Uterine leiomyoma in the pediatric population: literature review

Full Text

Лейомиома матки – доброкачественное новообразование, которое происходит из гладкомышечных клеток стенок матки. Это наиболее распространенная доброкачественная опухоль органов малого таза среди женщин репродуктивного возраста, которая выявляется примерно у 20–30% женщин в возрасте от 30 до 50 лет, причем наиболее часто – в периоде менопаузального перехода [1].

Ввиду высокой распространенности заболевания в мировой и отечественной литературе имеется множество работ, посвященных этиологии и патогенезу развития лейомиом, в клинических протоколах подробно описаны методы диагностики и лечения, которые продолжают совершенствоваться в соответствии с развитием лабораторно-инструментальных методов исследования и расширением хирургических возможностей. Однако в настоящее время все опубликованные клинические рекомендации применимы ко взрослым пациентам старше 18 лет [2]. Подобные ограничения продиктованы крайне редкой встречаемостью лейомиомы у детей и подростков: по данным мировой литературы, с 1969 по 2022 г. в этой возрастной группе зарегистрировано и описано всего 25 случаев заболевания [3]. В то же время, учитывая низкий охват диспансерными осмотрами девочек врачами акушерами-гинекологами, исключение из клинических проявлений заболевания таких симптомов, как бесплодие и невынашивание беременности, характерных для пациентов более старшего репродуктивного возраста, а также возможное бессимптомное течение заболевания, можно предположить недостаточную диагностику лейомиом у пациенток детского и подросткового возраста [4, 5]. К тому же высокая распространенность аномальных маточных кровотечений пубертатного периода, составляющая до 30% всех гинекологических заболеваний девочек-подростков, которая в 60–70% случаев связана с нерегулярной овуляцией в течение первых 3 лет после менархе [6], приводит к низкой настороженности специалистов относительно органической причины маточных кровотечений, что дополнительно затрудняет диагностику даже симптомного течения миомы матки. В свою очередь гиподиагностика миомы матки у подростков приводит к тому, что подростки чаще обращаются к врачу при развитии таких осложнений, как анемия [7–9], внутрибрюшное кровотечение [10], нарушение функции соседних органов [11–13] или при достижении миомой гигантских размеров [3, 5, 14–18], что не только значительно ухудшает качество жизни детей, но и ограничивает возможности их лечения. Кроме того, не все известные методы медикаментозного лечения лейомиомы матки используются в педиатрической практике. Так, например, применение аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона – гонадолиберина (ГнРГ), доказавших свою эффективность в уменьшении размеров образований при предоперационной подготовке женщин, в соответствии с отечественными протоколами не рекомендовано у пациентов младше 18 лет, за исключением терапии преждевременного полового созревания [19]. Актуальность изучения этиологии, оптимизации своевременной диагностики и подходов к ведению пациентов с лейомиомой матки в данной возрастной когорте также определяется необходимостью сохранения фертильности, предполагающей выполнение органосохраняющего лечения и минимизацию ущерба для репродуктивного здоровья юных пациенток.

Таким образом, изложенное диктует необходимость анализа современных данных зарубежной и отечественной литературы с момента первой публикации в доступных источниках в отношении миомы матки у детей, а также современных иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов диагностики для уточнения патогенетических механизмов ее развития и усовершенствования подходов к консервативной терапии.

В подростковом возрасте частота встречаемости лейомиомы матки составляет менее 1%, а средний возраст пациентов в этой возрастной группе оценивается примерно в 15 лет [1, 3]. Возраст самого младшего пациента, о котором сообщили N. Kumura и соавт. в 2020 г., – всего 12 лет при наступлении менархе в 11 лет [20]. Несмотря на то, что в настоящее время нет ни одного сообщения о выявлении заболевания в препубертатном периоде, описано 2 случая обнаружения миомы матки при аутопсии детей в возрасте 1 и 8 лет [21, 22].

На сегодняшний день продолжают изучаться этиология и сложные механизмы патогенеза заболевания. Считается, что это моноклональная опухоль, происходящая из одной клетки, которая трансформировалась и стала неопластической. Активно обсуждается наследственный фактор развития лейомиом: почти у 1/2 пациентов наблюдаются хромосомные аномалии [23]. Доказано, что рост миомы стимулируется высокой экспрессией эстрогенов и прогестероном, что подтверждается увеличением их распространенности с репродуктивным возрастом женщин и снижением в постменопаузе. Ввиду отсутствия длительной эстрогенизации от менархе до манифестации заболевания у подростков в последних публикациях предположено дополнительное экзогенное поступление эстрогенов: S. Barahmeh и соавт. (2023 г.) описывают повышенное потребление девочкой с миомой матки мяса цыплят-бройлеров [3].

Первая в мире публикация, описывающая выявление миомы матки у подростка, принадлежит А. Wisot и соавт. (1969 г.), которые описали органосберегающую миомэктомию у пациентки 13 лет с массивным маточным кровотечением [24]. Спустя 17 лет, в 1986 г., С. de Rooy и соавт. представили клиническое наблюдение пациентки 15 лет с картиной острого живота, внутрибрюшным кровотечением и развитием геморрагического шока. При лапаротомии обнаружено образование, исходящее из миометрия задней стенки матки с припаянным к нему большим сальником [10].

Среди проанализированных нами источников большинство девочек-подростков предъявляли жалобы, связанные с течением заболевания: аномальное маточное кровотечение – в 12 случаях, тазовая боль – в 10 случаях, увеличение размеров живота – в 8 случаях, боль в спине – в 2 случаях. Описано 3 случая развития ишурии, гидронефроза и гидроуретера, обусловленных компрессией мочевыводящих путей образованием больших размеров [11–13], также 3 случая развития анемии, из которых 2 потребовали гемотрансфузии [7–9]. Кроме того, описан клинический случай пролабирования опухоли через цервикальный канал во влагалище у пациентки 16 лет с жалобами на появление новообразования в промежности [25].

Диагностика миомы матки в данной возрастной когорте не отличается от таковой у взрослых пациентов: «золотым стандартом» является ультразвуковое исследование органов малого таза [2]. Лейомиома визуализируется как гетерогенное гипоэхогенное образование, которое может включать кальцификацию, кистозные участки дегенерации или некроза. Магнитно-резонансная томография является дополнительным методом диагностики, позволяющим определить точную локализацию, размеры и количество образований, что особенно важно перед оперативным вмешательством для выбора объема и доступа. Миометрий лейомиомы имеет интенсивность сигнала от низкой в режиме Т2 до промежуточной в Т1. Дегенерация миом представлена неоднородной структурой на изображениях магнитно-резонансной томографии: гиалиновая визуализируется в виде гипоинтенсивного сигнала в режиме T2, кистозная имеет гиперинтенсивный или варьирующий МР-сигнал в Т2 и при дегенеративных изменениях с кровоизлиянием – высокий в Т1 [12, 26].

По данным литературы, все пациентки пубертатного возраста успешно перенесли хирургическое лечение миомы матки и лишь в 1 случае у 16-летней девочки с беременностью 22 нед и дегенеративными изменениями в узле проведена симптоматическая терапия с отсутствием сбора последующего катамнеза [27]. Операцией выбора стала органосберегающая миомэктомия, причем до 2010 г. использовали только лапаротомный доступ (14 случаев), а позже начали проводить лапароскопию (5 случаев) и гистероскопию (2 случая), когда миомы достигали небольших размеров (до 4 см в диаметре). В 1 случае выполнена робот-ассистированная миомэктомия [28]. Послеоперационный период во всех случаях протекал без осложнений. Только у 1 из прооперированных пациенток по данным последующего наблюдения вновь выявлена миома матки, когда девушка обратилась с аномальным маточным кровотечением, жалобами на недержание мочи и болью в животе через 6 мес после проведения гормональной терапии прогестаген-содержащим препаратом с целью подавления стимуляции роста новых образований [28].

В статье Y. Gong и соавт. 2021 г. пациентке 19 лет с множественной миомой матки (узлы диаметром до 2,8 см) проведена операция с использованием техники единого лапароскопического доступа – SILS (Single Incision Laparoscopic Surgery). Авторы объясняют выбор этой методики минимально выраженным послеоперационным болевым синдромом и лучшим косметическим эффектом [29].

Альтернативные методы органосохраняющего хирургического лечения, такие как эмболизация маточных артерий или высокоинтенсивный фокусированный ультразвук, показавшие высокую эффективность у женщин старше 18 лет, не апробированы в лечении миомы матки в педиатрической практике [4]. В настоящее время зарегистирован только 1 случай применения эмболизации маточных артерий у 12-летней девочки с коагулопатией и профузным маточным кровотечением, оказавшейся эффективной в терапии у данной пациентки [30].

Во всех изученных случаях диагноз лейомиомы подтверждался при гистологическом исследовании. В нескольких опубликованных статьях ввиду неясной гистологической картины дифференциальную диагностику проводили с лейомиосаркомой и эндометриальной стромальной саркомой [4, 9, 10]. De Rooy и соавт. (1986 г.) описывают случай, когда при гистологическом исследовании первоначально выявляли низкодифференцированную лейомиосаркому, а после другая группа патологов все же подтверждала лейомиому без признаков озлокачествления. В одном из случаев опухоль диаметром 30 см изначально интерпретирована как новообразование яичника, и только во время лапаротомии установили диагноз миомы матки [10]. Случай, когда опухоль проросла через шейку матки, дифференцирован с ботриоидной рабдомиосаркомой, которая является наиболее распространенной саркомой у детей до 10 лет [25]. В 2014 г. Y. Kayadibi и соавт. описывают образование огромных размеров и его близкое расположение к правому яичнику, которое ошибочно диагностировали как дисгерминому [12]. В 2011 г. выявлен случай сочетания лейомиомы матки и зрелой кистозной тератомы левого яичника у пациентки 15 лет [31].

В работах последних лет показана роль и значимость генетической диагностики в определении патогенеза развития миомы матки, прогнозировании рецидивов и возможности использования консервативного лечения. Наиболее частые хромосомные изменения в клетках миом происходят в хромосомах 1, 6, 7, 12, 14 и X-хромосоме. Так, в единственном клиническом случае рецидивирующей лейомиомы у пациентки 14 лет на фоне приема гормональных препаратов при цитогенетическом исследовании резецированной опухоли обнаружена транслокация между хромосомами 12 и 14 [23, 28].

Подробно изучены ключевые гены и их мутации в лейомиоме: MED12 и HGMA2 (наиболее часто встречающиеся гены, мутации в которых приводят к развитию миомы), FH (мутация в этом гене чаще встречается в раннем возрасте), а также иммуногистохимические маркеры: Ki-67 (маркер пролиферации), p16 и p53 (супрессоры опухолевого роста), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF – участвует в опухолевом ангиогенезе), трансформирующий фактор роста (ТФР-β – один из ключевых цитокинов, ассоциированных с миомой), PCNA (ядерный антиген пролиферирующих клеток, потенциальный маркер пролиферации), PHH3 (фосфогистон H3, прогностический маркер лейомиосаркомы), Bcl-2 (внутриклеточный белковый фактор, регулирующий апоптоз) [32, 33].

В отечественных и зарубежных исследованиях последних лет найдены новые иммуногистохимические и молекулярно-генетические маркеры, представляющие интерес, например гены-супрессоры опухоли HPGT и TES, высоко экспресирующиеся в миоме [34], локус LIN28B, ассоциированный с возрастом наступления менархе [35], гены CAPRIN1, DCN и AHR, влияющие на клеточный цикл и супрессию опухоли [36].

По данным одной из последних публикаций А. Machado-Lopez и соавт. (2021 г.), большой интерес вызывает участие сигнальных путей в патогенезе миомы матки, так как с помощью них существует возможность интеграции новых терапевтических подходов. Например, активация канонического сигнального пути Wnt/β-катенин в лейомиоме стимулирует пролиферацию и функцию стволовых клеток, а его ингибирование снижает клеточный рост. Витамин D3 может использоваться в качестве ингибитора Wnt/АКТ/β-катенина для уменьшения роста и пролиферации лейомиомы. Гиперактивация внутриклеточного сигнального пути PI3K/AKT/mTOR в лейомиоме, главными компонентами которого являются киназы фосфатидилинозитол-3 (PI3K), АКТ и mTOR, ассоциирована с ростом и развитием опухоли через гены GSK3, PTEN, AKT, CCND2 и P27 [37]. Ингибирование этого пути широко используется в клинической практике, например в качестве аналогов ГнРГ [2]. TФР-β контролирует пролиферацию и клеточную дифференцировку миометрия. Высокая экспрессия этого фактора и модификация его сигнального пути встречаются в клетках лейомиомы. Применение аналогов ГнРГ и улипристала ацетата уменьшает рост лейомиом путем влияния на сигнальный путь TФР-β [37]. Однако в настоящее время не доказана безопасность применения улипристала ацетата и эффективность использования аналогов ГнРГ у пациенток с миомой матки младше 18 лет [4].

В последние годы апробируются методики генной терапии в отношении лечения миомы, но эффективные способы ее доставки в клетки-мишени пока не нашли. По данным некоторых авторов, аденовирусный вектор показал высокую эффективность и хороший профиль безопасности в виде доставки генов в клетки лейомиомы матки. Также предлагается использовать метод суицидной генной терапии при помощи трансфекции опухолевых клеток миомы геном тимидинкиназы вируса простого герпеса [33, 38].

Разрабатываются новейшие технологии редактирования генома с использованием CRISPR/Cas9 – метода, основанного на применении таргетных наночастиц и секвенировании одиночных клеток [37], которые в будущем позволят усовершенствовать терапевтические подходы к лечению.

В исследовании Н.М. Тоноян и соавт. 2022 г. проанализированы 2 группы пациенток со средним возрастом 38–40 лет с впервые выявленной миомой матки и с рецидивом заболевания. Получены данные иммуногистохимического исследования и сделаны следующие выводы: ген-супрессор роста опухолей p53 не является основным в патогенезе лейомиомы, а уровни маркеров Ki-67, VEGF, ER, PGR, p16 в миоматозных узлах выше у 2-й группы пациенток с рецидивом миомы, чем у 1-й, и являются потенциальными маркерами рецидивирования [39].

По данным проанализированной литературы, у детей иммуногистохимическое исследование миомы проведено только в 2 случаях: у пациентки 16 лет с множественной миомой матки [26] и пациентки 15 лет с гидронефрозом [12]. Данные исследования выявили экспрессию гладкомышечного актина и десмина в одном случае и низкий уровень индекса маркера пролиферации Ki-67 (0,1%) в клетках лейомиомы во втором случае.

Таким образом, лейомиома матки остается актуальной проблемой, существенно влияющей на жизнь не только женщин репродуктивного возраста, но также и девочек-подростков, так как нередко на начальных этапах развивается бессимптомно, а на момент обращения к врачу достигает больших размеров, вызывая клинически значимую симптоматику в виде аномальных маточных кровотечений и тазовой боли. Все возрастающий интерес у ученых вызывает молекулярно-генетическая диагностика, поскольку она позволяет приблизиться к пониманию развития лейомиомы матки, выявить новые геномные и иммуногистохимические маркеры, а также интегрировать терапевтические подходы, в том числе использовать возможности генной терапии и органосохраняющее лечение.

 

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. З.Х. Кумыкова – концепция, сбор и обработка материала, написание текста; З.К. Батырова – сбор и обработка материала, редактирование; Т.Г. Диланян – сбор и обработка материала, написание текста; А.И. Турчинец – написание текста; Е.В. Уварова – редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. Z.Kh. Kymykova – concept, collection and processing of material, writing the text; Z.K. Batyrova – collection and processing of material, editing; T.G. Dilanyan – collection and processing of material, writing the text; A.I. Turchinets – writing the text; E.V. Uvarova – editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Zaira Kh. Kumykova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: zai-kumykova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7511-1432

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Zalina K. Batyrova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4997-6090

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Tamara G. Dilanyan

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: toma-di@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8071-5713

Resident

Russian Federation, Moscow

Anna I. Turchinets

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: Ponomarevaanna28@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4478-9133

Graduate Student

Russian Federation, Moscow; Moscow

Elena V. Uvarova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: elena-uvarova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3105-5640

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Member RAS, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files