Possibilities and prospects of conservative therapy for endometriosis, as a chronical progressing disease (review of literature)

Full Text

Эндометриоз – распространенное гинекологическое заболевание, которое поражает до 10% женщин репродуктивного возраста во всем мире и является главной причиной боли и бесплодия. Эндометриоз – заболевание, хотя и известное достаточно давно, тем не менее во многом представляющее terra incognita для современной медицины. Следует признать, что эндометриоз вызывает интерес не только акушеров-гинекологов, но и смежных специалистов (кардиологи, онкологи, иммунологи, генетики, неврологи), что является подтверждением наличия взаимосвязи различных заболеваний с эндометриозом и, более того, даже наличием общих звеньев патогенеза. Так, например, в очередной раз подтверждается связь эндометриозассоциированной боли с нейроаффективными расстройствами, такими как депрессия, тревога, соматоформное расстройство, гиперфагия. Важно отметить, что эта связь тем сильнее, чем более выражен болевой синдром, причем сильная боль определяет не только вероятность наличия какого-либо психического нарушения, но и количество психических нарушений, как правило, у пациенток с сильной болью наблюдается более одного нарушения [1, 2].

Ключевыми факторами патогенеза связанных с эндометриозом (аденомиозом – внутренним эндометриозом) боли, аномальных маточных кровотечений (АМК) и бесплодия, являются нарушения функции рецепторов к половым гормонам, пролиферация и фиброз, активация воспалительных медиаторов и нейроангиогенез [3]. Аденомиоз – эстрогензависимое заболевание, и чувствительность к эстрогенам в его ткани выше, чем в ткани нормального эндометрия, за счет повышения экспрессии эстрогеновых рецепторов и содержания необходимых для их синтеза ферментов [4].

Трудности ведения больных эндометриозом связаны с чрезвычайно вариабельной клинической картиной и тяжестью течения заболевания. Болевой синдром – ведущее клиническое проявление эндометриоза (дисменорея – 60–80%, хроническая тазовая боль – 40–50%, диспареуния – 40–50%). В 1–2% случаев отмечаются дизурия, в 1–2% – дисхезия. Кроме того, почти 1/2 женщин жалуются на отсутствие беременности (бесплодие – 30–50%). Для больных с аденомиозом характерны аномальные маточные кровотечения (10–20%). Однако у 20–25% больных течение заболевания, к сожалению, бессимптомно, что крайне затрудняет диагностику (особенно «малых» форм) [5, 6].

Происхождение эндометриозассоциированной боли может быть связано со спаечным процессом в малом тазу, алгогенным воздействием медиаторов воспаления, феноменом микроменструаций, а также поражением структуры нервов [7]. Невысокая эффективность денервирующих и реконструктивных операций при эндометриозе и лечения, направленного на снижение продукции алгогенных цитокинов, дает возможность предположить, что некоторые механизмы формирования и персистенции эндометриозассоциированной боли лежат вне спектра данных лечебных воздействий. На сегодняшний день ряд исследователей рассматривают гипотезу, что стойкий болевой синдром при эндометриозе может быть обусловлен присоединением нейропатического компонента боли [8].

Диагностика заболевания осуществляется на основании жалоб, клинической картины, данных объективной диагностики, включающей бимануальное исследование, ультразвуковое исследование органов малого таза, магнитно- резонансную томографию, спиральную компьютерную томографию. Однако при отсутствии объемных образований в яичниках (эндометриоидных кист), бессимптомном течении эндометриоза поставить правильный диагноз зачастую сложно. Поэтому средний возраст начала заболевания – 20,1±6,8 года, а средний возраст при установлении диагноза – 27,2±7,5 года, т.е. между началом заболевания и установкой диагноза проходит в среднем 7 лет [1, 2, 9].

При бимануальном исследовании у пациенток с эндометриозом отмечается усиление или появление резкой боли при пальпации в заднем своде влагалища и боковых стенках таза в 47% случаев – симптом аллодинии. Пальпаторное воздействие представляет собой механический стимул. При нормальном функционировании нервной системы тактильные воздействия не вызывают болевых ощущений. В условиях патологического функционирования центральной нервной системы механоволокна замыкаются на телах сенсорных нейронов дорзальных рогов спинного мозга, что приводит к «ошибочному» восприятию механических раздражителей как болевых [10]. Кроме того, считается, что в основе аллодинии лежит активация нейронов широкого динамического диапазона в условиях центральной сенситизации. Клиническая диагностика эндометриоза, основанная на анамнезе и физикальном осмотре, может быть точной у 80% женщин с хронической тазовой болью. Целесообразным для верификации диагноза «эндометриоз» является использование общепринятой визуальной аналоговой шкалы для оценки выраженности и динамики изменения болевых ощущений [9, 10].

Боль, ассоциированная с эндометриозом, почти всегда начинается как менструальная боль и затем прогрессирует, включая все большее количество дней перед менструацией, а затем у многих женщин приобретает постоянный характер с предменструальным и менструальным обострением. У 90% женщин с эндометриозассоциированной болью верифицируется тяжелая форма дисменореи как компонента их болевых симптомов. Наличие диспареунии отмечено у 40% пациенток. Однако для верификации диагноза международными экспертами рекомендовано проведение лапароскопии с гистологическим исследованием очагов эндометриоза [9, 11, 12]. Проспективное когортное исследование выявило, что гистологический диагноз подтвердил наличие заболевания у 81% пациенток, прошедших хирургическое лечение по поводу эндометриоза. Исключительно визуальный диагноз во время лапароскопии имеет значительный ложноположительный уровень [9, 11].

Многие эксперты, не оспаривая ключевую роль диагностической лапароскопии как таковой, все же высказывают сомнения в необходимости обязательного хирургического вмешательства во всех случаях, так как постановка диагноза с помощью консервативных методов может быть вполне достоверной и достаточной для начала эффективной медикаментозной терапии у больных с типичными симптомами заболевания [1, 9, 11].

Эндометриоз – это хроническое прогрессирующее заболевание, требующее действительно долговременной терапии. Как ни парадоксально, даже в постменопаузе эндометриоз может продолжать развиваться или возникать de novo. К сожалению, как после хирургического, так и после медикаментозного лечения возможны рецидивы. Поэтому правильный выбор индивидуальной тактики длительного лечения является крайне важным [1, 2, 9].

Клиницисты продолжают широко использовать комбинированные оральные контрацептивы (КОК) для лечения связанной с эндометриозом боли, хотя доказательства эффективности этого класса препаратов ограничены [13].

Опубликован новый Кокрейновский систематический обзор данных рандомизированных клинических исследований, который проводился с целью определения эффективности, безопасности и рентабельности КОК для лечения боли при лапароскопически подтвержденном эндометриозе [14].

В последних рекомендациях наиболее высокого методологического уровня – документе Европейского общества по вопросам репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology – ESHRE) КОК «через запятую» перечисляются в качестве возможной гормональной терапии эндометриозассоциированной боли, хотя и с оговоркой об «ограниченных доказательствах эффективности» и отнесением качества рекомендаций к уровню В, в отличие, например, от прогестагенов или агонистов гонадолиберинов (агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона – аГнРГ) – уровень рекомендаций А [15].

Начальное облегчение симптомов на фоне КОК, вероятно, связано только с улучшением проявлений дисменореи. Однако они не оказывают должного влияния на хроническую тазовую боль и/или диспареунию [16, 17]. Результаты ретроспективного неконтролируемого исследования с участием женщин с гистологически подтвержденным эндометриозом и хронической тазовой болью показали, что 75% женщин не ответили на терапию КОК в течение 3 мес перед планируемым повторным лапароскопическим вмешательством из-за рецидива заболевания [18].

Ряд исследователей высказали предположение, что присутствие супрафизиологических концентраций эстрогена в составе КОК в менструальной фазе, когда их содержание должно быть минимальным, помогает сохранению клеток эндометрия, попадающих в область малого таза во время ретроградных менструаций [19].

Исследователи показали повышение риска глубокого инфильтративного эндометриоза у женщин, которые получали КОК ранее, как правило, по поводу первичной дисменореи [20]. Эти данные не только позволяют предположить возможную неэффективность КОК для лечения эндометриоза, но и служат весомым аргументом в поддержку гипотезы, согласно которой большая доза эстрогена в составе КОК может сначала маскировать заболевание, а затем способствовать его манифестации в более агрессивной форме [20].

Исследования, выполненные в Канаде, показали, что при подозрении на эндометриоз или тем более в случае подтвержденного лапароскопически/гистологически диагноза в качестве причины дисменореи или хронической тазовой боли КОК нельзя считать наилучшим вариантом лечения, поскольку они потенциально могут привести к прогрессированию заболевания [21]. Основываясь на многочисленных клинических данных с высокой доказательной базой, авторы приводят убедительные аргументы в пользу назначения пероральных прогестинов для купирования боли и подавления роста эндометриоидных поражений [22, 23].

Для практикующего врача важно, что аденомиоз фактически требует разработки пожизненного плана ведения пациентки с применением медикаментозного или хирургического лечения. Выбор метода лечения зависит от возраста женщины, репродуктивного статуса и клинических проявлений [24].

Достаточно часто для лечения аденомиоза используются аГнРГ, однако их длительное применение может быть связано с тяжелыми гипоэстрогенными побочными эффектами. С 2011 г. в России был зарегистрирован препарат, действующим веществом которого является диеногест 2 мг (препарат Визанна), не имеющий подобного побочного эффекта, что дало возможность лечить эндометриоз длительно, так как это особенно актуально в случаях хронического течения заболевания.

Мощный антипролиферативный эффект прогестинов обусловливает возможность их использования для снижения главных симптомов при аденомиозе – выраженных кровотечений и боли [25]. Многие исследователи расценивают прогестин диеногест (2 мг/сут) в качестве одного из препаратов 1-й линии для лечения аденомиоза [26–28].

В этой связи большой интерес представляют работы, выполненные японскими исследователями, посвященные лечению аденомиоза с клиническими проявлениями с помощью диеногеста [29, 30].

На фоне диеногеста 2 мг выявлено статистически значимое снижение показателей боли (по визуальной аналоговой шкале) к концу лечения по отношению к исходным данным по сравнению с группой плацебо (p<0,001), хотя во время лечения почти у всех пациенток отмечались нерегулярные маточные кровотечения. Кровотечения, как правило, были мажущими, а уровень гемоглобина сохранялся в диапазоне нормальных значений (только в одном случае была выявлена легкая анемия). Авторы исследования пришли к заключению, что диеногест обладает благоприятным профилем эффективности в лечении боли при аденомиозе в отсутствие исходного значительного увеличения размеров матки или тяжелой анемии. По их мнению, диеногест может быть подходящей терапевтической альтернативой для подгруппы пациенток с аденомиозом, связанным с тазовой болью [29].

Особенно важными представляются результаты исследования, в котором пациентки с аденомиозом с клинической симптоматикой (n=130) принимали диеногест в дозе 2 мг/сут в течение 52 нед. Как тяжесть боли, так и прием анальгетиков начинали снижаться сразу после начала приема диеногеста. Авторы исследования пришли к заключению, что длительное лечение диеногестом 2 мг обладает благоприятным профилем эффективности/переносимости для лечения боли у пациенток с симптомным аденомиозом [30].

Самым распространенным побочным эффектом лечения были маточные кровотечения (96,9%), хотя их частота и интенсивность по мере продолжения лечения снижались. Отказ от лечения из-за кровотечений был отмечен только в трех случаях [30]. Возможные прорывные кровотечения на фоне прогестагенов обусловлены эффектом класса этих препаратов, а именно псевдодецидуальными изменениями в эндометрии [31].

В ряде других исследований было представлено, что диеногест в дозе 2 мг/сут также показал благоприятный профиль эффективности и безопасности у женщин с аденомиозом, в том числе в сравнении с аГнРГ [26–28].

К важным преимуществам диеногеста, особенно при длительном применении, можно отнести:

• отсутствие гипоэстрогенного эффекта (средняя концентрация эстрадиола в крови составляла 50,5 пг/мл к 24-й неделе и 53,2 пг/мл – к 52-й неделе лечения) [30];
• высокую эффективность во многих клинических исследованиях при разных формах эндометриоза, включая аденомиоз, что позволяет проводить комплексное лечение [32, 33].

В настоящее время имеются в наличии доступные методы медикаментозной терапии, профиль эффективности и безопасности которых подтвержден в многочисленных исследованиях. Таким препаратом является прогестин – диеногест, который разрабатывался специально для лечения эндометриоза и применяется в низкой дозе (2 мг/сут). В ходе расширенной международной программы получены доказательные клинические данные о значимой эффективности диеногеста (2 мг/сут), в том числе в исследованиях продолжительностью до 52–65 нед [34, 35]. Помимо выраженного снижения боли доказано значимое уменьшение размеров и количества эндометриоидных очагов на тазовой брюшине, по данным rAFS, в ходе повторной лапароскопии после проведенного курса лечения диеногестом (2 мг/сут) [36].

Диеногест представляет собой особый гибридный стероид с выраженной прогестагенной активностью, которая значительно превышает эффекты натурального прогестерона на эндометрий. Благодаря гибридизации диеногест объединил в себе положительные свойства производных прогестерона и 19-нортестостерона. Визанна, содержащий диеногест препарат, обладает высокой специфичностью к рецепторам прогестерона (см. рисунок) [36].

 

Специфичность диеногеста к рецепторам прогестерона.

The specificity of dienogest for progesterone receptors.

 

Биологическая активность стероидов определяется наличием в клетках любых тканей различных белков-рецепторов, специфичных к тем или иным гормонам. Попадая в кровь, высокоспецифичные биоактивные вещества (природные или синтетические) могут связываться только с одним типом рецепторов. Менее специфичные «сотрудничают» с несколькими. Этим объясняется ряд нежелательных побочных действий многих гормональных препаратов.

Диеногест не проявляет сродства к рецепторам эстрогенов, андрогенов и кортикостероидов или, по отзывам большинства исследователей, оно бывает крайне незначительным. Поэтому Визанна практически не вызывает побочных эффектов, присущих многим гестагенам.

Положительные свойства препарата:

1. Высокая биодоступность (90–91%) при приеме внутрь (благодаря микронизации и новым «гибридным» характеристикам).
2. Избирательное действие на эндометрий.
3. Благоприятный профиль эффективности при низкой терапевтической дозе (в сравнении с другими гестагенами): для полной трансформации пролиферативного эндометрия в секреторный достаточно всего 2 мг диеногеста в сутки.
4. Линейная фармакокинетика: Визанна быстро выводится из организма, не накапливается в органах и тканях (период полувыведения в терминальной фазе – 9–10 ч).
5. Диеногест попадает в организм уже в активной форме, т.е. начинает действовать сразу же после поступления в кровь.
6. Визанна не является антиэстрогеном, поэтому существенно не влияет на состояние сердечно-сосудистой системы, не сопровождается приливами, другими симптомами менопаузы.
7. Диеногест 2 мг не проявляет андрогенной и кортикоидной активности, поэтому даже при длительном приеме не вызывает признаков маскулинизации (облысения или роста волос по мужскому типу, угревой сыпи и др.), набора массы тела, значимого повышения артериального давления, развития остеопороза, ухудшения липидного и углеводного профиля, изменения состава крови [37].

Исследование продолжительностью 12 мес, в котором приняли участие 111 пациенток подросткового возраста (12–18 лет, после менархе), продемонстрировало благоприятный профиль эффективности препарата Визанна в лечении симптомов эндометриоза (тазовая боль, дисменорея и диспареуния) у этой категории пациенток.

Минеральная плотность костной ткани (МПК) оценивалась у 21 взрослой пациентки до начала лечения и через 6 мес применения препарата, снижения среднего показателя МПК отмечено не было.

В исследовании (продолжительность 12 мес), в котором приняли участие 103 пациентки подросткового возраста, среднее относительное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2–L4) по сравнению с исходным показателем составило 1,2%. Через 6 мес после окончания лечения в рамках периода продолженного наблюдения у группы пациенток, у которых наблюдалось снижение МПК, данный параметр снова был измерен, и анализ показал повышение уровня МПК в сторону исходного показателя [38].

В целом данные этого исследования предоставят информацию из реальной клинической практики о различиях в подходах к лечению эндометриоза в зависимости от региона, долгосрочной безопасности диеногеста, а также о влиянии заболевания на качество жизни женщин.

Таким образом, в настоящем обзоре изложены данные о том, что эндометриоз представляет собой хроническое и неизлечимое заболевание, при котором медикаментозная терапия позволяет частично купировать болевой синдром. Однако часто симптомы вновь возобновляются после прекращения лечения, что в очередной раз актуализирует тему эффективного и безопасного метода долгосрочной терапии эндометриоза. Долгосрочное использование препарата диеногест 2 мг (Визанна) может оказать положительное влияние на качество жизни пациенток с эндометриозом [39].

Конфликт интересов. Статья подготовлена при финансовой поддержке компании «Байер».

Conflict of interest. This article was prepared with the financial support from Bayer.

About the authors

Tatyana Yu. Pestrikova

Far Eastern State Medical University

Author for correspondence.
Email: typ50@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0219-3400

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Khabarovsk

Elena A. Yurasova

Far Eastern State Medical University

Email: urasovaea@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7771-3549

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Khabarovsk

Igor V. Yurasov

Far Eastern State Medical University

Email: ivaiva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6397-7052

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Khabarovsk

References

Supplementary files