The role of vitamin D deficiency in the risk for uterine fibroids relapse after laparoscopic conservative myomectomy in women of reproductive age

Full Text

Введение Несмотря на преобладание хирургического метода лечения больных с миомой матки (ММ), продолжается поиск консервативных методов терапии при этом заболевании. Как известно, ММ - одна из наиболее распространенных доброкачественных опухолей женской репродуктивной системы [1]. В последнее время частота встречаемости ММ увеличилась среди женщин молодого репродуктивного возраста [2, 3]. Данный показатель продолжает неуклонно расти, что говорит о снижении возрастного порога женщин с этим заболеванием. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что распространенность ММ среди женщин фертильного возраста варьирует от 5,4 до 77% [4]. У каждой третьей пациентки репродуктивного возраста, прооперированной по поводу ММ, наблюдается рецидив заболевания, что нередко влечет за собой повторные оперативные вмешательства, зачастую органоуносящие, и невозможность реализации репродуктивного потенциала [5]. Причины манифестации заболевания разнообразны, данный вопрос по-прежнему остается дискутабельным. По мнению большинства авторов, ММ имеет многофакторную природу и представляет собой сочетание факторов средовых и генетически опосредованных [6, 7]. К факторам, способствующим развитию и рецидивированию ММ, относят: генетические полиморфизмы, инвазивные вмешательства на матке, хронические воспалительные заболевания женской репродуктивной системы, эндокринопатии, эндометриоз, ожирение, дефицит витаминов, минералов и микроэлементов [8-12]. В настоящее время активно обсуждается роль дефицита витамина D в развитии ММ. Многими учеными показаны четкая взаимосвязь между сниженным уровнем витамина D в плазме крови и повышенным риском развития лейомиомы матки, а также его протективная роль при развитии данного заболевания [13-15]. Как известно, традиционные представления о витамине D связаны прежде всего с его «классическими» функциями в кальциево-фосфорном обмене и влиянии на минеральную плотность костной ткани [16]. Но в последнее время в научном мире обсуждаются важные эффекты витамина D на различные органы и ткани, которые необходимы для обеспечения широкого спектра физиологических процессов и качества жизни человека. На сегодняшний день к «неклассическим» эффектам D-гормона относят торможение клеточной пролиферации и ангиогенеза, стимуляцию продукции инсулина, противовоспалительный, противоопухолевый, антибактериальный и целый ряд других физиологических эффектов [17, 18]. Многочисленные исследования подтверждают значимое влияние витамина D на репродуктивную систему мужчин и женщин. Выявлено, что дефицит витамина D является фактором развития ММ, эндометриоза, синдрома поликистозных яичников, бесплодия и неудачных исходов в программах вспомогательных репродуктивных технологий [19, 20]. Особое значение витамин D имеет для женщины во время беременности и послеродового периода, с его недостатком связывают ряд осложнений беременности и нарушение адаптации новорожденного [21]. В последнее годы отмечается большой интерес в отношении перспектив применения витамина D при миоме матки. Выявлено, что низкий уровень 25-гидроксихолекальциферола - 25(OH) витамина D у пациенток с ММ связан с высоким риском объемных образований матки и бесплодием [22]. Нашими российскими коллегами проведен обзор результатов научных исследований, выполненных в последние годы, в них представлены новые подходы к лечению больных с ММ, в частности по влиянию дефицита витамина D на развитие ММ [12]. Зарубежные ученые в 2012 г. в ходе исследования показали взаимосвязь между пониженным уровнем витамина D в плазме и повышенным риском развития лейомиомы матки. Кроме того, также отмечена корреляция между плазменной концентрацией витамина D и объемом опухоли. Представляет интерес тот факт, что полученные результаты указывают на высокую значимость дефицита витамина D в патогенезе ММ [13]. Впоследствии эти данные были подтверждены в других исследованиях. Так, американские коллеги [14] обнаружили, что у женщин с нормальным содержанием витамина D в плазме риск развития этой опухоли снижен (отношение шансов 0,68). В других ретроспективных исследованиях подтверждено значительное повышение риска развития ММ у женщин с выявленным дефицитом витамина D [15, 23]. Таким образом, своевременная коррекция дефицита витамина D приобретает большое значение при решении репродуктивных проблем, в том числе и у больных с ММ [19-22]. Цель исследования - определить роль дефицита витамина D как риска рецидива ММ после оперативного лечения у женщин репродуктивного возраста. Материалы и методы Исследование проведено на базе Клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» (амбулаторно-диагностическое отделение эндокринной гинекологии), в которую за период с августа 2016 г. по июль 2018 г. обратились 49 женщин репродуктивного возраста 20-39 лет (средний возраст - 31,5±4,3 года) с нереализованными репродуктивными планами. Всем было выполнено оперативное лечение в объеме лапароскопической консервативной миомэктомии по поводу ММ с различной симптоматикой. Критерии включения: возраст пациенток 20-39 лет, наличие одиночных или множественных миоматозных узлов различной локализации размерами не более 6 см (по данным эхографии органов малого таза), нереализованные репродуктивные планы, неотягощенный соматический анамнез, информированное согласие пациенток на участие в исследовании. Критерии исключения: мужской фактор бесплодия, нейроэндокринные (гиперпролактинемия, гиперандрогения, гипо- и гипергонадотропные состояния), иммунологические, тромбофилические причины бесплодия, аномалии гениталий; острые воспалительные заболевания органов малого таза; нарушения менструального цикла по типу ановуляции и недостаточности лютеиновой фазы, эндометриоз, сочетание миомы и аденомиоза, наличие заболеваний, являющихся противопоказанием для вынашивания беременности; тяжелая экстрагенитальная патология; проводимое ранее лечение ММ за последние 6 мес (не менее 6 мес с момента окончания лечения). Показание к консервативной миомэктомии (лапароскопии): быстрый рост миоматозных узлов, аномальные маточные кровотечения. Методы исследования включали: анкетирование с регистрацией жалоб, данных анамнеза, оценкой менструальной и репродуктивной функции, наличия сопутствующей экстрагенитальной патологии. Кроме того, проводились стандартное общеклиническое обследование с оценкой индекса массы тела (ИМТ), гинекологическое исследование. Инструментальные методы исследования включали: эхографическую оценку органов малого таза с использованием трансабдоминального конвексного датчика частотой 3,5 МГц и трансвагинального датчика частотой 6,5 и 7 МГц на 5-7-й дни менструального цикла. При данном методе исследования проводили оценку количества и локализации визуализируемых миоматозных узлов, размеры доминантного узла: линейные размеры (мм), вычисленный объем (см3). Для определения объема миоматозных узлов использовали формулу Brunn с эмпирическим коэффициентом: 0,457¥d1¥d2¥d3, где d1, d2, d3-линейные размеры [24]. Определение уровня витамина D [25(ОН)] проводили в венозной крови натощак методом хроматографии (нг/мл). Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics v. 20.0. Для измеряемых показателей рассчитывались среднее значение, стандартная ошибка среднего. Достоверность отличий в группах определялась по t-критерию Стьюдента для нормально распределенных данных и по критерию Манна-Уитни для данных, не согласованных с нормальным распределением. Предсказательная способность показателя витамина D при рецидиве ММ определялась с использованием ROC-анализа данных. За уровень статистической значимости принят p<0,05. Результаты и обсуждение Среди жалоб пациентки чаще всего отмечали нециклические тазовые боли (28,9%), обильные и болезненные менструации (36,8%), отсутствие беременности (34,7%), причем первичное бесплодие зарегистрировано в 22,4% случаев, вторичное - 10,2% и невынашивание - 10,2%. Средний возраст манифестации ММ у обследованных женщин составил 28,6 (3,6) года. При анализе показателей репродуктивной функции установлено, что 10 (20,4%) женщин в анамнезе имели беременности, из них у 7 (14,3 %) беременности закончились родами. Средняя масса пациенток составляла 65,6 (11,2%) кг, средний ИМТ - 23,8 (3,9%) кг/м2, причем избыточная масса тела зарегистрирована у 10 (20,4%) и ожирение (ИМТ>30) - у 2 (4%) женщин. Средние размеры доминантного узла составили: длина 48,9 (5,9) мм, ширина 47,6 (5,8) мм, толщина 48 (5,8) мм, объем 53 (15,8) см3. Из сопутствующей соматической патологии чаще всего встречались хронический гастрит/гастродуоденит - 14 (28,6%) и соматоформная вегетативная дисфункция по гипотоническому типу - 9 (16,3%). Диффузный фиброаденоматоз молочных желез выявлен у 16 (32,6%) женщин. При оценке рецидива ММ через 1 год после проведенного оперативного лечения у обследованных женщин появление новых миоматозных узлов зарегистрировано у 32 (65,3%) пациенток, отсутствие рецидива - у 17 (34,7%). В группе рецидива ММ уровень витамина D в сыворотке крови составил 25,8 (7,1) нг/мл, в группе без рецидива был значимо выше и составил 42,9 (7,8) нг/мл (р<0,001, эффект по Коэну - 2,33). Результаты ROC-анализа Как видно из табл. 1, точка уровня витамина D 34,5 нг/мл имеет максимальную сумму чувствительности и специфичности, равную 1,789. При этом чувствительность равна 88,2%, т.е. у 88,2% (15 из 17) пациенток, не имеющих рецидива миомы, уровень витамина D больше точки отсечения. Специфичность равна 90,6%, таким образом, у 90,6% (29 из 32) пациенток с рецидивом миомы уровень витамина D меньше 34,5 нг/мл. Предсказательная способность отсутствия рецидива миомы составляет 83,3%, т.е. в 88,3% (15 из 18) случаев, когда уровень витамина D оказался больше 34,5 нг/мл, пациентки не имели рецидива. Предсказательная способность рецидива составляет 93,5%, т.е. в 93,5% (29 из 31) случаев, когда уровень витамина D меньше 34,5 нг/мл, наблюдается рецидив миомы. Если в качестве точки отсечения выбрать уровень 38,6 нг/мл, то предсказательная способность отсутствия рецидива по нашей выборке - 100%, т.е. все пациентки с превышающим данный порог уровнем не имеют рецидива миомы. Достижение пациентками такого уровня витамина D может быть рекомендовано в практике. Как видно на рисунке, чувствительность в таком случае снижается до 76,5%, но остается значимой, т.е. 76,5% пациенток без рецидива миомы имеют уровень витамина D выше порогового значения. Как видно из табл. 2, площадь под кривой AUC=0,96 и близка к единице, что говорит об очень высоком качестве ROC-кривой (p-значение менее 0,001). Выводы В соответствии с полученными результатами нашего исследования можно также подтвердить важную роль витамина D в развитии рецидива ММ. Это подтверждают результаты раннее выполненных экспериментальных работ и ретроспективных клинических исследований, где показана четкая взаимосвязь в отношении протективного воздействия витамина D на рост ММ, в основе которого лежат ингибирование клеточной пролиферации, стимуляция апоптоза, снижение экспрессии рецепторов половых гормонов и другие важные эффекты. По мнению многих авторов, «витамин D следует рассматривать не только как перспективное вспомогательное средство фармакотерапии у больных с миомой матки (что, безусловно, требует более детального изучения в рамках проспективных клинических исследований), но и как субстрат для разработки новых, еще более эффективных противоопухолевых препаратов» [12-15]. Как видно из нашего исследования, достижение пациентками уровня витамина D более 40 нг/мл может быть рекомендовано в практике для профилактики рецидива ММ и общего благополучия пациенток. Поэтому с уверенностью можно утверждать, что данное направление научного поиска является крайне перспективным. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Yanina A Lebedeva

Saint Petersburg State University

Email: yanina_simakova@mail.ru
obstetrician-gynecologist Saint Petersburg, Russia

Inna I Kovalenko

Saint Petersburg State University

Email: innakov2010@yandex.ru
Cand. Sci. (Med.) Saint Petersburg, Russia

Oleg L Molchanov

Saint Petersburg State University; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: moleg700@mail.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Saint Petersburg, Russia

Dmitrii V Baibuz

Saint Petersburg State University

Email: baybooz@mail.ru
Deputy Director Saint Petersburg, Russia

Natalia V Kulikova

Saint Petersburg State University; Immanuel Kant Baltic Federal University

Email: dockulikova@rambler.ru
Graduate Student Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files