Hydatidiform mole: a clinical case of pregnancy

Full Text

Пузырный занос (ПЗ) относится к группе заболеваний, объединенных понятием «трофобластическая болезнь» и развивающихся из тканей трофобласта. Впервые он был описан Гиппократом в 400 г. до н.э. как «водянка матки». В странах Северной Америки и Европе суммарная частота ПЗ составляет 66-121 случай на 100 тыс. беременностей [1, 2]. ПЗ характеризуется доброкачественным течением и классифицируется на полный (ППЗ) и частичный (ЧПЗ). Злокачественное заболевание трофобласта получило название гестационной трофобластической неоплазии (трофобластической опухоли), по гистологическому строению оно подразделяется на инвазивный ПЗ, хориокарциному, трофобластическую опухоль плацентарного ложа и эпителиоидную трофобластическую опухоль [1]. В отличие от неоплазии ПЗ возникает после аберрантного оплодотворения, а не как последствие перенесенной ранее беременности. Он характеризуется формированием аномальных ворсин хориона с гиперплазией трофобласта. По кариотипу ППЗ обычно диплоидный (до 80%), а ЧПЗ - триплоидный. ППЗ образуется в результате оплодотворения яйцеклетки одним сперматозоидом с формированием зиготы, содержащей только отцовские хромосомы. Материнские хромосомы утрачиваются в процессе мейоза. В 20% случаев ППЗ формируется в результате оплодотворения яйцеклетки 2 сперматозоидами, хромосомный набор остается диплоидным и также представлен отцовскими хромосомами. Ядерная ДНК имеет отцовское происхождение, в то время как митохондриальная ДНК - материнское [3]. ЧПЗ развивается в результате оплодотворения нормальной яйцеклетки 2 сперматозоидами с формированием триплоидного кариотипа (69XXX, 69XXY, 69XYY); см. таблицу [4]. Факторы риска развития ПЗ [2, 5, 6]: • Наличие ПЗ в анамнезе. Риск повторения составляет 1-1,5% после одного случая и 11-25% - после двух случаев. • Возраст женщины. До 15 и после 40 лет риск возрастает в 7,5 раза. • Наличие в анамнезе абортов и бесплодия (риск возрастает в 3,1 и 1,9 раза соответственно). • Употребление большого количества витамина А и животных жиров (риск однозначно не определен). Клинические проявления Для ППЗ характерны быстрое увеличение размеров матки, превышающее гестационный срок, значительное повышение уровня b-хорионического гонадотропина человека (b-ХГЧ), кровотечение (84%), симптомы гипертиреоза, тяжелое течение рвоты беременных и раннее развитие преэклампсии (до 20 нед в 74%) [1, 7]. На фоне ПЗ может развиваться симптоматический гипертиреоз, связанный с избыточной стимуляцией ХГЧ (уровень более 100 000 мМЕ/мл, сохраняющийся несколько недель) ткани щитовидной железы. В ряде случаев это требует назначения тиреостатиков. Клинически отмечаются тахикардия, потливость и тремор. Для купирования кардиальных проявлений гипертиреоза используют b-адреноблокаторы [7]. Текалютеиновые кисты формируются в яичниках в результате воздействия высоких титров ХГЧ и пролактина. Кисты обычно билатеральные и многокамерные. Самостоятельный регресс кист происходит в течение 2-4 мес после опорожнения полости матки. В случае развития болевого синдрома их содержимое может быть аспирировано трансабдоминально под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) [8]. Преэклампсия ассоциирована с ППЗ, характеризуется ранним началом (до 20 нед) и проходит после опорожнения полости матки [8]. Кардиопульмонарные симптомы обычно развиваются у пациенток во II триместре. У 2% беременных могут развиваться боль за грудиной, диспноэ, тахипноэ и тахикардия [8]. Симптоматика купируется в течение 72 ч после опорожнения полости матки. В случае выявления рентгенологических признаков инфильтрации легочной ткани необходимо исключать метастатическое поражение легких. Однако чаще всего инфильтрация самостоятельно проходит в течение 48-72 ч на фоне снижения уровня ХГЧ и не является показанием для проведения химиотерапии [9]. В подавляющем большинстве случаев диагноз ПЗ ставится в I триместре беременности и основан на результатах УЗИ. К УЗИ-признакам ППЗ относятся [10-12]: • отсутствие эмбриона или плода; • отсутствие амниотической жидкости; • наличие гетерогенной массы с гиперэхогенными линейными включениями по типу «снежной бури» и «швейцарского сыра»; • текалютеиновые кисты в яичниках. Уровень b-ХГЧ при ППЗ всегда превышает 100 000 мМЕ/мл. Ультразвуковые признаки ЧПЗ [11]: • Наличие живого плода, возможна его задержка роста. • Присутствуют околоплодные воды, но количество их может быть снижено. • Плацента содержит одно или несколько аномальных включений: объемные участки с анэхогенными включениями по типу «швейцарского сыра» и с усиленной эхогенностью ворсин хориона. • Увеличенный поперечный размер плодного пузыря (соотношение поперечного размера к переднезаднему более 1,5). • Текалютеиновые кисты обычно отсутствуют. При ЧПЗ уровень b-ХГЧ<100 000 мМЕ/мл. В случае визуализации плода возникает сложность в дифференциации ЧПЗ при одноплодной беременности от ППЗ при многоплодной беременности и одном нормальном плоде. Диагноз устанавливается окончательно только по результатам гистологии. ППЗ всегда диплоидный, ЧПЗ - всегда триплоидный [13]. Многоплодная беременность может осложняться развитием ППЗ и ЧПЗ у одного из плодов. Частота данного осложнения составляет 1 случай на 20 000-100 000 беременностей [14]. Диагноз ставится на основании УЗИ с последующим гистологическим подтверждением. Также рекомендовано проведение амниоцентеза с хромосомным анализом живого плода. Если пациентка заинтересована в сохранении беременности, она должна быть предупреждена о риске преждевременных родов, преэклампсии, тиреотоксикозе и развития гестационной трофобластической неоплазии [15]. Количество публикаций, посвященных вынашиванию беременности у пациенток с двойней и ПЗ одного из плодов, немногочисленно [16]. Центры по изучению трофобластической болезни «Чаринг-Кросс» и «Вестон-парк» в Великобритании [17] за период с 1998 по 2011 г. описали 90 пациенток с ППЗ одного плода и нормальным состоянием второго плода; 51 женщина приняла решение пролонгировать беременность, 29 (57%) родили живых детей в сроке до 34 нед. Гестационная трофобластическая неоплазия развилась у 24 из 90 женщин (26,7%). Центр изучения трофобластической болезни Новой Англии (NETDC) представил 22 случая сочетания ППЗ и здорового близнеца [18]. Из них были рождены живыми 5 (23%) детей в сроке до 33 нед. Бразильские центры изучения трофобластической болезни представили информацию о 72 пациентках с двойней и ППЗ одного плода [19]. Из 62 пациенток, решивших продолжить беременность, 36 (58%) родили живого ребенка. Акушерские осложнения развились у 65% пациенток, а неоплазия - у 46% женщин. В Японии было проведено национальное исследование с 18 пациентками с ППЗ одного плода. Гестационная трофобластическая неоплазия развилась у 50% пациенток, а метастазы были обнаружены у 33% [20]; 13 пациенток хотели сохранить беременность, но у 10 она была прервана по медицинским показаниям (преэклампсия, кровотечение, внутриутробная гибель плода). Три женщины родили здоровых детей в сроке до 32 нед. Основным методом терапии при ППЗ и ЧПЗ является хирургическое опорожнение полости матки [1]. Эффективность и безопасность применения мифепристона и мизопростола противоречива [1]. Согласно данным Кохрейновской базы данных использование простагландинов увеличивает риск трофобластической эмболии легочных сосудов и метастазов. По данным одного исследования, включившего 4257 пациенток с ПЗ и медикаментозным опорожнением матки, в 26% в последующем потребовалось проведение кюретажа [21]. В процессе хирургического опорожнения не производится подготовка шейки матки простагландинами, до начала кюретажа начинается внутривенная инфузия окситоцина 10 ЕД в 1000 мл раствора Рингера со скоростью 50 капель в минуту с целью снижения объема кровопотери [22]. Для пациенток старше 40 лет с реализованной репродуктивной функцией рекомендовано проведение гистерэктомии. Данная процедура значительно снижает вероятность развития трофобластической неоплазии. В исследовании, включившем 82 пациентки в возрасте от 40 до 49 лет с ППЗ, гестационная трофобластическая неоплазия развилась у 54% женщин после кюретажа и отсутствовала после гистерэктомии [23]. Показателем высокого риска развития неоплазии является уровень ХГЧ≥175 000 мМЕ/мл (риск 60%) [24]. Однако вероятность метастатического поражения сохраняется и после гистерэктомии, составляя 4% [24]. Профилактический курс химиотерапии проводится после хирургического лечения у пациенток из группы высокого риска развития неоплазии [1]. Важно отметить, что химиопрофилактика не влияет на последующую фертильность. Могут быть использованы метотрексат или актиномицин D [25, 26]. Профилактическая химиотерапия способствует снижению риска развития неоплазии на 63% (относительный риск 0,37, 95% доверительный интервал 0,24-0,57) [25]. Пациенткам с резус-отрицательной кровью после опорожнения полости матки вводится профилактическая доза анти-резус-иммуноглобулина, так как антиген плодового резус-фактора экспрессируется в том числе клетками трофобласта. После опорожнения матки (инструментальное, роды) необходимо проведение динамического лабораторного наблюдения (рис. 1) [9]. Снижение уровня b-ХГЧ - это его уменьшение более чем на 10% по сравнению с предыдущим результатом. Увеличение уровня b-ХГЧ определяется как превышение на 10% и более по сравнению с предыдущим результатом в течение 2 нед. Стабильным считается уровень b-ХГЧ, который остается в пределах ±10% по сравнению с предыдущим результатом и продолжает соответствовать ему в течение 3-недельного периода. Уровень b-ХГЧ<5 мМЕ/мл считается негативным, риск неоплазии при этом составляет менее 1% [9]. В случае если после опорожнения полости матки уровень b-ХГЧ не снижается или увеличивается, ставится диагноз гестационной трофобластической неоплазии. Классические критерии диагноза [27]: • Уровень b-ХГЧ стабилен (±10%) в течение 3 нед (например, на 1, 7, 14 и 21-й дни). • Уровень b-ХГЧ увеличивается более 10% в течение 2 нед наблюдения (например, на 1, 7 и 14-й дни измерения, увеличение на более 10% между 1 и 14-м днями). • Персистенция b-ХГЧ в течение 6 мес наблюдения. После опорожнения полости матки в течении минимум 6 мес пациентка должна получать надежную контрацепцию. Применение комбинированных оральных контрацептивов, содержащих 50 мкг этинилэстрадиола, увеличивает риск развития трофобластической неоплазии. Использование низкодозированных препаратов безопасно [28]. Риск развития гестационной трофобластической неоплазии повышен, если у пациентки был выявлен ППЗ с трофобластической пролиферацией (размер матки превышает срок гестации, уровень b-ХГЧ>100 000 мМЕ/мл), имеются текалютеиновые кисты размером более 6 см в диаметре, возраст женщины больше 35 лет [1]. При ЧПЗ риск развития неоплазии не повышен [29]. Прогноз для будущих беременностей благоприятный [30]. Риск повторения ПЗ после 1 случая составляет от 1 до 1,9% [31], а после 2 случаев - от 15 до 17,5% [30]. В связи с риском повторения ПЗ в последующей беременности проводится тщательный ультразвуковой мониторинг в I триместре, а также оценивается уровень b-ХГЧ через 6 нед после завершения беременности. В случае прерывания беременности (самопроизвольный или артифициальный аборт) материал подлежит обязательному гистологическому исследованию. Клинический случай Первобеременная пациентка М. 32 лет была направлена в кабинет пренатальной диагностики родильного дома при Городской клинической больнице №40 в 12 нед беременности. Анамнестически женщина здорова. Течение I триместра было осложнено угрозой прерывания беременности (проведен курс терапии микронизированным прогестероном). По данным УЗИ было выявлено образование, локализованное по задней стенке матки, размером 15¥10 мм с мелкими анэхогенными включениями и сохраненным кровотоком. При этом визуализировались 1 живой плод и нормальная плацента, расположенная по передней стенке матки. Оба яичника были увеличены до 8-9 см и представляли собой многокамерные образования с гомогенной эхоструктурой. Был поставлен диагноз: «Беременность 12-13 нед, ЧПЗ? Текалютеиновые кисты» (рис. 2). Результат комбинированного биохимического скрининга выявил повышенный риск развития преэклампсии и задержки роста плода. Обратил на себя внимание уровень b-ХГЧ, который составил 388 930 мМЕ/мл. От проведения амниоцентеза пациентка отказалась. С учетом выявленного риска развития преэклампсии была назначена ацетилсалициловая кислота в дозе 75 мкг/сут, продолжен прием микронизированного прогестерона в дозе 200 мг/сут. С 24 нед отмечено повышение артериального давления до цифр 140/90 мм рт. ст., назначена метилдопа в дозе 500 мг/сут. По данным УЗИ отмечены нормальный рост плода и функционирование фетоплацентарного комплекса. Зафиксировано увеличение размеров ПЗ до 146×87×100 мм и текалютеиновых кист: правый яичник - 137×104 мм и левый яичник - 123×96 мм (рис. 3). В 26 нед в связи с угрожающими преждевременными родами беременная была госпитализирована в родильный дом. Проведены профилактика респираторного дистресс-синдрома плода (дексаметазон 24 мг курсовая доза), токолитическая терапия (нифедипин 40 мг/сут), терапия прогестероном (микронизированный прогестерон 400 мг/сут). Продолжен курс антигипертензивной терапии (метилдопа 750 мг/сут). Эффект от курса терапии, направленного на пролонгирование беременности, был достигнут. В 28 нед отмечено повышение артериального давления до цифр 150/100 мм рт. ст., белок в разовой порции мочи составил 3,3 г, появились генерализованные отеки (рис. 4). В связи с развитием тяжелой преэклампсии было принято решение о досрочном родоразрешении в экстренном порядке. Результаты акушерского УЗИ: в полости матки визуализируется 1 плод, по фетометрии соответствует 28,1 нед. Предполагаемая масса плода 1000 г. Плацента расположена по передней стенке матки, не изменена. Количество околоплодных вод - в норме. По задней стенке матки визуализируется образование ячеистой структуры размером 154¥90¥108 мм с единичными локусами кровотока. Показатели допплерометрии в маточно-плацентарно-плодовом коллекторе соответствуют норме. Яичники представлены текалютеиновыми кистами справа 126¥98¥100 мм и слева 120¥93¥99 мм. Динамика изменений уровня ХГЧ составила 388 930 мМЕ/мл в 12-13 нед, 711 455 мМЕ/мл в 24 нед, 947 960 мМЕ/мл в 26 нед и 397 380 мМЕ/мл в 28 нед. После стабилизации состояния беременной выполнены нижнесрединная лапаротомия, кесарево сечение в нижнем маточном сегменте. Интраоперационно обнаружен ПЗ, локализованный по задней стенке матки, размером до 20 см (рис. 5). Структура нормальной плаценты не изменена. Яичники представлены текалютеиновыми кистами в диаметре до 12 см каждый (рис. 6). Объем кровопотери составил 1000 мл. Была рождена живая недоношенная девочка массой 1030 г, ростом 33 см с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов, в родильном зале введен Куросурф 200 мг/кг, вспомогательная искусственная вентиляция легких (кислород FiQ 35-40%, параметры умеренные), кардиотоники (допамин 5 мкг/кг в минуту); рис. 7. На 5-е сутки новорожденная была переведена в детскую больницу, снята с искусственной вентиляции легких и находилась на масочном кислороде. Через 3 дня после операции кесарева сечения уровень b-ХГЧ у родильницы снизился до 143 183 мМЕ/мл, 5-е сутки - до 60 000 мМЕ/мл, 7-е - до 33 000 мМЕ/мл, 10-е - до 17 000 мМЕ/мл. На 7-е сутки после родоразрешения размер текалютеиновых кист сохранялся в пределах 11-12 см в диаметре. В послеоперационном периоде была выполнена компьютерная томография легких, по результатам которой не было выявлено инфильтративных и очаговых процессов. Женщина была выписана в удовлетворительном состоянии. Еженедельно осуществлялся контроль уровня ХГЧ, через 3 нед после родов он снизился до 350 мМЕ/мл, а спустя 40 дней был отрицательный. Протокол морфологического исследования ткани плаценты и ПЗ: макропрепарат представлен двойней с бихориальной биамниотической плацентой, одна из плацент полностью изменена по типу гроздьев винограда. Микроскопически измененная плацента представлена бессосудистыми отечными ворсинами с разной степенью выраженности пролиферации цито- и синцитиотрофобласта, с формированием пластов аркадных структур. Иммуногистохимическое исследование: клетки цитотрофобласта с выраженной позитивной реакцией с антителами к общему цитокератину (АЕ1/АЕ3) и ХГЧ. Уровень пролиферативной активности, оцененный по экспрессии Ki-67, составляет от 20 до 64,4%. Заключение: морфологическая картина с учетом иммунофенотипа соответствует ППЗ с очаговой пролиферацией. Заключение • ПЗ является частью группы заболеваний, классифицированных как гестационная трофобластическая болезнь, и развивается в результате аберрантного оплодотворения. • ПЗ бывает полным и частичным. ППЗ характеризуется диплоидным кариотипом, ЧПЗ - триплоидным. Для ППЗ характерны более высокие титры b-ХГЧ и повышен риск развития злокачественной неоплазии до 15-20%. • Основными факторами риска развития трофобластической болезни являются материнский возраст (старше 35 лет) и наличие заболевания в анамнезе. • Основными методами диагностики является лабораторный (уровень b-ХГЧ в сыворотке более 100 000 МЕ/мл) и ультразвуковой. • Окончательный диагноз устанавливается на основании гистологического исследования плаценты с кариотипированием. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Iuliia E Dobrokhotova

Pirogov Russian National Research Medical University

D. Sci. (Med.), Full. Prof. Moscow, Russia

Sergey E Arakelov

City Clinical Hospital №40

Email: gkb40@zdrav.mos.ru
D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Sonia Z Danielyan

City Clinical Hospital №40

Email: gkb40@zdrav.mos.ru
Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Ekaterina I Borovkova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: katyanikitina@mail.ru
D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Sofia A Zalesskaia

Pirogov Russian National Research Medical University

Аssistant Moscow, Russia

Margenat K Medzhidova

City Clinical Hospital №40

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Elena A Nagaytseva

City Clinical Hospital №40

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files