Use of riboflavinum and magnesium citrate in obstetrics and gynecology

Full Text

Введение Современные научные данные о микронутриентах позволяют оценить эффективность того или иного микронутриента, начиная от молекулярно-клеточного уровня и заканчивая клиническим портретом индивидуального пациента. Например, женщина, страдающая невынашиванием и предъявляющая жалобы одновременно на приступы мигрени, астению, симптомы конъюнктивита и себорею, должна быть обследована на предмет недостаточности рибофлавина. Действительно, низкая обеспеченность клеток рибофлавином (витамином В2) приводит к снижению активности митохондрий (что соответствует астении), снижению активности деацетилазы сиртуин-1 и повышению активности провоспалительного фактора NF-kB (что способствует истончению роговицы глаза, а также развитию мигрени, формированию хронического асептического воспаления и ускоренного старения [1]). Дефицит рибофлавина способствует повышению оксидативного стресса, снижению уровней глутатиона и повышению уровней гомоцистеина [2], что усиливает тромбообразование, повышает риск развития мигренозной головной боли и невынашивания. Обычно упоминаемые выше патологические состояния (гипергомоцистеинемия, усиленное тромбообразование, невынашивание и др.) ассоциируют исключительно с недостаточностью фолатов (и иногда витаминов В6 и В12) и практически никогда - с недостаточностью витамина В2. Игнорирование участия производных витамина В2 в фолатном цикле опасно упущением возможности своевременной профилактики невынашивания и фолат-резистентных врожденных пороков развития (ВПР). Если недостаточная обеспеченность рибофлавином сочетается с недостаточностью магния, то это усугубляет и дисфункцию митохондрий, и гипергомоцистеинемию, и воспаление, и тромбообразование [3]. В статье последовательно рассмотрены наиболее важные аспекты применения рибофлавина и магния в акушерстве и гинекологии. Рибофлавин как один из важнейших синергистов фолатов Рибофлавин (витамин B2) - водорастворимый витамин, биологические роли которого определены вхождением рибофлавина в коферменты флавинмононуклеотид (ФМН) и флавинадениндинуклеотид (ФАД). Всего известно более 180 ФАД- и ФМН-зависимых белков протеома человека. ФАД/ФМН-зависимые ферменты принимают участие в энергетическом метаболизме (окисление углеводов, жирных кислот, пирувата, разветвленных аминокислот, поддержка цепи переноса электронов в митохондриях и др.), инактивируют и окисляют токсичные альдегиды, участвуют в биосинтезе глутатиона и желчных кислот [4]. ФАД является кофактором глутатионредуктазы, поэтому недостаточность витамина В2 снижает уровни глутатиона и антиоксидантную защиту. Заметим, что метаанализ 18 исследований указал на измерение коэффициента активности глутатионредуктазы эритроцитов как эффективный биомаркер недостаточности рибофлавина (p<0,00001) [5]. Снижение активности ФАД/ФМН-зависимых ферментов в разных тканях и приводит к внешним проявлениям недостаточности рибофлавина: хейлозу, стоматиту, отеку и покраснению языка, себорейному дерматиту носогубной складки, крыльев носа, слухового прохода, ушей, век, а также к покраснению глаз, светобоязни, конъюнктивиту, кератиту, анемии, жгучим болях и судорогам икроножных мышц [6]. Важно отметить участие флавиновых ферментов в биосинтезе активных форм фолатов. Анализ метаболизма фолатов показывает, что такие важнейшие для фолатного метаболизма ферменты, как метилентетрагидрофолатредуктаза (ген MTHFR) и метионинсинтетаза (ген MTR), нуждаются во флавиновых кофакторах. Участие соответствующих ферментов в процессах фолатного метаболизма отражено на рис. 1. Важно подчеркнуть, что активность указанных на рис. 1. ферментов влияет не только на уровни активных фолатов, но и на уровни гомоцистеина. Повышенные концентрации поддерживают воспаление, способствуют повреждению стенок сосудов; на поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку. Повышенный уровень гомоцистеина также усиливает тромбообразование. Поэтому гомоцистеин иногда образно называют «сосудистым ядом», так как повышенный уровень гомоцистеина - независимый фактор сердечно-сосудистого риска. Повышенные уровни гомоцистеина во время беременности могут быть причиной таких осложнений, как спонтанные аборты, преэклампсия и эклампсия, венозная тромбоэмболия. Метаанализ 24 ретроспективных исследований (n=3289) и трех проспективных исследований (n=476) подтвердил, что более высокие уровни гомоцистеина в крови ассоциированы с более высоким риском венозного тромбоза. Увеличение уровня гомоцистеина на каждые 5 мкмоль/л было связано с на 27% (95% доверительный интервал - ДИ 1-59) более высоким риском развития венозного тромбоза в проспективных исследованиях и 60% повышением риска (95% ДИ 10-134) в ретроспективных исследованиях [7]. Из поступающего в организм рибофлавина синтезируется ФАД - кофактор фермента MTHFR (рис. 2), поэтому улучшение обеспеченности рибофлавином способствует снижению уровней гомоцистеина [2]. При недостатке рибофлавина происходит ингибирование этого фермента, что имеет эффект, биохимически схожий с эффектом полиморфизма 677 С/Т в гене MTHFR, соответствующего так называемой термолабильной форме фермента. Полиморфизм 677 С/Т (A223V) гена MTHFR широко распространен в разных популяциях, частота встречаемости варианта 677Т у российских женщин составляет 20-30%. Вариант 677Т в гене MTHFR приводит к синтезу мутантной формы фермента, в которой аланин-223 заменен на валин. Эта форма фермента отличается более низкой стабильностью и более быстро деградирует, способствуя понижению уровня фолатов крови, повышению уровня гомоцистеина и ослаблению интенсивности биотрансформаций в цикле фолатов [8]. Выраженное снижение уровней гомоцистеина в ответ на дотации рибофлавина было установлено у здоровых добровольцев с генотипом 677ТТ гена MTHFR: уровни гомоцистеина снижались на 20-40% [9]. Как видно из рис. 2, ФАД связывается в центре молекулы фермента и тем самым стабилизирует структуру молекулы фермента MTHFR, снижая негативные эффекты «термолабильной» формы фермента. Это имеет важнейшее значение для персонализированного поддержания физиологической беременности, так как с генотипом 677ТТ MTHFR ассоциированы многочисленные патологические состояния, отягощающие течение беременности. Например, метаанализ 53 исследований (n=8364) генотипа MTHFR 677TT (который соответствует термолабильной форме фермента MTHFR и, следовательно, повышенному уровню гомоцистеина) подтвердил, что генотип 677TT по сравнению с генотипом 677CC был ассоциирован с 20% повышением риска венозного тромбоза (95% ДИ 8-32); рис. 3 [7]. При исследовании 395 пациентов и 848 контролей было установлено, что вариант T является фактором риска врожденных дефектов нервной трубки [10]. В метаанализе 13 исследований эффектов полиморфизма MTHFR C677T (n=5001) вариант MTHFR T был связан со значительно повышенным риском развития врожденных пороков сердца (отношение шансов - ОШ 1,16, 95% ДИ 0,99-1,36, р<0,001) [11]. Метаанализ 20 исследований, включивший 2101 мать, родившую ребенка с синдромом Дауна, и 2702 матери из группы контроля, показал, что гомозиготный вариант MTHFR 677TT у матери соответствует увеличению риска синдрома у ребенка на 50% (ОШ 1,51, 95% ДИ 1,22-1,87) [12]. Таким образом, дотации рибофлавина будут противодействовать всем этим эффектам генотипа MTHFR 677TT, профилактируя фолат-резистентные ВПР. Поэтому дотации не только фолиевой кислоты, но и рибофлавина принципиально важны для осуществления биологических эффектов фолатов. Об эпидемиологии и доказательной медицине рибофлавина Недостаточность витамина В2 часто обнаруживается у женщин с повышенным риском преэклампсии (33,8% обследованных, n=154). Недостаточность витамина В2 нарастала к концу беременности (27,3% на 29-36-й неделе беременности и 53,3% после 36-й недели). В группе с недостаточностью витамина В2 преэклампсия встречалась весьма часто (28,8%) по сравнению с группой беременных, обеспеченных рибофлавином (7,8%, ОШ 4,7, 95% ДИ 1,8-12,2, р<0,001). Недостаточная концентрация кофакторов ФАД/ФМН способствует формированию митохондриальной дисфункции, усилению окислительного стресса, нарушениям синтеза оксида азота. Таким образом, недостаточность витамина В2 следует рассматривать как возможный фактор риска преэклампсии [13]. Недостаточное потребление витаминов А, С, фолатов и рибофлавина ассоциировано с повышенным риском развития дисплазии шейки матки. Повышенный риск дисплазии установлен для двух нижних квартилей диетарного потребления витамина В2 (р=0,04) [14]. Данные доказательной медицины указывают на перспективность использования рибофлавина для профилактики/терапии мигрени, анемии, гипергликемии, сахарного диабета, гипертонии, нейропатологии и депрессивных расстройств, опухолевых заболеваний и др. [15]. В частности, метаанализ 10 исследований пациенток с опухолями молочной железы (n=12 268) подтвердил, что наибольшее потребление витамина B2 по сравнению с самым низким потреблением соответствует 15% снижению риска развития опухолей (относительный риск - ОР 0,85, 95% ДИ 0,76-0,95). Анализ дозозависимых эффектов показал, что приращение суточного потребления витамина В2 на каждый 1 мг/сут было ассоциировано с 6% снижением риска (ОР 0,94, 95% ДИ 0,90-0,99); рис. 4 [16]. Анализ данных по новорожденным с поперечными дефектами конечностей (n=324) или с продольными дефектами конечностей (n=158) и по новорожденным без ВПР (n=4982) показал, что риск продольных дефектов был выше для самых низких квартилей потребления фолатов (в 3,86 раза, 95% ДИ 1,08-3,78), витамина B6 (в 4,36 раза, 95% ДИ 0,93-20,48) и рибофлавина (в 2,94 раза, 95% ДИ 1,04-8,32). Риск поперечных дефектов конечностей также повышался для самого низкого квартиля потребления рибофлавина (в 1,54 раза, 95% ДИ 1,00-2,37) [17]. Риск расщелин неба и губы у новорожденных (n=704) был ниже при более высоком потреблении витаминно-минеральных комплексов, содержащих фолаты (ОШ 0,88, 95% ДИ 0,73-1,07), холин, метионин, железо и рибофлавин (>2,47 мг/сут: ОШ 0,47, 95% ДИ 0,24-0,92) [18]. Исследование матерей, родивших ребенка с врожденными пороками сердца (дефекты оттока, n=190), и матерей, родивших ребенка без ВПР (n=324), показало, что потребление витамина В2 было ниже у матерей, родивших ребенка с ВПР (1,32 мг/сут), чем в контроле (1,41 мг/сут, р<0,05). Низкое диетарное потребление как рибофлавина (<1,20 мг/сут), так и никотинамида (<13,5 мг/сут) увеличивало риск ВПР более чем в 2 раза, особенно у матерей, которые не использовали дотации витаминов в периконцепцию (ОШ 2,4, 95% ДИ 1,4-4,0) [19]. Риск депрессии в срок от 2 до 9 мес после родов (n=121) был ниже на фоне более высокого диетарного потребления рибофлавина (ОШ 0,53, 95% ДИ 0,29-0,95) [20]. О синергизме между рибофлавином и магнием В клинической практике врач часто сталкивается с проблемой сочетанной недостаточности и рибофлавина, и магния. Распространенность сочетанной недостаточности магния и рибофлавина показана в ряде клинико-эпидемиологических исследований, проведенных в разных регионах мира. Например, крупномасштабное исследование взрослых женщин в 9 провинциях Китая, проведенное в 2000-2011 гг., показало, что рибофлавином были обеспечены только 7% участниц, а магнием - 23% [21]. Не менее проблемная ситуация наблюдается и в странах Евросоюза: например, во французской выборке населения (n=2373, 10-92 лет) недостаточность потребления магния высока среди мужчин (72%) и женщин (83%) и сопровождалась дефицитами фолатов, железа, витамина С и рибофлавина [22]. Поэтому для компенсации дефицитов и магния, и рибофлавина целесообразно использовать комбинированные препараты типа «магний + витамин В2». По данным крупномасштабного российско-европейского исследования (n=2141), в Западной Европе рибофлавином обеспечены только 45,4% женщин 20-45 лет, а в России - только 34,1%. Магнием были обеспечены 29,5% обследованных в Западной Европе, а в России - только 16,3% [23]. По данным скринингового обследования пациентов многопрофильных стационаров (n=2433), 50% обследованных характеризовались наличием недостаточности магния (плазма крови) - менее 0,80 ммоль/л [24]. У каждого пациента было исследовано наличие или отсутствие 142 диагнозов по Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Анализ данных скрининга показал, что значения уровней магния (плазма крови) менее 0,80 ммоль/л соответствуют статистически значимому повышению риска многочисленных патологий [25]. В группе здоровых добровольцев (ни одного диагноза по Международной классификации болезней 10-го пересмотра - пациенты, проходившие диспансеризацию) средние уровни магния в плазме крови составили 0,92±0,07 ммоль/л (95% ДИ 0,82-0,96) [26]. Недостаточность магния оказывает негативное влияние на различные аспекты беременности [3]. У беременной повышается риск невынашивания и тромбофилии беременных [27], преэклампсии и эклампсии, гипертонии беременных, аритмии беременных [28], гестационного диабета, судорог икроножных мышц; усиливается тонус матки. При недостаточности магния беременные жалуются на боли в спине и пояснице, а также боли и чувство тяжести в области костно-мышечного апоневроза в тазовом отделе. Участие магния в регуляции плацентарных белков [29], метаболизме сахаров, поддержке соединительной ткани [30] и нейропротекции мозга плода [31] делает дотации магния важным средством профилактики ВПР, детского церебрального паралича [32] и избыточной массы тела новорожденных [33]. Повсеместно используемая в акушерстве процедура внутривенного вливания магния является эффективной скоропомощной процедурой, позволяющей преодолеть гипомагниемию в максимально короткие сроки (минуты - часы). Однако долговременного эффекта такие процедуры не дают. Для профилактики хронической недостаточности магния необходимо использовать per os препараты на основе органических солей магния, отличающиеся высокой биодоступностью и безопасностью [34]. Пероральные препараты на основе органических солей магния (цитрат магния и др.) эффективны в частности для устранения судорог икроножных мышц у беременных. Судороги икроножных мышц и аритмия являются быстрыми последствиями недостаточности магния и представляют собой самую распространенную жалобу во второй половине беременности (45% случаев) [35]. В целом судороги обременительны для беременной, так как ухудшают сон и самочувствие. Метаанализ 5 исследований беременных с судорогами икроножных мышц (n=352) показал, что прием органических солей магния (цитрат, лактат) в течение 3 нед с высокой достоверностью уменьшал или полностью купировал судороги икроножных мышц (p=0,0002) без каких-либо побочных эффектов [36]. Дотации магния в виде органических солей позволяют осуществлять эффективную профилактику и более долговременных последствий недостаточности магния. Метаанализ 7 исследований беременных (n=2689) подтвердил позитивное влияние дотаций органических солей магния, назначаемых per os, на исход беременности и состояние беременной и плода. По сравнению с плацебо прием магния до 25-й недели беременности снижал частоту преждевременных родов (ОР 0,73; 95% ДИ 0,57-0,94; рис. 5) и рождения детей с низкой массой тела (ОР 0,67; 95% ДИ 0,46-0,96). Более того, женщины, принимавшие органический магний внутрь, были реже госпитализированы (ОР 0,66; 95% ДИ 0,49-0,89) и у них реже наблюдались явления угрозы прерывания беременности (ОР 0,38; 95% ДИ 0,16-0,90; рис. 6) [37]. О коррекции недостаточности витамина В2 и магния посредством водных растворов Как было отмечено выше, органические соли магния характеризуются высокой биодоступностью (до 50%), в отличие от устаревших неорганических форм (оксид магния, сульфат магния и др.), биодоступность которых не превышает 5% [3]. Поэтому практического эффекта, а именно компенсации недостаточности магния, от неорганических форм ожидать не приходится. Более того, неорганические формы магния способствуют развитию диареи. Соответственно, необходимо использовать высокоусвояемые и нетоксические соли магния (прежде всего цитрат магния). Цитрат магния - наиболее растворимая соль магния, характеризующая наивысшей биодоступностью. В организме цитрат-анион практически полностью превращается в углекислый газ и воду в цикле Кребса; практически полная утилизация цитрата делает его «экологически чистой тарой» для транспорта магния внутрь клеток посредством специальных цитратных каналов-транспортеров. Поэтому цитрат магния является одной из самых эффективных солей для компенсации гипомагниемии [3]. Практическое применение даже такой весьма «передовой» формы магния, как цитрат магния, имеет определенные особенности. Прежде всего следует принимать во внимание, что реакции образования кристаллогидратов из безводных солей (и, в частности, безводного цитрата магния) являются, как правило, экзотермическими [38], т.е. происходят с выделением тепла. Экзотермический эффект связан с тем, что при разрушении кристаллической решетки под воздействием молекул воды электростатическая энергия стабилизации решетки рассеивается и переходит в тепловую энергию. Очевидно, что «разогрев» таблетки, спрессованной из безводного цитрата магния, может приводить к нежелательным органолептическим последствиям. Во-первых, ощущение «разогрева таблетки» во рту при попадании слюны на безводный цитрат магния - довольно неприятное ощущение. Во-вторых, попадание таблетки из безводного цитрата магния внутрь желудочно-кишечного тракта может приводить к ожогам пищевода и желудка или, по крайней мере, к ощущению тошноты (которое связано вовсе не с самим цитратом магния, а именно с выделением тепла при растворении безводного цитрата магния). В-третьих, даже если запить таблетку из безводного цитрата магния значительным количеством воды, это существенно не снизит тепловыделение, которое будет происходить именно в организме пациента. Помимо использования органических форм магния и других микронутриентов, все большее распространение приобретают растворы для питья, приготовляемые непосредственно перед употреблением. Обычно для компенсации дефицитов магния и витаминов группы В используются твердые лекарственные формы (прежде всего таблетки), содержащие множество вспомогательных компонентов, небезопасных для здоровья (диоксид титана, алюмосодержащие вещества и др.), негативно влияющие на транскриптом и протеом. Например, диоксид титана способствует повышению провоспалительных цитокинов интерлейкинов-1b, 4, 5, 6, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, CCL-2, CCL-3, CCL-4 [39]. Кроме того, усвоение микронутриентов из твердых форм в существенной мере зависит от растворимости формы, интенсивности и консистенции кишечного транзита, секреции желчных кислот и многих других факторов. Учитывая описанный экзотермический эффект при растворении цитрата магния, а также другие недостатки твердых фармацевтических форм микронутриентов, вполне понятно, что более эффективна компенсация микронутриентов из водных растворов. Для этого идеально подходят такие формы цитрата магния, которые приготовляются непосредственно перед употреблением, в форме раствора для питья, в частности саше для приготовления питьевого раствора цитрата магния (Магний Диаспорал 300, 1830 мг магния цитрата, 295,7 мг элементного магния, 1,5 мг рибофлавина). Очевидно, что в данном случае реакция образования раствора цитрата магния происходит вне организма и пациент употребляет уже готовый раствор цитрата магния, без «отягощений», связанных с выделением тепла. Заключение Персонализированный подход к коррекции микронутриентов должен учитывать хотя бы ключевые особенности клинического портрета пациента. Например, пациенткам, страдающим перепадами настроения, предменструальным синдромом, женщинам с психическими заболеваниями (пограничными нервно-психическими расстройствами, шизофренией, при алкогольном делирии, а также при истероидном типе поведения) можно рекомендовать использовать препараты, содержащие повышенные дозы пиридоксина и органические соли магния (глицинат магния, пироглутамат магния, цитрат магния). В то же время беременным с высокой физической нагрузкой (спортсменки, работа на ногах, работа в условиях холодового стресса и др.), женщинам с астенией, судорогами мышц (вследствие энергетического дефицита в работе митохондрий в условиях холодового воздействия или избыточной физической нагрузки), женщинам, страдающим гипергомоцистеинемией, гипоглутатионемией, имеющим генотип MTHFR 677TT, а также пациенткам с головной болью и установленным диагнозом «мигрень» целесообразно рекомендовать комбинацию именно рибофлавина и цитрата магния. Использование других органических форм магния - глюконат, глицинат, лактат и аспарагинат магния - существенно уступает цитрату магния в решении проблем холодового стресса, стресса при перетренировке мышц, а также в лечении мигрени, так как кроме магния эффективен сам лиганд - цитрат-анион. Использование водных растворов цитрата магния и рибофлавина (так называемая концепция лечебной минеральной воды с заданными свойствами) позволяет не только увеличить всасывание действующих начал. Водные растворы безопасны для беременных, так как позволяют полностью исключить поступление балластных веществ (диоксид титана, ароматизаторы, сахароза, тальк, воск, алюмосодержащий каолин и др.), которые могут наносить вред организму, особенно при длительном применении.

About the authors

O A Gromova

Federal Research Centre "Information and Management" of the Russian Academy of Sciences

Email: unesco.gromova@gmail.com
119333, Russian Federation, Moscow, ul. Vavilova, d. 40

I Yu Torshin

Federal Research Centre "Information and Management" of the Russian Academy of Sciences

119333, Russian Federation, Moscow, ul. Vavilova, d. 40

N K Tetruashvili

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: n_tetruashvili@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files