A strategy of antimicrobial therapy of pelvic inflammatory diseases at antibiotic resistance of microbial pathogens
- Authors: Pestrikova T.Y.1, Yurasova E.A1, Yurasov I.V1
-
Affiliations:
- Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
- Issue: Vol 21, No 1 (2019)
- Pages: 60-63
- Section: Articles
- URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/30135
- DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2019.1.190237
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Актуальность Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) продолжают составлять в структуре гинекологической патологии не менее 50-60%, несмотря на блестящие успехи фармакотерапии и многократные пересмотры клинических рекомендаций по диагностике и терапии. Пик заболеваемости приходится на активный репродуктивный возраст (17-28 лет) и четко ассоциирован с сексуальной активностью и видом контрацепции [1, 2]. В России женщины с ВЗОМТ составляют 60-65% от общего числа пациенток, обратившихся в женскую консультацию, и 30% пациенток, направляемых в стационар [2, 3]. Высокий уровень хронических форм ВЗОМТ обусловлен не только особенностями их клинического течения, создающими значительные трудности, но и трудностями ранней диагностики воспалительного процесса и дальнейшего лечения. Ряд исследователей подчеркивают недостаточно высокую эффективность рутинных методов лечения. Все это способствует переходу острой стадии воспаления в хроническую. Одной из причин затяжного течения воспалительного процесса матки и придатков, частого рецидивирования заболевания является несостоятельность защитных систем организма [3, 4]. ВЗОМТ - полимикробный инфекционный процесс ВЗОМТ являются полимикробными инфекциями, так как вызываются разными инфекционными агентами, степень вирулентности которых служит одним из решающих факторов, оказывающих влияние на распространенность патологического процесса. В современной медицинской науке известно около 2500 разных инфекций. Теоретически женщина может заболеть любой из них [2, 4]. В эпоху использования мощных химиопрепаратов, обладающих антимикробным эффектом, возбудители воспалительного процесса гениталий меняются очень часто. В 1950-60-е годы причиной тяжелых воспалительных заболеваний гениталий были золотистый стафилококк и клостридии; в 1960-70-е - кишечная палочка, грамотрицательные анаэробы; в 1970-80-е - условно-патогенные и грамотрицательные микробы; в 1990-е - доминирующими стали стрептококки, пневмококки, микобактерии туберкулеза, энтерококки, грамотрицательные анаэробы и стафилококки, резистентные к действию широко применяемых антибиотиков [1, 5-8]. По результатам собственных исследований во время оперативного лечения у пациенток с ВЗОМТ в бактериологических посевах из брюшной полости чаще были выявлены грамотрицательные бактерии (Escherichia coli) и грамположительные кокки. Наличие микробных ассоциаций было отмечено у 47,51% пациенток. В структуре микробного пейзажа у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ (цервикальный канал) преобладали Е. соli. Частота грамотрицательных бактерий (E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis) составляла 25,15%, из них E. сoli - 21,16%; грамположительных кокков - 32,34%, из них Staphylococcus spp. - 20,96%, Streptococcus spp. - 6,79%, Enterococcus faecalis - 4,59%; представителей класса Mollicutes - 28,14%, из них Ureaplasma urealуticum - 24,95% [9, 10]. Наиболее важной из разновидностей стафилококков (патогенных микроорганизмов для человека) является Staphylococcus aureus. Вызываемый этим возбудителем воспалительный процесс обычно имеет ограниченный характер, что связано с тем, что эти бактерии вырабатывают коагулазу - важный патогенный фактор, ограничивающий развитие абсцесса [11, 12]. E. coli относится к бактериям, которые чаще всего выявляются в урогенитальной области. Этот вид состоит из сильно различающихся между собой патогенных штаммов. E. coli может вызывать тяжелые воспалительные процессы, включая перитонит, сепсис и септический шок. Наряду со S. aureus E. coli относится к патогенам, чаще всего высеваемым из крови [13, 14]. Особенности антибиотикорезистентности возбудителей ВЗОМТ В последние годы рядом исследователей отмечена роль условно-патогенной микрофлоры в развитии ВЗОМТ. Энтеробактерии, к которым относится E. coli, являются большой группой грамотрицательных бактерий, основное место жизнедеятельности которых желудочно-кишечный тракт. Для этой группы бактерий характерна высокая вариабельность патогенных свойств и чувствительности к антибиотикам, которая обнаруживается не только среди разных родов, но также внутри одного рода или даже вида, в частности вида E. coli [11, 13, 14]. E. cоli считается ведущим патогеном для внебольничных инфекций мочевыводящих путей. В 70-90% случаев острого цистита и пиелонефрита этиологическим фактором является E. cоli. Частота устойчивости E. cоli к налидиксовой кислоте варьировала от 8,9 до 22,2%, между ципрофлоксацином и левофлоксацином была отмечена полная перекрестная резистентность, ее частота варьировала от 4,8 до 16%. К ампициллину были устойчивы 33,9-40,6% штаммов E. cоli, защищенным пенициллинам - 12,1-25,9%, цефуроксиму - 0,8-6,8%, устойчивость к цефалоспоринам ΙΙΙ поколения проявляли 0-3,1% штаммов. К нитрофурантоину устойчивость E. cоli колебалась от 1,2 до 11,6%. Наибольший уровень устойчивости E. cоli был отмечен к ко-тримоксазолу: от 19,4 до 31%. Среди более редких грамотрицательных возбудителей (Klebsiella spp., Proteus spp. и др.) частота устойчивости ко всем антибиотикам была на 5-7% выше [15]. Что касается представителей семейства энтеробактерий, то данные микроорганизмы обладают резистентностью к тетрациклинам, ампициллину, ингибиторозащищенным пенициллинам, цефалоспоринам I-III поколений вследствие продукции b-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) [5, 16, 17]. Многообразие современных антибиотиков обеспечивает достаточные возможности их выбора, однако в основе адекватной терапии ВЗОМТ должны лежать прежде всего доказанные в ходе проведенных контролируемых клинических исследований эффективность и безопасность антибиотиков и обязательно данные об их резистентности. Обязательным условием терапии ВЗОМТ является эффективность антибиотиков в отношении Neisseria gonorrhoeae и Chlamydia trachomatis, даже в случае отрицательных результатов бактериоскопического, бактериологического исследования, метода полимеразной цепной реакции материала из цервикального канала, поскольку не исключена вероятность присутствия этих микроорганизмов в вышележащих отделах женских половых органов [18, 19]. Большинство авторов считают, что независимо от вида терапии (парентеральная, ступенчатая, пероральная) общая ее продолжительность должна составлять 14 дней [5, 8, 20, 21]. Рост антибактериальной резистентности энтеробактерий ограничивает выбор достоверно эффективных антибиотиков. Особое значение для общественного здравоохранения имеет распространение агентов, продуцирующих БЛРС, среди как негоспитальных, так и госпитальных штаммов энтеробактерий. Активность данного фермента обусловливает резистентность к цефалоспоринам III и IV поколений и монобактамам, а также часто связана с резистентностью к другим антибиотикам: фторхинолонам, ко-тримоксазолу, тетрациклину и аминогликозидам. С возрастающей частотой среди изолятов Enterobacteriaceae также выявляются другие типы b-лактамаз, такие как AmpC-b-лактамазы, сериновые карбапенемазы или металло-b-лактамазы, которые ответственны за резистентность к цефалоспоринам широкого спектра или даже карбапенемам [5, 15, 17, 22]. Исследователи обнаружили, что некоторая резистентность к антибиотикам у E. coli развивалась благодаря эпигенетической наследственности, а не путем прямого наследования мутировавшего гена. Это подтверждается данными, показывающими, что возвращение к антибиотикочувствительности было также довольно распространенным явлением. Это может быть объяснено только эпигенетикой [23, 24]. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ (при бактериологическом исследовании цервикального канала) выявлен обильный рост E. coli, обладающей признаками патогенности [9]. В этой связи целесообразным является поиск адекватных комбинаций антимикробной терапии, направленной на антибиотикорезистентных возбудителей. Стратегия антимикробной терапии ВЗОМТ Антибиотикорезистентность представляет собой междисциплинарную и межгосударственную проблему, имеющую важное медицинское и социально-экономическое значение [15]. В научных публикациях ряда исследователей отмечается, что фосфомицин, известный уже на протяжении четырех десятилетий, имеет уникальный механизм антимикробного воздействия, включающий в себя ингибирование УДФ-N-ацетилглюкозамин-энолпрувил-трансферазы (MurA), фермента, который катализирует первый этап внутриклеточного синтеза клеточной стенки [17, 25, 26]. Согласно имеющимся доказательствам фосфомицин обладает высоким уровнем активности против БЛРС-продуцирующих изолятов энтеробактерий с повышенной резистентностью к антибиотикам. Данное утверждение более справедливо в отношении изолятов E. coli, продуцирующих БЛРС. Это особенно важно, когда показатели резистентности к прочим пероральным антибиотикам возрастают, что делает выбор препарата для эмпирической терапии затруднительным [17, 25-28]. Одним из препаратов, активность которого сохраняется для ряда микробных возбудителей, является фосфомицин (например, компании «Эспарма»). Фосфомицин, структурный аналог фосфоэнола пирувата, вступает в конкурентное взаимодействие с ферментом N-ацетил-D-глюкозамино-3-о-энолпирувил-трансферазой. В результате происходит специфическое, избирательное и необратимое ингибирование этого фермента, что обеспечивает отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антибиотиков и возможность синергизма с другими антибиотиками (in vitro отмечают синергизм с амоксициллином, цефалексином, пипемидовой кислотой) [29-31]. Фосфомицин обладает широким спектром антибактериального воздействия, включая грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии. Препарат наделен большой эффективностью воздействия на Pseudomonas aeruginosa и E. coli, анаэробные бактерии (P. mirabilis и Klebsiella pneumoniae), а также грамположительные микроорганизмы (Staphylococcus spp., в том числе S. aureus, S. epidermidis; Streptococcus spp., в том числе Enterococcus faecalis) [29, 32]. Для парентерального введения фосфомицин может быть использован при инфекциях разной локализации, вызываемых чувствительными микроорганизмами с множественной лекарственной резистентностью. В составе комбинированной терапии фосфомицин показан при септицемии, перитоните, пиелонефрите, цистите, аднексите, инфекции малого таза, параметрите, бартолините и др. [29, 33-35]. Выводы Таким образом, при обнаружении мультирезистентной микробной флоры у пациенток с острыми или хроническими формами ВЗОМТ, устойчивой к ряду антибактериальных препаратов, включая фторхинолоны, следует обсудить целесообразность назначения фосфомицина. Современные тенденции роста мультирезистентных грамотрицательных инфекций и сужение круга вариантов альтернативного лечения диктуют необходимость проведения дальнейших исследований. Изучение эффективности фосфомицина в лечении ВЗОМТ и разработка оптимальных режимов его дозирования, способов введения и длительности терапии данного антибактериального средства являются архиважными в современных условиях.About the authors
Tatiana Yu Pestrikova
Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: typ50@rambler.ru
PhD, Professor, Heard of the Department of Obstetrics and Gynecology 35, Murav'eva-Amurskogo st., Khabarovsk, 680000, Russian Federation
Elena A Yurasova
Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: urasovaea@yandex.ru
PhD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology 35, Murav'eva-Amurskogo st., Khabarovsk, 680000, Russian Federation
Igor V Yurasov
Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian FederationPhD, Assistant Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology 35, Murav'eva-Amurskogo st., Khabarovsk, 680000, Russian Federation
References
- Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. Под ред. В.Н.Серова, Г.Т.Сухих, В.Н.Прилепской, В.Е.Радзинского. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. [Rukovodstvo po ambulatorno-poliklinicheskoi pomoshchi v akusherstve i ginekologii. Pod red. V.N.Serova, G.T.Sukhikh, V.N.Prilepskoi, V.E.Radzinskogo. 3-e izd., pererab. i dop. Moscow: GEOTAR-Media, 2016 ]
- Гинекология: национальное руководство. Под ред. Г.М.Савельевой, Г.Т.Сухих, В.Н.Серова и др. 2-е изд., перераб и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. [Ginekologiia: natsional'noe rukovodstvo. Pod red. G.M.Savel'evoi, G.T.Sukhikh, V.N.Serova et al. 2-e izd., pererab i dop. Moscow: GEOTAR-Media, 2017 ]
- Серов В.Н., Дубницкая Л.В., Тютюник В.Л. Воспалительные заболевания органов малого таза: диагностические критерии и принципы лечения. РМЖ. 2011; 19 (1): 46-50. [Serov V.N., Dubnitskaia L.V., Tiutiunik V.L. Vospalitel'nye zabolevaniia organov malogo taza: diagnosticheskie kriterii i printsipy lecheniia. RMZh. 2011; 19 (1): 46-50]
- Пестрикова Т.Ю., Юрасов И.В., Юрасова Е.А. Воспалительные заболевания в гинекологии. М.: Литтерра, 2009. [Pestrikova T.Yu., Yurasov I.V., Yurasova EA. Vospalitel'nye zabolevaniy v ginekologii. Moscow: Litterra, 2009]
- Справочник по антимикробной терапии. Под ред. Р.С.Козлова, А.В.Дехнича. Вып. 2. Смоленск: МАКМАХ, 2010. [Spravochnik po antimikrobnoi terapii. Pod red. R.S.Kozlova, A.V.Dekhnicha. Vyp. 2. Smolensk: MAKMAKh, 2010 ]
- Инфекции, передающиеся половым путем. Клинические лекции. Под ред. В.Н.Прилепской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. [Infektsii, peredaiushchiesia polovym putem. Klinicheskie lektsii. Pod red. V.N.Prilepskoi. Moscow: GEOTAR-Media, 2014 ]
- Зароченцева Н.В., Аршакян А.К., Меньшикова Н.С. Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин (обзор литературы). Гинекология. 2013; 15 (4): 65-9. [Zarohenceva N.V., Arhakyan A.K., Men'hikova N.S. Pelvic inflammatory diseases in women (review). Gynecology. 2013; 15 (4): 65-9 ]
- Шуршалина А.В. Воспалительные заболевания органов малого таза: современная тактика терапии. Гинекология. 2011; 13 (5): 23-6. [Shurshalina A.V. Pelvic inflammatory disease: current treatment management. Gynecology. 2011; 13 (5): 23-6 ]
- Пестрикова Т.Ю., Юрасов И.В., Юрасова Е.А. Чувствительность микробной флоры цервикального канала к антимикробным препаратам у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2013; 13 (1): 46-50. [Pestrikova T.Iu., Iurasov I.V., Iurasova E.A. Chuvstvitel'nost' mikrobnoi flory tservikal'nogo kanala k antimikrobnym preparatam u patsientok s khronicheskimi vospalitel'nymi zabolevaniiami organov malogo taza. Ros. vestn. akushera-ginekologa. 2013; 13 (1): 46-50 ]
- Пестрикова Т.Ю., Юрасов И.В., Юрасова Е.А. Эффективность антимикробной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза. Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2013; 12 (2): 29-32. [Pestrikova T.Iu., Iurasov I.V., Iurasova E.A. Effektivnost' antimikrobnoi terapii vospalitel'nykh zabolevanii organov malogo taza. Vopr. ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2013; 12 (2): 29-32 ]
- Петерсен Э.Э. Инфекции в акушерстве и гинекологии. Пер. с англ. Под общ. ред. В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2007. [Petersen E.E. Infektsii v akusherstve i ginekologii. Per. s angl. Pod obshch. red. V.N.Prilepskoi. Moscow: MEDpress-inform, 2007 ]
- Demirtas О, Akman L, Demirtas G.S et al. The role of the serum inflammatory markers for predicting the tubo-ovarian abscess in acute pelvic inflammatory disease: a single-center 5-year experience. Arch Gynecol Obstet 2013; 287 (3): 519-23.
- Schouten М, Wiersinga W.J, Levi M, Van der Poll T. Inflammation, endothelium and coagulation in sepsis. J Leukoc Biol 2008; 83 (3): 536-45.
- Jaiyeoba O, Lazenby G, Soper D.E. Recommendations and rationale for the treatment of pelvic inflammatory disease. Expert Rev Anti Infect Ther 2011; 9 (1): 61-70.
- Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике: Европейские клинические рекомендации. Под ред. С.В.Яковлева, С.В.Сидоренко, В.В.Рафальского, Т.В.Спичак. М.: Пре100 Принт, 2016. [Strategiia i taktika ratsional'nogo primeneniia antimikrobnykh sredstv v ambulatornoi praktike: Evropeiskie klinicheskie rekomendatsii. Pod red. S.V.Iakovleva, S.V.Sidorenko, V.V.Rafal'skogo, T.V.Spichak. Moscow: Pre100 Print, 2016. ]
- Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Юрасов И.В. Медикаментозная терапия в практике врача акушера-гинеколога. М.: Литтерра, 2011. [Pestrikova T.Yu., Yurasova E.A., Yurasov I.V. Medikamentoznaya terapiya v praktike vraha akuhera-ginekologa. Moscow: Litterra, 2011.]
- Козлов Р.С. Проблема антибиотикорезистентности в акушерстве и гинекологии. РМЖ. 2014; 1: 79-82. [Kozlov R.S. Problema antibiotikorezistentnosti v akusherstve i ginekologii. RMZh. 2014; 1: 79-82 ]
- Bradsbaw C.S, Cben M.Y, Fairley С.K. Persistence of Mycoplasma genitalium following azithromycin therapy. PLoS One 2008; 3: 3618.
- Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. MMWR 2010; 59 (RR-12): 1-114.
- Bhengraj A.R, Vardhan Н, Srivastava Р et al. Decreased Susceptibility Azithromycin and Doxycycline in Clinical Isolates of Chlamydia trachomatis Oblained from Recurrently Infected Female Patients in India. Chemother 2010; 56 (5): 371-7.
- Sereina A.H, Christian L.A, Jannere C.M et al. Timing of progression from Chlamydia trachomatis infection to pelvic inflammatory disease: a mathematical modeling study. BMS Infect Dis 2012; 12: 187.
- Falagas M, Kastoris A, Kapaskelis A et al. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis 2010; 10 (Suppl. 1): 43-50.
- Adam M, Murali B, Glenn N, Potter S. Epigenetic inheritance based evolution of antibiotic resistance in bacteria. BMC Evol 2008; 8: 1-12. doi: 10.1186/1471-2148-8-52
- Reardon S. Spread of antibiotic-resistance gene does not spell bacterial apocalypse - yet. Nature 2015. doi: 10.1038/nature.2015.19037
- Bozkurt O, Kara C, Akarsu S. Comparison efficacy of single dose fosfomycin with ciprofloxacin in the treatment of urinary tract infection in symptomatic women. Turk Uroloji Dergisi 2008; 34: 360-2.
- Falagas M.E, Vouloumanou E.K, Togias A.G et al. Fosfomycin versus other antibiotics for the treatment of cystitis: ameta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2010; 65 (9): 1862-77.
- Falagas M, Kastoris A, Kapaskelis A, Karageorgopoulos D. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum beta-lactamase producing. Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis 2010; 10 (1): 43-50.
- Falagas M.E, Roussos N, Gkegkes I.D et al. Fosfomycin for the treatment of infections caused by Gram-positive cocci with advanced antimicrobial drug resistance: a review of microbiological, animal and clinical studies. Expert Opin Investig Drugs 2009; 18: 921-44.
- Инструкция по применению Фосфомицина. http://instrukciya-otzyvy.ru/1382-fosfomicin-po-primeneniyu-analogi-poroshok-rastvor-suspenziya-espa.. [Instruktsiia po primeneniiu Fosfomitsina. http://instrukciya-otzyvy.ru/1382-fosfomicin-po-primeneniyu-analogi-poroshok-rastvor-suspenziya-espa.. (in Russian).]
- Falagas M.E, Kanellopoulou M.D, Karageorgopoulos DE et al. Antimicrobial susceptibility of multi-drugresistant Gram negative bacteria to fosfomycin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27: 439-43.
- Falagas M.E, Kastoris A.C, Karageorgopoulos D.E et al. Fosfomycin for the treatment of infections caused by multidrug-resistant non-fermenting Gram- negative bacilli: a systematic review of Systematic review 1875 JAC by guest on October 6, 2012 http://jac.oxfordjournals.org/ Downloaded from microbiological, animal and clinical studies. Int J Antimicrob Agents 2009; 34: 111-20.
- Roussos N, Karageorgopoulos D.E, Samonis G et al. Clinical significance of the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of fosfomycin for the treatment of patients with systemic infections. Int J Antimicrob Agents 2009; 34: 506-15.
- Zahar J.R, Lortholary O, Martin C et al. Addressing the challenge of extended-spectrumb-lactamases. Curr Opin Investig Drugs 2009; 10: 172-80.
- Gagliotti C, Buttazzi R, Sforza S et al. Resistance to fluoroquinolones and treatment failure/short-term relapse of community-acquired urinary tract infections caused by Escherichia coli. J Infect 2008; 57: 179-84.
- Ho P.L, Wong R.C, Yip K.S et al. Antimicrobial resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates from women: emerging multidrug resistance phenotypes. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 59 (4): 439-45.
