестероном [43]. В присутствии эстрогенов и прогестерона экспрессия TLR5-белка подавлялась, а секреция ИЛ-6 в среде эстрогенов оказалась на 75% выше, чем в среде прогестерона. Но при этом в среде прогестерона уровни ИЛ-6 оказались в 2 раза выше, чем в средах без гормонов и в комбинированных эстроген-прогестероновых средах. В данном исследовании более высокая экспрессия рецепторов TLR5 была связана с более низкой продукцией ИЛ-6. Авторы исследования сделали вывод, что увеличение TLR5-ассоциированного синтеза ИЛ-6, наблюдавшегося в средах с эстрогенами и прогестероном, может играть важную роль в патогенезе хронических инфекций нижних мочевых путей [43]. В другом экспериментальном исследовании было показано, что дополнительное назначение прогестерона лабораторным животным с экспериментальной моделью сепсиса сопровождалось достоверно более низкими уровнями цитокинов системного воспаления (ИЛ-6 и фактора некроза опухоли a - ФНО-a) и показателей перекисного окисления липидов (малонового диальдегида) по сравнению с группой контроля, на основании чего было высказано предположение о наличии у прогестерона выраженных противовоспалительных и антиоксидантных свойств в условиях инфекционной агрессии [44]. Дисфункция мышц тазового дна и недержание мочи у женщин Согласно современным представлениям мышечная ткань является одним из самых крупных эндокринных органов человека [45]. Новой проблемой современной медицины становится синдром саркопении, который характеризуется прогрессирующей тотальной потерей массы и силы скелетных мышц, что сопряжено с высоким риском неблагоприятных исходов, таких как инвалидность, низкое качество жизни и летальные исходы [46]. Возрастная потеря количества и качества мышечной ткани, кроме скелетной мускулатуры, затрагивает все без исключения мышечные структуры организма, включая сфинктеры мочевого пузыря и тазовое дно, поэтому с возрастом частота клинических проявлений локальной саркопении тазового дна (стрессовое недержание мочи, пролапсы внутренних тазовых органов, атрофия детрузора и мышц уретры, которые сегодня рассматриваются как компоненты ГУМС) также увеличивается [47]. Саркопения представляет собой мультифакторный синдром, среди факторов его патогенеза важная роль отводится достаточному синтезу мышечных белков, регуляция которого осуществляется гормонами с анаболическими эффектами [48, 49]. Возрастной гормональный дисбаланс прямо или косвенно индуцирует митохондриальную дисфункцию миоцитов, способствуя более раннему развитию в них энергетического дефицита и окислительного стресса, что ускоряет развитие возрастной саркопении даже у лиц, не испытывающих дефицита в аминокислотах, необходимых для синтеза главных мышечных белков (a-актина, десмина, ламизина, миозина, викулина), при условии регулярных физических нагрузок, которые крайне необходимы для биогенеза митохондрий миоцитов [49]. К протекторным в отношении мышечной ткани анаболическим гормонам относятся половые гормоны, надпочечниковые андрогены (дегидроэпиандростерон - ДГЭА), D-гормон, мелатонин, гормон роста, а такие гормоны, как инсулин, лептин, кортизол, избыток тиреоидных гормонов ускоряют механизмы деградации мышечной ткани, являясь мощными катаболическими гормонами [50-55]. Роль различных половых гормонов в синтезе мышечных белков, позволяющем поддерживать нормальный объем и силу мышц, различная. Эстрогены не рассматриваются как гормоны, напрямую стимулирующие синтез мышечных белков в миоцитах, но они важны для сопутствующих этому синтезу процессов (состояние эндотелия и обеспечение достаточного кровообращения в мышцах, повышение чувствительности к инсулину, необходимого для энергетического обеспечения синтеза мышечных белков, жиросжигающий эффект). Таким образом, эстрогены являются косвенными анаболиками в отношении мышечной ткани, способными поддержать метаболизм еще здоровых миоцитов, но при уже имеющейся саркопении их способность остановить потерю мышечной массы и восстановить ее очень слабая и не может быть использована как эффективная терапевтическая опция саркопении «первой линии», тем более что с возрастом экспрессия рецепторов к эстрогенам у женщин существенно снижается [56, 57]. Так, при исследовании экспрессии рецепторов к половым стероидным гормонам в биоптатах мышечных и фасциальных структур m. levator ani у 55 менопаузальных женщин P.Copas и соавт. (2001 г.) ни в одном образце мышечной ткани не выявили доказательств ядерной экспрессии эстрогеновых рецепторов, хотя некоторые клетки мышечной стромы действительно их экспрессировали. Однако при этом экспрессия прогестероновых и андрогеновых рецепторов была обнаружена как в мышечных, так и в стромальных элементах m. levator ani и ее фасции [58]. В этой связи для ликвидации саркопении (в том числе и тазовой) у возрастных женщин многие исследователи предлагают рассмотреть возможность применения половых гормонов с прямым мышечным анаболическим эффектом, в частности прогестерона и андрогенов (тестостерон, ДГЭА) [59-62]. Роль прогестерона как антисаркопенического гормона у менопаузальных женщин в последнее время активно изучается. По данным W.Zong и соавт. (2009 г.), одним из потенциальных механизмов деградации коллагена фибробластов и миоцитов может выступать повышенная активность фермента матричная металлопротеиназа 13 в структурах тазового дна, что способствует развитию и прогрессированию пролапса тазовых органов. Активность данного фермента подавляется in vivo и in vitro эстрадиолом совместно с прогестероном, что показывает защитный эффект обоих гормонов в отношении профилактики пролапса тазового дна [63]. У женщин в постменопаузе терапия эстрадиолом не ассоциировалась с увеличением мышечной массы и силы, в то время как назначение тестостерона и прогестерона увеличивало фракционную скорость синтеза ряда мышечных белков примерно одинаково на 50% по сравнению с контрольной группой и группой плацебо [64]. Таким образом, несмотря на то что в настоящее время доказательная медицина не рассматривает применение препаратов прогестерона как прямую фармакотерапевтическую опцию для лечения саркопении и кахексии в целом, появляющиеся публикации свидетельствуют о возможных позитивных эффектах прогестерона как перспективного антисаркопенического анаболического гормона у женщин в пери- и постменопаузе [65, 66]. СХТБ у женщин На сегодняшний день можно считать доказанными ранее описанные миелин-репаративные и нейропротективные, а потому и выраженные антиболевые эффекты прогестерона и ряда его активных метаболитов, которые хорошо изучены как в экспериментальных моделях нейродегенерации, так и в клинических исследованиях (особенно в отношении нейропатической боли) [67-71]. Это позволяет сегодня рассматривать возможности расширения показаний к назначению биоидентичного микронизированного прогестерона (поскольку только он и его метаболиты обладают подобными эффектами в отличие от синтетических гестагенов) в рамках комплексной терапии хронических болевых синдромов у женщин, в основе которых лежит нейропатический компонент хронической боли, включая сосудистые и травматические повреждения нервной системы, метаболические полинейропатии и т.д. [72-75]. Следует отметить, что в настоящее время имеется доказательная база на уровне Кохрановского обзора, поддерживающая применение микронизированного прогестерона как эффективной фармакотерапевтической опции для коррекции нейропатической боли у женщин в рамках комплексной фармакотерапии идиопатического СХТБ [10]. Триожиналь - комплексное эффективное патогенетическое решение проблем локальной комбинированной терапии ГУМС у женщин. Исходя из сказанного, комбинация топических форм эстриола и микронизированного прогестерона является более полноценной фармакотерапевтической опцией в отношении большинства компонентов ГУМС. В этой связи практикующим гинекологам и урологам, занимающимся смежными проблемами урогенитальных нарушений у женщин, следует обратить свое внимание на комплексный препарат для проведения локальной гормонотерапии ГУМС - Триожиналь, который уже несколько лет доступен в России. В состав препарата в качестве одного из активных веществ входит эстриол в дозе 0,2 мг, который обладает селективным действием преимущественно на шейку матки, влагалище, вульву, уретру, вызывает усиление пролиферации эпителия влагалища и шейки матки, стимулирует его кровоснабжение, способствует восстановлению эпителия при его атрофических изменениях в периоды пери- и постменопаузы, оказывает влияние на качество и количество цервикальной слизи [30]. Кроме того, в состав препарата как одно из активных веществ входит прогестерон в дозе 2 мг, который обеспечивает дифференцировку и секреторную функцию эпителия, оказывает локальное противовоспалительное действие и способствует повышению синтеза гликогена, создавая благоприятную среду для лактобактерий. Локальное насыщение гормонами в сочетании с третьим активным компонентом препарата Триожиналь - уникальным штаммом Lactobacillus casei rhamnosus Doderleini (LCR 35) - обеспечивает быстрое восстановление рН и колонизацию влагалища живыми палочками Додерляйна, принадлежащими к штамму, который известен своей резистентностью к ряду противомикробных препаратов. Доказано, что LSR35 в составе препарата Триожиналь начинают функционировать у 100% женщин сразу после растворения вагинальной капсулы. При этом создается сходная с физиологической среда во влагалище - нормализуется рН, восстанавливается нормоценоз, повышается сопротивляемость его эпителия к инфекционным и воспалительным процессам. Официальными показаниями к применению препарата Триожиналь в России являются атрофический вульвовагинит, обусловленный дефицитом эстрогенов, пред- и послеоперационная подготовка пациенток в постменопаузе к плановым гинекологическим операциям с целью профилактики послеоперационных инфекционных осложнений (в составе комплексной терапии) [30]. Однако с учетом дополнительного к эстриолу наличия в его составе прогестерона показания к нему, по нашему мнению, могут быть потенциально расширены для использования в качестве комбинированной локальной терапии таких распространенных и сложных с точки зрения эффективности современной фармакотерапии компонентов ГУМС, как рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей, дисфункция мышц тазового дна с недержанием мочи, хроническая генитальная боль (вульводиния), в том числе идиопатический СХТБ, при которых дефицит прогестерона может быть важным, но редко выявляемым и потому практически не корректируемым в клинической практике патогенетическим фактором. Заключение В настоящее время произошел существенный прорыв в понимании патофизиологии и эндокринологии урогенитальных нарушений у женщин, отражением которого стало появление нового комплексного термина ГУМС. В свою очередь, понимание механизма формирования симптомов ГУМС позволяет более точно определять цели терапии: • улучшение кровоснабжения влагалищной стенки; • восстановление транссудативной функции слизистых оболочек урогенитального тракта; • сохранение оптимального количества коллагена, обеспечивающего достаточную толщину и эластичность эпителия; • стимуляция секреции иммуноглобулинов и локального иммунитета, препятствующего развитию рецидивирующей инфекции [76]. Если следовать такой современной интегративной методологии ГУМС, то с точки зрения достижения целей терапии становится более понятной существующая клиническая ограниченность применяемых традиционных подходов к локальной гормонотерапии урогенитальных нарушений с использованием преимущественно только топических эстриолсодержащих препаратов. С учетом теснейших функциональных взаимодействий и биотрансформаций всех половых стероидных гормонов (прогестерона, тестостерона, эстрогенов) в процессе регуляций всех функций в организме женщины, и прежде всего в отношении одной из самых гормонозависимых систем - урогенитального тракта, возникает насущная необходимость оптимизации диагностического поиска и современной локальной терапии ГУМС. С этой точки зрения уникальные и потенциально позитивные дополнительные к эстрогенам локальные эффекты прогестерона могут оказаться существенным дополнением к местному лечению, особенно при наличии на фоне ГУМС проявлений дефицита прогестерона, что и привлекает внимание исследователей и клиницистов. В этой связи комбинированный препарат для локальной терапии ГУМС Триожиналь имеет обоснованное право на более широкое применение в клинической урогинекологической практике.
×

About the authors

I A Tyuzikov

Clinic of Professor Kalinchenko

Email: phoenix-67@list.ru
127015, Russian Federation, Moscow, ul. Butyrskaia, d. 4, str. 2

M I Zhilenko

Clinic of Professor Kalinchenko

127015, Russian Federation, Moscow, ul. Butyrskaia, d. 4, str. 2

S R Polikarpova

Society of Specialists of Organ-Tissue and Placental Therapy

117292, Russian Federation, Moscow, ul. Profsoiuznaia, d. 26/44

References

  1. Каприн А.Д., Аполихин О.И., Сивков А.В. и др. Анализ уронефрологической заболеваемости и смертности в Российской Федерации за период 2002-2014 гг. по данным официальной статистики. Экспериментальная и клин. урология. 2016; 3: 4-13.
  2. Серов В.Н. Терапия урогенитальных расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов. Акуш., гинекол., репродукция. 2010; 4 (1): 21-35.
  3. Горбунова Е.А., Аполихина И.А. Атрофический цистоуретрит как одна из граней генитоуринарного синдрома. Эффективная фармакотерапия. 2015; 36: 32-8.
  4. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А., Манухина Е.И. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017
  5. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Апетов С.С. и др. Андрогены и СНМП: мужская гендерность или нерешенная проблема обоих полов? Экспериментальная и клин. урология. 2013; 4: 40-8
  6. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Апетов С.С. Дефицит андрогенов у женщин в урогинекологической практике: патофизиологические механизмы, клинические «маски» и фармакотерапия трансдермальными формами тестостерона. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2014; 1: 33-43.
  7. Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В., Коренная В.В. Гормональная терапия в пери- и постменопаузе. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
  8. Baber J, Panay N, Fenton A. The IMS Writing Group 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric 2016; 19 (2): 109-50.
  9. Portman D.J, Gass M.L. Genitourinary syndrome of menopause: new terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Woman’s Sexual Health and the North American Menopause Society. Maturitas 2014; 79 (3): 349-54.
  10. Cheong Y.C, Smotra G, Williams A.C. Non-surgical interventions for the management of chronic pelvic pain. Cochrane Database Syst Rev 2014; 3: CD008797.
  11. Davis S.R, Wahlin-Jacobsen S. Testosterone in women - the clinical significance. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3 (12): 980-92.
  12. Sedighimehr N, Manshadi F.D, Shokouhi N, Baghban A.A. Pelvic musculoskeletal dysfunctions in women with and without chronic pelvic pain. J Bodyw Mov Ther 2018; 22 (1): 92-6.
  13. Chollet J.A, Carter G, Meyn L.A. et al. Efficacy and safety of vaginal estriol and progesterone in postmenopausal women with atrophic vaginitis. Menopause 2009; 16 (5): 978-83. doi: 10.1097/gme.0b013e3181a06c80
  14. Levy T, Yairi Y, Bar-Hava I et al. Pharmacokinetics of the progesterone-containing vaginal tablet and its use in assisted reproduction. Steroids 2000; 65 (10-11): 645-9.
  15. Северин Е.С. Биохимия. М., 2003.
  16. Hacker N, Moore J.G, Gambone J. Essentials of Obstetrics and Gynecology. Saunders, 2004.
  17. Де Линьер Б. Натуральный прогестерон и его особенности. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2003; 3: 27-30.
  18. Graham J.D, Clarcke C.L. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocr Rev 1997; 18 (4): 502-19.
  19. Торшин И.Ю., Громова О.А., Сухих Г.Т. и др. Молекулярные механизмы дидрогестерона (Дюфастон®). Полногеномное исследование транскрипционных эффектов рецепторов прогестерона, андрогенов и эстрогенов. Гинекология. 2009; 11 (5): 9-16.
  20. Бицадзе В.О., Акиньшина С.В., Хизроева Д.Х. и др. Патогенетическое обоснование применения натурального прогестерона в акушерской практике. Акуш., гинекол., репродукция. 2014; 2: 79-88
  21. Якушевская О.В. Современные подходы к назначению прогестерона в практике акушера-гинеколога. Эффективная фармакотерапия. Гинекология. 2012; 14 (4): 12-7
  22. Melcangi R.C, Magnaghi V, Galbiati M, Martini L. Steroid effects on the gene expression of peripheral myelin proteins. Horm Behav 2001; 40 (2): 210-4.
  23. Genazzani A.R, Stomati M, Morittu A. et al. Progesterone, progestagens and the central nervous system. Hum Reprod 2000; 15 (Suppl. 1): 14-27.
  24. Rainville J.R, Tsyglakova M, Hodes G.E. Deciphering sex differences in the immune system and depression. Front Neuroendocrinol 2017. pii: S0091-3022 (17)30101-2.
  25. Dos Santos R.L, da Silva F.B, Ribeiro R.F. Jr, Stefanon I. Sex hormones in the cardiovascular system. Horm Mol Biol Clin Investig 2014; 18 (2): 89-103.
  26. Pakulski C. Neuroprotective properties of sex hormones. Anestezjol Intens Ter 2011; 43 (2): 113-8.
  27. Baulieu E, Schumacher M. Progesterone as a neuroactive neurosteroid, with special reference to the effect of progesterone on myelination. Steroids 2000; 65 (10-11): 605-12.
  28. Тихомиров А.Л., Дубнин Д.М. Сравнительная характеристика прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний. РМЖ. 2003; 16: 929-37.]
  29. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпресс-информ, 2015
  30. Утрожестан - официальная инструкция по применению. https: //medi.ru/instrukciya /utrozhestan_3252
  31. Paulson R.J, Collins M.G, Yankov V.I. Progesterone pharmacokinetics and pharmacodynamics with 3 dosages and 2 regimens of an effervescent micronized progesterone vaginal insert. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99 (11): 4241-9.
  32. Ficicioglu C, Gurbuz B, Tasdemir S et al. High local endometrial effect of vaginal progesterone gel. Gynecol Endocrinol 2004; 18 (5): 240-3.
  33. Ciesiółka S, Budna J, Jopek K et al. Influence of Estradiol-17beta on Progesterone and Estrogen Receptor mRNA Expression in Porcine Follicular Granulosa Cells during Short-Term, In Vitro Real-TimeCell Proliferation. Biomed Res Int 2016; 2016: 8431018.
  34. Назарова Е.И., Гиммельфарб Е.И., Созаева Л.Г. Дисбактериозы влагалища: этиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика. М., 2000
  35. Parsons C.L. The role of the urinary epithelium in the pathogenesis of interstitial cystitis/prostatitis/urethritis. Urol 2007; 69 (4); Suppl.: 9-16.
  36. Sivick K.E, Schaller M.A, Smith S.N, Mobley H.L. The innate immune response to uropathogenic Escherichia coli involves IL-17A in a murine model of urinary tract infection. J Immunol 2010; 184 (4): 2065-75.
  37. Суфияров А.Д. Менопаузальный цистит. Цисталгия (Клинические лекции. Практические рекомендации). Под ред. Р.Х.Галеева. Казань: Меддок, 2007.
  38. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю. Эндокринологические аспекты хронического цистита у женщин. Часть 1. Общие эндокринологические аспекты. Экспериментальная и клин. урология 2016; 3: 120-6. ]
  39. Robinson D, Toozs-Hobson P, Cardozo L. The effect of hormones on the lower urinary tract. Menopause Int 2013; 19 (4): 155-62.
  40. Hillard T. The postmenopausal bladder. Menopause Int 2010; 16 (2): 74-80.
  41. Апетов С.С., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О. Роль гестагенов в заместительной гормональной терапии. Нужны ли гестагены при хирургической менопаузе? Лечащий врач. 2013; 11: 46-50.
  42. Сухих Г.Т., Сметник В.П., Юренева С.В. и др. Менопауза и климактерическое состояние у женщин. Рос. клин. рекомендации. М., 2016.
  43. Foust-Wright C.E, Pulliam S.J, Batalden R.P et al. Hormone Modulation of Toll-Like Receptor 5 in Cultured Human Bladder Epithelial Cells. Reprod Sci 2017; 24 (5): 713-9.
  44. Aksoy A.N, Toker A, Celik M. et al. The effect of progesterone on systemic inflammation and oxidative stress in the rat model of sepsis. Indian J Pharmacol 2014; 46 (6): 622-6.
  45. Giudice J, Taylor J.M. Muscle as a paracrine and endocrine organ. Curr Opin Pharmacol 2017; 34: 49-55.
  46. Cruz-Jentoft A.J, Baeyens J.P, Bauer J.M et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis-Report of the European working group on Sarcopenia in older people. Age Ageing 2010; 39: 412-23.
  47. Shafiee G, Keshtkar A, Soltani A. et al. Prevalence of sarcopenia in the world: a systematic review and meta- analysis of general population studies. J Diabetes Metab Dis 2017; 16: 21.
  48. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю. Саркопения: помогут ли только протеиновое питание и физическая активность? Роль половых стероидных гормонов в механизмах регуляции синтеза мышечного белка. Вопр. диетологии. 2017; 7 (2): 41-50.
  49. Atherton P.J, Phillips B.E, Wilkinson D.J. Exercise and Regulation of Protein Metabolism. Prog Mol Biol Transl Sci 2015; 135: 75-98.
  50. Smith P, Heimer G, Norgren A, Ulmsten U. Localization of steroid hormone receptors in the pelvic muscles. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993; 50 (1): 83-5.
  51. Abdulla H, Smith K, Atherton P.J, Idris I. Role of insulin in the regulation of human skeletal muscle protein synthesis and breakdown: a systematic review and meta-analysis. Diabetol 2016; 59 (1): 44-55.
  52. Bodine S.C, Furlow J.D. Glucocorticoids and Skeletal Muscle. Adv Exp Med Biol 2015; 872: 145-76.
  53. Girgis C.M, Baldock P.A, Downes M. Vitamin D, muscle and bone: Integrating effects in development, aging and injury. Mol Cell Endocrinol 2015; 410: 3-10.
  54. Sinha I, Sinha-Hikim A.P, Wagers A.J, Sinha-Hikim I. Testosterone is essential for skeletal muscle growth in aged mice in a heterochronic parabiosis model. Cell Tissue Res 2014; 357 (3): 815-21.
  55. Basualto-Alarcón C, Varela D, Duran J et al. Sarcopenia and Androgens: A Link between Pathology and Treatment. Front Endocrinol (Lausanne) 2014; 5: 217.
  56. Greising S.M, Baltgalvis K.A, Lowe D.A, Warren G.L. Hormone therapy and skeletal muscle strength: a meta-analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2009; 64 (10): 1071-81.
  57. Kenny A.M, Kleppinger A, Wang Y, Prestwood K.M. Effects of ultra-low-dose estrogen therapy on muscle and physical function in older women. J Am Geriatr Soc 2005; 53 (11): 1973-7.
  58. Copas P, Bukovsky A, Asbury B et al. Estrogen, progesterone, and androgen receptor expression in levator ani muscle and fascia. J Womens Health Gend Based Med 2001; 10 (8): 785-95.
  59. Yasui T, Matsui S, Tani A et al. Androgen in postmenopausal women. J Med Invest 2012; 59 (1-2): 12-27.
  60. Bai S, Jung B, Chung B. Relationship between urinary profile of the endogenous steroids and postmenopausal women with stress urinary incontinence. Neurourol Urodyn 2003; 22: 198-205.
  61. Ho M.H, Bhatia N.N, Bhasin S. Anabolic effects of androgens on muscles of female pelvic floor and lower urinary tract. Curr Opin Obstet Gynecol 2004; 16 (5): 405-9.
  62. Mammadov R, Simsir A, Tuglu I. et al. The effect of testosterone treatment on urodynamic findings and histopathomorphology of pelvic floor muscles in female rats with experimentally induced stress urinary incontinence. Int Urol Nephrol 2011; 43 (4): 1003-8.
  63. Zong W, Meyn L.A, Moalli P.A. The amount and activity of active matrix metalloproteinase 13 is suppressed by estradiol and progesterone in human pelvic floor fibroblasts. Biol Reprod 2009; 80 (2): 367-74.
  64. Smith G.I, Yoshino J, Reeds D.N. et al. Testosterone and progesterone, but not estradiol, stimulate muscle protein synthesis in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99 (1): 256-65.
  65. Taylor J.K, Pendleton N. Progesterone therapy for the treatment of non-cancer cachexia: a systematic review. BMJ Support Palliat Care 2016; 6 (3): 276-86.
  66. Hansen M. Female hormones: do they influence muscle and tendon protein metabolism? Proc Nutr Soc 2018; 77 (1): 32-41.
  67. Meyer M, Garay L.I, Kruse M.S. et al. Protective effects of the neurosteroid allopregnanolone in a mouse model of spontaneous motoneuron degeneration. J Steroid Biochem Mol Biol 2017; 174: 201-16.
  68. Schumacher M, Hussain R, Gago N. et al. Progesterone Synthesis in the Nervous System: Implications for Myelination and Myelin Repair. Front Neurosci 2012; 6: 10-20.
  69. Sitruk-Ware R, El-Etr M. Progesterone and related progestins: potential new health benefits. Climacteric 2013; 16 (Suppl. 1): 69-78.
  70. Brinton R.D, Thompson R.F, Foy M.R. et al. Progesterone receptors: form and function in brain. Front Neuroendocrinol 2008; 29: 313-39.
  71. Tang H, Hua F, Wang J, Sayeed I. Progesterone and vitamin D: Improvement after traumatic brain injury in middle-aged rats. Horm Behav 2013; 64 (3): 527-38.
  72. Deutsch E.R, Espinoza T.R, Atif F. Progesterone's role in neuroprotection, a review of the evidence. Brain Res 2013; 1530: 82-105.
  73. Cooke P.S, Nanjappa M.K, Yang Z, Wang K.K. Therapeutic effects of progesterone and its metabolites in traumatic brain injury may involve non-classical signaling mechanisms. Front Neurosci 2013; 7 (13): 108-15.
  74. Ortiz D.D. Chronic pelvic pain in women. Am Fam Physician 2008; 77 (11): 1535-42.
  75. Coronel M.F, Villar M.J, Brumovsky P.R, González S.L. Spinal neuropeptide expression and neuropathic behavior in the acute and chronicphases after spinal cord injury: Effects of progesterone administration. Peptides 2017; 88: 189-95.
  76. Yaralizadeh M, Abedi P, Salehinejad P. Relationship between delivery modes and genitourinary syndrome among postmenopausal women. Climacteric 2017; 20 (4): 362-6.

Statistics

Views

Abstract: 234

PDF (Russian): 48

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies