Features of seminal plasma cytokine profile and an occurrence of pregnancy when carrying out a program of assisted reproductive technologies

Abstract


Aim. To asses an effectiveness of assisted reproductive technologies (ART) program given characteristics of the cytokine profile of seminal plasma (SP) entering the female reproductive tract during sexual intercourse. Outcomes and methods. 33 married couples who applied for a treatment of infertility by means of in vitro fertilization /ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection) were included in the prospective study. Patients were recommended to have sexual intercourse with no restrictions during treatment and to have the last sexual intercourse 3 days before an intended transvaginal puncture (ITP). Testing of cytokines (transforming growth factor (TGF)-b1, interferon (IFN)-g, interleukin (IL)-33, IL-6, IL-8, IL-23, IL-10, tumor necrosis factor (TNF)-a, IL-18, IL- 17A, IFN-a, IL-12, monocyte chemotactic protein-1) levels in samples of partners’ SP obtained on the day having ITP were carried out using multiplex analysis with LegendPlex kits (BioLegend, USA). Results. When comparing a cytokine profile of SP in couples who did not become pregnant (n=25) and couples who become pregnant (n=8) increased IL-18 and reduced IL-10 levels (p=0,017 and p=0, 01 respectively) were revealed in the group which got pregnant. To assess a clinical relevance of cytokine content in SP ROC (Receiver Operating Characteristics) curve was used. It was established that determining of IL-18 concentration in SP has the greatest diagnostic significance (the area under a curve was 0.792±0.107, test sensitivity - 62.5%, test specificity - 95.24% at threshold concentration>210.43 pg/ml). Incidence of pregnancy at IL-18 concentration above threshold levels was 83,3% while at lower concentrations of IL-18 pregnancy occurred only in 13.0% of women. Conclusions. Elevated IL-18 levels and decreased IL-10 levels in SP of female patients’ partners who don’t have restriction of sexual life when treating infertility with ART are favorable factors for a pregnancy to occur.

Full Text

В настоящее время с появлением успешных методов лечения бесплодия и развитием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) существенно возросла необходимость внедрения новых методов диагностики, мониторинга лечения и прогноза исходов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [1]. Повышение результативности ВРТ невозможно без изучения механизмов регуляции имплантации [2]. В последние несколько лет появились данные, что взаимодействие женского репродуктивного тракта с семенной плазмой (СП) - этап, необходимый не только для оплодотворения и имплантации, но и для полноценного протекания беременности [3]. В естественных условиях оплодотворению у человека предшествует половой акт, завершающийся эякуляцией, в результате которой в половые пути женщины поступает полный объем эякулята мужчины, содержащий как сперматозоиды и иные клеточные компоненты, так и бесклеточную фракцию - СП. Известно, что СП богата протеинами и содержит компоненты, способствующие поддержанию жизнеспособности сперматозоидов [4]. Долгое время СП рассматривалась как транспортная среда, обеспечивающая возможность прохождения сперматозоидов через слизистый барьер цервикального канала и их выживания во «враждебной» среде женских половых путей [5]. Многочисленные исследования влияния СП на разные аспекты репродукции человека и животных показали, что СП взаимодействует с эндометрием, участвуя в формировании оптимального иммунного ответа материнского организма, необходимого для обеспечения локальной иммунорегуляции и иммунной толерантности, что способствует успеху имплантации [6]. При попадании СП в репродуктивный тракт женщины активируются биологические процессы, способствующие зачатию и дальнейшему развитию беременности. СП содержит ряд сигнальных факторов, включая гормоны и цитокины, при этом в исследованиях на животных моделях показано, что нарушения их функции оказывают отрицательное влияние на раннее эмбриональное развитие и в перспективе - на здоровье потомства [7]. Следует отметить, что сохранение данной сигнальной роли СП у разных видов животных при всем различии участвующих в молекулярных процессах белков указывает на существенное биологическое значение СП в репродуктивной сфере [8]. Тем не менее наличие или отсутствие контакта СП с половыми путями женщины, вероятно, влияет на дальнейшее течение беременности и последующее здоровье плода. Оценка контакта женских половых путей с СП как возможного основополагающего фактора успеха ЭКО привела к неоднократным попыткам зарубежных специалистов использовать введение СП в половые пути пациенток во время программы ЭКО с целью повышения эффективности лечения. Однако как имеющиеся на сегодняшний день данные о влиянии аппликации СП в день трансвагинальной пункции яичников (ТВП), так и влияние половых контактов на результативность программы ЭКО носят весьма противоречивый характер [9]. Необходимо отметить, что среди этих работ не учитывалось содержание биологически активных молекул СП, включая цитокины и ростовые факторы, которые могут определять эффекты СП на репродуктивную функцию женщин. Наиболее значимой иммунорегуляторной молекулой СП считается трансформирующий фактор роста b1 (ТФР-b1). Результаты экспериментальных исследований подтверждают, что ТФР-b1 является ключевым фактором формирования иммунной толерантности матери к антигенам плода, влияя на уровень Т-регуляторных клеток (Тreg-клеток) [10]. В последнее время появились предположения, что СП содержит целый ряд цитокинов, избыточное содержание которых может нарушать процессы имплантации и препятствовать развитию беременности [11]. СП содержит провоспалительные [интерферон (ИФН)-g, интерлейкин (ИЛ)-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, фактор некроза опухоли (ФНО)-a, ИЛ-1b, ИЛ-18) и противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10] цитокины, при этом возможность их влияния на эффективность программы ВРТ до сих пор не рассматривалась [12, 13]. Важным этапом изучения влияния цитокинов СП на успех программы ВРТ стала недавно выполненная в ФГБУ «НМИЦ АГП им В.И.Кулакова» работа (М.Nikolaeva и соавт., 2016), основное внимание которой было уделено возможной роли провоспалительного цитокина ИЛ-18, члена семейства цитокинов ИЛ-1, в неудачах имплантации у человека [14]. В исследовании использовался протокол ЭКО, дополненный интравагинальной аппликацией СП, но остается вопрос, может ли цитокиновый профиль СП, поступающей в половые пути женщины при половых контактах, также влиять на эффективность лечения. В связи с этим представлялось своевременным и перспективным провести исследование, целью которого явилась оценка эффективности программы ВРТ с учетом особенностей содержания цитокинов в СП, поступающей в репродуктивные пути женщин при половых контактах. Материал и методы В проспективном исследовании приняли участие 33 супружеские пары, обратившиеся для лечения бесплодия путем ВРТ, с отсутствием противопоказаний к протоколу ЭКО/ИКСИ (ICSI - IntraCytoplasmic Sperm Injection). Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им В.И.Кулакова». Перед началом исследования все пациенты подписали информированное согласие. Критериями включения явились: трубный фактор бесплодия, возраст не старше 38 лет, не более 2 неудачных программ ЭКО/ИКСИ в анамнезе, сохраненный овариальный резерв, нормальное анатомическое строение матки, регулярная половая жизнь. Критериями исключения явились использование донорских гамет или суррогатного материнства, аномалии строения внутренних половых органов, выраженная патозооспермия, отягощенный соматический анамнез. Перед включением в протокол ЭКО все женщины были обследованы согласно Приказу Минздрава России от 30.08.12 №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и показаниях к их применению». Стимуляция функции яичников проводилась с применением рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) или комбинированного препарата рФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ) и назначением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Триггер овуляции вводился при наличии лидирующих фолликулов диаметром 17 мм и более. В качестве триггера использовали препарат хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в дозе 8000-10 000 МЕ или агонист ГнРГ в дозе 0,2 мг. ТВП яичников осуществлялась через 36 ч после введения триггера овуляции под общим наркозом и ультразвуковым контролем. На старте программы ЭКО уточняли регулярность половой жизни супружеских пар и рекомендовали половой режим без ограничения контактов во время лечения, последний половой акт - за 3 дня до предполагаемой ТВП. Оценивались параметры развернутой спермограммы и клеточного состава эякулята в день ТВП. Оплодотворение ооцитов осуществлялось методом ЭКО - 24,2% (8/33) и ИКСИ - 75,8% (25/33). Морфологическую оценку эмбрионов проводили на 5-е сутки после ТВП согласно классификации D.Gardner и соавт. [15]. К эмбрионам отличного качества относились бластоцисты IV-V класса с внутриклеточной массой и трофэктодермой категории А. Осуществлялся селективный перенос 1 эмбриона на 5-е сутки развития, оставшиеся эмбрионы подвергались либо витрификации, либо утилизации в соответствии с критериями криоконсервации. Ведение посттрансферного периода проводилось согласно принятым в клинической практике протоколам: поддержка лютеиновой фазы в течение 14 дней. Для диагностики беременности всем пациенткам рекомендовали анализ крови на b-субъединицу ХГЧ (b-ХГЧ) на 14-й день после переноса эмбриона в полость матки. При наличии подъема уровня b-ХГЧ через 14 дней после переноса эмбриона в полость матки регистрировали биохимическую беременность. На 21-й день после переноса эмбриона выполнялось ультразвуковое исследование для подтверждения клинической маточной беременности, визуализации плодного яйца в полости матки. Содержание ТФР-b1 и цитокинов (ИФН-g, ИЛ-33, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-23, ИЛ-10, ФНО-a, ИЛ-18, ИЛ-17А, ИФН-a, ИЛ-12p, моноцитарный хемотаксический протеин-1 - MCP-1) оценивали в образцах СП, полученных в день ТВП, с помощью специальных наборов для определения концентрации цитокинов - LegendPlex Multi-Analyte Flow Assay Kits, HumanFree Active/Total TGF-b1 Assay и Human Inflammation Panel (13-plex), в соответствии с инструкциями изготовителя (BioLegend, США). Образцы СП сначала размораживали, далее при тестировании ТФР-b1 проводили кислотную активацию образцов в соответствии с инструкцией производителя. Для анализа содержания ТФР-b1 и всех остальных цитокинов проводили разведение СП в 1:300 и 1:4 соответственно. Количественные измерения концентраций цитокинов проводили с помощью проточного цитофлуориметра FACS Calibur (Becton Dickinson, USA) с использованием программы CellQuest. Калибровочные кривые для данных цитокинов были получены с использованием стандартных образцов, представленных в наборах. Концентрации цитокинов в каждом образце были вычислены путем обработки данных, полученных с проточного цитофлуориметра с помощью специального программного обеспечения LegendPlex v.8.0., предоставленного фирмой-производителем вместе с наборами (BioLegend, США). Для статистического анализа использовался пакет статистических программ Medcalc. Статистический анализ проводился с применением t-теста и теста Манна-Уитни для сравнения средних величин. Метод логистической регрессии с расчетом площади под кривой (AUC - Area Under the Curve) использовался при расчете скорректированного отношения шансов для контроля множественных конфаундеров. Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне достоверности р<0,05. Результаты В ходе проведенного исследования у 33 женщин средняя продолжительность бесплодия составила 4,79±2,71 года. Средний возраст пациенток 31,3±4,0 года, а их партнеров - 32,82±3,71 года. Средний индекс массы тела у обследованных женщин составил 22,98±3,36 кг/м2. Среднее количество полученных ооцитов в ходе лечения - 8,67±3,73. Всего беременность наступила в 8 случаев из 33, что составило 24,2% - как частота имплантации, так и наступление клинической беременности. По факту наступления беременности - успешности проведенного лечения были сформированы две группы. Статистических различий по возрасту пациенток, возрасту партнеров, индексу массы тела, продолжительности бесплодия, базальному уровню гормонов ФСГ, ЛГ, антимюллерова гормона (АМГ), регулярности половой жизни, длительности стимуляции и суммарной дозе препарата не выявлено (см. таблицу). Также не было статистических различий по данным спермограммы по следующим параметрам: объем, концентрация сперматозоидов, прогрессивная подвижность, число морфологически нормальных сперматозоидов (данные не приводятся). Концентрация лейкоцитов в эякуляте составила в 1-й группе 0,44 (0-1,7) млн/мл, во 2-й группе 0,43 (0,1-6,2). Данные представлены как медианы с интерквартильным размахом, тест Манна-Уитни. Различия между группами статистически недостоверны (р>0,05). Определение уровня цитокинов (ТФР-b1, ИФН-g, ИЛ-33, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-23, ИЛ-10, ФНО-a, ИЛ-18, ИЛ-17А, ИФН-a, ИЛ-12p, MCP-1) в образцах СП партнера было проведено у всех женщин, включенных в исследование (рис. 1). Результаты оценки содержания цитокинов свидетельствуют о значительном варьировании концентрации цитокинов в СП, различающейся более чем на 6 порядков. Так, выявлены минимальные концентрации цитокинов ИФН-a и ИЛ-12p, медианные значения которых составили 4,3 и 4,4 пг/мл соответственно (см. рис. 1). Максимальная концентрация, составившая 221,5 нг/мл, выявлена для ТФР-b1, что согласуется с результатами многочисленных исследований и подтверждает, что СП является наиболее богатой ТФР-b биологической жидкостью человеческого организма. ТФР b, вероятно, является основным стимулятором посткоитального воспалительного ответа и инициатором процесса иммунной толерантности к спермальным антигенам, играя важную роль в подготовке иммунной системы женщины к имплантации [16]. Различий в содержании цитокинов ТФР-b1, ИФН-g, ИЛ-33, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-23, ФНО-a, ИЛ-17А, ИФН-a, ИЛ-12p, MCP-1 в СП в группах с ненаступившей (1-я группа) и наступившей беременностью (2-я группа) выявлено не было (p>0,05). У пациенток 1-й группы выявлено снижение содержания ИЛ-18 по сравнению с пациентками 2-й группы (р=0,017) - медиана составила 157,95 пг/мл (72,85-248,01) и 225,71 пг/мл (138,28-330,63) соответственно. У пациенток 1-й группы выявлено повышение содержания ИЛ-10 по сравнению с пациентками 2-й группы (р=0,01) - медиана составила 6,57 пг/мл (4,09-23,65) и 4,98 пг/мл (4,36-5,68) соответственно (рис. 2). Для оценки клинической значимости определения уровня исследованных цитокинов в СП полового партнера с целью прогнозирования исходов программы ЭКО/ИКСИ нами был проведен анализ полученных результатов с помощью построения характеристических кривых (Receiver Operating Characteristics - ROC); рис. 3. Прогностическая значимость показателя ИЛ-10 была достаточно высокой: площадь под кривой составила 0,757±0,109, чувствительность теста - 87,50%, специфичность - 71,43% при значении показателей 5,68 пг/мл и меньше; положительная и отрицательная прогностическая значимость - 53,8 и 93,8%. Прогностическая значимость показателя ИЛ-18 также была достаточно высокой: площадь под кривой составила 0,792±0,107, чувствительность теста - 62,5%, специфичность - 95,24% при значении показателей более 210,43 пг/мл; положительная и отрицательная прогностическая значимость - 83,3 и 87,0%. Таким образом, частота наступления беременности при повышенной концентрации ИЛ-18 (параметра, обладающего наибольшей диагностической значимостью) составляет 83,3%, в то время как при пониженной концентрации ИЛ-18 наступление беременности наблюдается лишь у 13,0% женщин. Обсуждение Ранее было продемонстрировано, что половая жизнь в перитрансферный период при проведении программы ЭКО/ИКСИ благоприятно влияет на результаты лечения [17]. В исследовании A.Aflatoonian и соавт. были показаны противоположные результаты. Полученные авторами данные продемонстрировали отсутствие статистически значимой разницы в частоте наступления беременности у пациенток, ведущих активную половую жизнь за 12 ч до переноса эмбриона, и женщин, которым рекомендовалось воздержание [18]. Также было показано, что высокая концентрация ИЛ-18 приводит к резкому снижению вероятности наступления беременности в программе ЭКО, дополненной интравагинальным введением СП. При введении СП с низким содержанием ИЛ-18 наступление беременности наблюдалось в 61,2% случаев, а при высоком содержании - в 9,1% [14]. Однако оставалось неясным, связаны ли положительный и отрицательный эффекты с аппликацией СП в день ТВП или выявленная зависимость наступления беременности от уровня цитокинов в СП сохранится и при поступлении СП при естественных половых контактах в цикле ЭКО. Мы предполагали, что отмена введения СП с высоким уровнем ИЛ-18 может нейтрализовать негативный эффект воздействия СП на имплантацию, и частота наступления беременности составит при этом 30-40%. Но оказалось, что в группе пациентов без искусственной аппликации наблюдалось существенное увеличение частоты наступления беременности, составившей 83,3%, что превышает средние значения частоты наступления беременности в отделении ЭКО. ИЛ-18 является провоспалительным цитокином, принадлежащим к семейству ИЛ-1. Этот цитокин первоначально был идентифицирован как ИФН-g, индуцирующий фактор, благодаря своей способности индуцировать продукцию этого цитокина Т-клетками. В то же время ИФН-g ингибирует проведение внутриклеточных сигналов, обусловленных связыванием ТФР-b1 с поверхностными рецепторами [16]. Эти данные свидетельствуют об антагонистических свойствах цитокинов ТФР-b и ИЛ-18 в иммунной регуляции. Установлено, что концентрация ИЛ-18 может быть увеличена в СП при урогенитальных инфекциях [19]. Однако воспалительные заболевания репродуктивного тракта как у мужчин, так и у женщин являлись критериями исключения в нашей работе. Также не было выявлено различий в содержании лейкоцитов в СП в двух группах пациентов. Таким образом, повышение содержания ИЛ-18 не связано с воспалительными изменениями эякулята, повышением общего числа лейкоцитов в образце спермы. Ранее было показано наличие ИЛ-18 в эндометрии человека и фето-материнском пространстве при беременности у человека и мышей. Вероятно, тонкая регуляция экспрессии ИЛ-18 крайне важна для нормальной имплантации и ремоделирования децидуальной ткани на ранних сроках беременности. Однако избыточное содержание ИЛ-18 в полости матки в день забора яйцеклеток связано с низким уровнем имплантации [20]. До сих пор вероятность зависимости содержания ИЛ-18 в полости матки от концентрации этого цитокина в СП не обсуждалась. Полученные данные позволяют предположить, что аппликация СП с повышенным содержанием ИЛ-18 в день ТВП может приводить к избыточной концентрации ИЛ-18 в полости матки в день подсадки эмбриона и препятствовать имплантации, в то же время постепенное уменьшение концентрации ИЛ-18, поступившего при сексуальных контактах, может обеспечивать оптимальную рецептивность эндометрия. При относительно низком содержании ИЛ-18 наблюдалось резкое снижение частоты наступления беременности - до 13%, в то же время при аппликации СП у 61,2% пациентов этой группы наступала беременности. Таким образом, персонифицированный режим контакта с СП в цикле ЭКО, зависящий от цитокинового профиля СП, может существенно повысить эффективность программы ЭКО. ИЛ-10 является цитокином с плейотропным действием на многие иммунные клетки. Например, ИЛ-10 модулирует функцию антигенпрезентирующих клеток путем ингибирования фагоцитоза, подавления экспрессии главного комплекса гистосовместимости и костимулирующих молекул и уменьшения продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов [21]. Кроме того, ИЛ-10 напрямую ингибирует дифференцировку Th-клеток и поддерживает подавляющую активность Treg-клеток. Предполагается, что секреция ИЛ-10 трофобластом может влиять на экспрессию молекул I класса HLA в зоне плодово-материнского взаимодействия, что снижает уровень иммунного ответа и таким образом защищает плод от отторжения [22]. При контакте семенной жидкости с эпителием женщины имеет место масштабная активация многочисленных путей экспрессии генов, которая может привести к выработке антиспермальных антител и провоспалительных цитокинов. Большинство из свыше 700 генов, экспрессия которых в ткани экзоцервикса изменяется после полового контакта, участвует в процессах презентации провоспалительных антигенов, а также экспрессии цитокинов и хемокинов, участвующих в рекрутировании и активации таких клеток иммунной системы, как Т-лимфоциты, дендритные клетки и макрофаги. Индуцируемые семенной жидкостью изменения экспрессии генов и наблюдаемый ответ на клеточном уровне известны как лейкоцитарная реакция [23]. Поэтому повышение концентрации ИЛ-10, обладающего мощным противовоспалительным эффектом, может блокировать посткоитальную реакцию, нарушая тем самым иммунорегуляцию процесса имплантации. Полученные нами данные подтверждают, что воздействие СП на исходы программы ЭКО может реализовываться не только при применении аппликации СП в день ТВП, но и при поступлении СП в репродуктивный тракт женщины при предшествующих сексуальных отношениях с биологическим отцом в цикле ЭКО. Полученные нами ранее данные [24], а также результаты, представленные в настоящем исследовании, свидетельствуют о том, что влияние СП на эффективность ЭКО определяется как режимом контактов с СП, так и уровнем цитокинов ИЛ-10 и ИЛ-18 в СП. Дальнейшая научно-исследовательская работа репродуктивных биологов, иммунологов, эндокринологов и акушеров-гинекологов, специализирующихся в области репродуктивной медицины, не может не принимать во внимание возможный потенциал СП как одного из факторов, способствующих достижению необходимого баланса между регуляцией и дисрегуляцией эндометриальной функции, тем самым позволяя повысить частоту имплантации в циклах ВРТ. Информация об авторах / Inform

About the authors

Tatiana V Dontsova

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dr.dontsova@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

Alina A Babayan

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alinababayan@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

Marina A Nikolaeva

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nikolaeva_ma@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

Alla S Arefieva

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: a_arefeva@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

Elena A Kalinina

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: e_kalinina@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

Lyubov V Krechetova

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: l_krechetova@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

  1. Mascarenhas M.N, Flaxman S.R, Boerma T et al. National, regional, and global trends in infertility prevalence since 1990: a systematic analysis of 277 health surveys. PLoS Med 2012; 9 (12): e1001356.
  2. Fox C, Morin S, Jeong J.W et al. Local and systemic factors and implantation: what is the evidence? Fertil Steril 2016; 105 (4): 873-84.
  3. Schjenken J.E, Robertson S.A. Seminal fluid and immune adaptation for pregnancy - comparative biology in mammalian species. Reprod Domest Anim 2014; 49 (Suppl. 3): 27-36.
  4. Juyena N, Stelletta C. Seminal Plasma: An Essential Attribute to Spermatozoa. J Androl 2012; 33: 536-51.
  5. Robertson S.A, Guerin L.R, Bromfield J.J et al. Seminal fluid drives expansion of the CD4þCD25þ T regulatory cell pool and induces tolerance to paternal alloantigens in mice. Biol Reprod 2009; 80: 1036-45.
  6. Robertson S.A, Sharkey D.J. Seminal fluid and fertility in women. Fertil Steril 2016; 106 (3): 511-9.
  7. Politch J.A, Tucker L, Bowman F.P, Anderson D.J. Concentrations and significance of cytokines and other immunologic factors in semen of healthy fertile men. Hum Reprod 2007; 22: 2928-35.
  8. McGraw L.A, Suarez S.S, Wolfner M.F. On a matter of seminal importance. Bioessays 2015; 37: 142-7.
  9. Wolff M, Rösner S, Germeyer A et al. Intrauterine instillation of diluted seminal plasma at oocyte pick-up does not increase the IVF pregnancy rate: a double-blind, placebo controlled, randomized study. Hum Reprod 2013; 28: 3247-52.
  10. Tremellen K.P et al. The effect of intercourse on pregnancy rates during assisted human reproduction. Hum Reprod 2000; 15: 2653-8.
  11. Meuleman T, Snaterse G, van Beelen E et al. The immunomodulating effect of seminal plasma on T cells. J Reprod Immunol 2015; 110: 109-16.
  12. Akira S. The role of IL-18 in innate immunity. Curr Opin Immunol 2000; 12 (1); 59-63.
  13. Anderson D.J, Politch J.A. Role of seminal plasma in human female reproductive failure: immunomodulation, inflammation, and infections. Adv Exp Med Biol 2015; 868: 159-69.
  14. Nikolaeva M.A, Babayan A.A, Stepanova E.O et al. The relationship of seminal transforming growth factor-β1and IL-18 with reproductive success in women exposed to seminal plasma during IVF/ICSI treatment. J Reprod Immunol 2016; 117: 45-51.
  15. Gardner D.K, Schoolcraft W.B. Culture and transfer of human blastocysts. Curr Opin Obstet Gynecol 1999; 11 (3): 307-11.
  16. Sharkey D.J, Macpherson A.M, Tremellen K.P et al. TGF-beta mediates proinflammatory seminal fluid signaling in human cervical epithelial cells. J Immunol 2012; 189: 1024-35.
  17. Tremellen K.P et al. The effect of intercourse on pregnancy rates during assisted human reproduction. Hum Reprod 2000; 15: 2653-8.
  18. Abbas A, Ghandi S, Tabibnejad N. The Effect of Intercourse around Embryo Transfer on Pregnancy Rate in Assisted Reproductive Technology Cycles. Int J Fertil Steril 2009; 2 (4): 169-72.
  19. Matalliotakis I.M, Cakmak H, Fragouli Y et al. Increased IL-18 levels in seminal plasma of infertile men with genita ltract infections. Am J Reprod Immunol 2006; 55 (6): 428-33.
  20. Lédée-Bataille N et al. Detectable levels of interleukin-18 in uterine luminal secretions at oocyte retrieval predict failure of the embryo transfer. Hum Reprod 2004; 19: 968-73.
  21. Ouyang W, Rutz S, Crellin N.K et al. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. Annu Rev Immunol 2011; 29: 71-109.
  22. Moreau P, Adrian-Cabestre F, Menier C et al. IL-10 selectively includes HLA-G expression in human trophoblasts and monocytes. Int Immunol 1999; 11 (5): 803-11.
  23. Sharkey D.J, Schjenken J.E, Mottershead D.G et al. Seminal fluid factors regulate activin A and follistatin synthesis in female cervical epithelial cells. Mol Cell Endocrinol 2015; 417: 178-90.
  24. Nikolaeva M.A, Babayan A.A, Stepanova E.O et al. The link between cytokine IL-18, female circulating regulatory T cells, and IVF/ICSI success. Reprod Sci 2018. Oct 16:1933719118804404.

Statistics

Views

Abstract - 47

PDF (Russian) - 11

Cited-By


PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies