Needs, expectations and doubt users of hormonal contraceptives

Cover Page

Abstract


Description. The review is presented by modern publications, reflecting the importance of high-quality patient counseling when choosing a method of contraception and the factors that influence it. The choice of combined oral contraceptive (COC) is determined by the need for reliable and safe contraception, expectations for an improved quality of life, and doubts about the frequency of side effects and effects on reproductive and somatic health. Modern COCs containing natural hormone (estradiol valerate), a new gestagen (dienogest) with a dynamic regime and a shortened hormone-free interval (2 days) satisfy the COC requirements of most women from menarche to menopause when contraception is required. An improvement in the profile of menstrual bleeding (a decrease in blood loss in 88% of users) and sexual functioning (increased libido, arousal, and maintaining the cyclical nature of sexual behavior) has been shown. Estradiol valerate does not affect metabolism, has a low risk of thromboembolic events (the adjusted risk of venous thromboembolism compared to other COCs is 0.4) and a low frequency of failure due to side effects (1.7%). This tool is characterized by high efficiency (adjusted Pearl index – 0.42) and user satisfaction (78.1–80.2%).

Conclusion. COCs with estradiol valerate/dinogest in 26/2 mode, fully satisfying the requirements of women for contraception, contributes to high adherence to it, that is, consistent and correct use, which contributes to the long-term use of the selected COC and ensures the quality of life of women for many years.


Full Text

Консультирование пациенток врачом является важным этапом, позволяющим рассмотреть все возможные варианты выбора контрацепции и дальнейшее использование наиболее подходящего метода, отвечающего потребностям женщины. По данным A. Gambera и соавт. [1], которые оценили влияние структурированного консультирования гинекологами среди женщин в возрасте 18–40 лет (n=1871), 38% из них выбрали комбинированный метод гормональной контрацепции. При этом предпочли трансдермальный пластырь 7% потенциальных пользователей, вагинальное кольцо – 21% и оральные контрацептивы – 64%. Доля неопределившихся женщин составила всего 2%. Основные мотивы выбора метода связаны с простотой использования (все методы) и предпочтениями по частоте введения (ежедневно, еженедельно или ежемесячно). Число пациенток, нуждающихся в последующем контакте с врачом, было низким (5–7%), как и частота побочных эффектов (2–3%).

Среди многочисленных методов контроля рождаемости, доступных для женщин в настоящее время, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) остаются наиболее распространенной и рекомендуемой формой обратимой контрацепции. Однако широкий спектр предлагаемых сегодня фармацевтической промышленностью КОК делает процесс выбора все более сложной задачей. Многие исследователи изучали потребности женщин, влияющие на выбор гормонального контрацептива, среди которых называются: эффективность в предотвращении беременности, безопасность и переносимость, удобство использования, преимущества или риски для общего состояния здоровья [2]. Среди личностных факторов рассматриваются дополнительные ожидания (влияние на акне, предменструальный сидром, объем менструального кровотечения, дисменорею и др.), позволяющие использовать неконтрацептивные и протективные свойства КОК, в целях удовлетворения индивидуальных потребностей [3].

Вместе с тем частота незапланированных беременностей все еще остается высокой (44%), 1/2 или более из них являются нежелательными и, как правило, прерываются (56% – в мире, 77–78% – в Восточной Европе, включая Россию) [4]. В России наиболее часто прерывают нежеланную беременность замужние женщины, имеющие 1–2 детей, при этом 63% из них пользуются презервативом или прерванным половым актом, что представляется нерациональным для этой категории пользователей [5].

Согласно исследованиям в области демографии и здравоохранения, проведенным Институтом Гутмахера в 52 странах в период с 2005 по 2014 гг., наиболее распространенной причиной того, что замужние женщины не используют современную контрацепцию, являются побочные эффекты – 26% [6]. Прекращают применять КОК по той же причине 43% [7]. Наиболее часто высказываемые женщинами сомнения в отношении КОК – вероятность прибавки массы тела, влияния на эмоциональное состояние и либидо, а также сомнения в эффективности, которые с том числе являются причинами досрочного прекращения приема КОК (по данным разных авторов, 41, 47 и 12% соответственно). Это диктует необходимость выбора приемлемого КОК (с точки зрения надежности и безопасности) для пользователей указанной «группы риска».

Снижение числа побочных эффектов КОК при сохранении адекватного контроля цикла достигнуто созданием препаратов на основе эстрогена, идентичного натуральному, со сниженным влиянием на метаболизм по сравнению с этинилэстрадиолом (ЭЭ). Биологический эффект эстрадиола валерата (Э2В) в дозировке 2 мг/сут соответствует приблизительно 0,15 мг 17b-эстрадиола (Э2) или 20 мкг ЭЭ в отношении эффектов на уровне гипоталамо-гипофизарной оси и периферийных таргетных тканей [8].

Препарат Клайра® остается на протяжении многих лет инновацией в контрацепции в реальной практике гинеколога за счет наличия Э2В – эстрогена, идентичного эндогенному Э2 – и динамического режима дозирования, приближенного к колебаниям гормонов в естественном цикле женщины с частотой побочных реакций не более 10% [9]. Только 1,7% пользователей прекратили прием из-за нежелательных явлений и 1,4% – из-за трудностей в соблюдении режима приема [10].

Комбинация диеногеста (ДНГ) с Э2В в динамическом режиме дозирования предусматривает постепенное уменьшение эстрогенного компонента в сочетании с повышением дозировки прогестина с последующим коротким безгормональным интервалом – БГИ (2 дня). Такой режим обеспечивает начальное преобладание эстрогенов, предназначенное для подготовки эндометрия к прогестиновой активности в первой половине цикла, а возрастающие дозы ДНГ – стабильность эндометриальной стромы, особенно в промежуточной и финальной фазах цикла, что может способствовать нормализации менструаций [11].

Так, в рандомизированном исследовании сопоставлен менструальный профиль Э2В/ДНГ в динамическом режиме с классическим микродозированным КОК – ЭЭ/левоноргестрел – ЛНГ (804 женщин, 7 циклов). Плановые кровотечения отмены для каждого цикла лечения составили 77,7–83,2% в группе Э2В/ДНГ и 89,5–93,8% – в сравнительной группе (р<0,01). Доля женщин с ациклическими кровотечениями была аналогична в обеих группах (14 и 12% соответственно), и в основном это характерно для первых месяцев лечения. Отмечено сокращение продолжительности (4,1–4,7 дня против 5,0–5,2 дня) и интенсивности планового кровотечения в группе Э2В/ДНГ. Суммарно дней с кровомазаниями или кровотечениями было меньше в группе Э2В/ДНГ как в первые 3 мес, так и в последующие месяцы [9]. У женщин с обильными менструациями после 6 мес лечения средний объем кровопотери снизился на 88% в группе Э2В/ДНГ против 24% в группе плацебо, при этом наибольшее сокращение достигнуто в первом цикле после начала лечения, и оно поддерживалось без потери эффекта на протяжении всего курса приема [11]. Таблетки Э2В/ДНГ также ассоциировались с более коротким (48,7% против 44,1%), менее обильным (54% против 46,1%) и менее болезненным кровотечением (91,1% против 73,7%) и более высокой удовлетворенностью пользователей (80,7% против 64,6%) в течение 3–5 мес при переключении после использования ЭЭ-содержащих КОК [12].

Таким образом, Э2В/ДНГ способствует регулярности цикла, ДНГ в составе с выраженным антипролиферативным эффектом и укороченный БГИ (2 дня) способствуют сокращению продолжительности и объема менструальной кровопотери.

Колебания уровня гормонов, возникающие во время естественного овуляторного менструального цикла, являются причиной разнообразных физиологических и патологических симптомов [13]. Такие колебания могут возникать при приеме КОК и интерпретируются женщинами как побочные эффекты, характерные для многих схем контрацепции [14]. Они включают тошноту, рвоту, болезненность молочных желез, вздутие живота, отек, головные боли, мигрень, дисменорею, тазовую боль и изменение настроения [13–15].

В 1997 г. P. Sulak и соавт. опубликовали работу, в которой привели свидетельства того, что во время 7-дневного БГИ частота таких симптомов увеличивается по сравнению с 3 нед приема активных (содержащих гормоны) таблеток.

В дальнейшем продемонстрировано, что препарат, содержащий Э2В/ДНГ, превосходит трехфазный ЭЭ/норгестимат (р=0,05) [16, 17] и монофазный ЭЭ 30/ЛНГ 150 (p=0,001) [18, 19] в снижении тяжести головной или тазовой боли у женщин, жалующихся на эти симптомы во время БГИ. Авторы объясняют такие результаты тем, что уровни Э2 остаются стабильными на протяжении всего 28-дневного цикла, в том числе в БГИ (это продемонстрировано фармакодинамическими исследованиями), и сопоставимы с теми, которые наблюдаются во время 1-й недели фолликулярной фазы спонтанного менструального цикла [16].

В своем обзоре A. Graziottin приводит доказательную базу на основе многочисленных рандомизированных контролируемых исследований о том, что сокращение БГИ уменьшает вероятность возникновения воспалительных реакций, которые обусловлены тучными клетками, выделяющимися во время менструации, и способствует значительному уменьшению дисменореи, симптомов предменструального синдрома и предменструального дисфорического расстройства, что сопровождается улучшением качества жизни у 82% пациенток [20].

Исследование, проведенное в ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» в 2018 г., констатировало уменьшение частоты ациклических и мажущих кровянистых выделений (с 30,5% в 1-м цикле приема препарата Клайра® до 5,5% к 6-му циклу), масталгии (с 16,6% до 0), головных болей (с 5,5% до 0), тошноты (с 13,8% до 0), снижение либидо (с 3,8 до 2,8%), отеков (с 8,3% до 0) на протяжении 6 мес применения препарата Клайра® [8]. В этом же исследовании ни у одной пациентки не отмечено патологического повышения артериального давления (изменения наблюдались в пределах нормативных значений от 110/60 до 125/80 мм рт. ст. без статистически значимых различий по сравнению с исходными данными). Аналогичные данные получены в зарубежном исследовании [21]. В процессе наблюдения не выявлено статистически значимых изменений массы тела – прибавку в массе тела от 1 до 2 кг отмечали 11,1% женщин только на 1-м месяце приема препарата, и к 4–6-му месяцу масса тела возвращалась к исходному значению.

A. Paoletti и соавт. среди женщин, принимавших препарат, содержащий Э2В/ДНГ, отметили статистически значимое снижение массы тела (с 58,8 до 57,3 кг; р<0,05), индекса массы тела (с 24,1 до 23,5; р<0,05), отношения окружности талии/бедра (с 0,82 до 0,79 см; р<0,05) и массы жира (с 17,7 до 16,4 кг, р<0,05) по сравнению с не принимавшими препарат [22].

При эквивалентных дозах (2 мг Э2 и 20 мкг ЭЭ) было показано, что Э2В оказывает меньшее влияние на метаболические и печеночные параметры, чем ЭЭ. В исследованиях это проявлялось в более благоприятном эффекте Э2 на липиды, уменьшенном эффекте на синтез печеночных белков, включая глобулин, связывающий половые гормоны, и ангиотензиноген, меньшем влиянии на маркеры гемостаза. В рандомизированном открытом исследовании, проведенном в Германии в течение 7 циклов среди здоровых женщин в возрасте 18–50 лет, показаны увеличение липопротеидов высокой плотности по сравнению с исходным уровнем для Э2В/ДНГ на 7,9% и уменьшение для ЭЭ/ЛНГ на 2,3%, снижение липопротеидов низкой плотности отмечено на 6,5 и 3,0% соответственно. Уровни фрагментов протромбина 1+2 и D-димера практически не изменились в группе Э2В/ДНГ (-0,6 и -2,1% соответственно), но увеличились при приеме ЭЭ/ЛНГ (на 117,3 и 62,9% соответственно) [23]. Также для Э2В был продемонстрирован лучший профиль липидного и углеводного метаболизма в сравнении с КОК, содержащим ЭЭ и хлормадинона ацетат [24].

Параметры углеводного обмена изучены в работе V. De Leo и соавт. Результаты показали, что уровень глюкозы натощак остается стабильным в процессе приема Э2В/ДНГ, улучшается профиль глюкозотолерантного теста (значения глюкозы и инсулина были умеренно снижены по сравнению со средними показателями до лечения), индекс HOMA-IR снизился в 3 раза (р<0,001), не наблюдалось значительных различий между медианными значениями индекса массы тела [25].

В отсутствие дополнительных факторов риска негативное влияние ЭЭ на метаболизм в дозировке, не превышающей 35 мкг, не имеет клинического значения. Однако даже минимальные сдвиги в метаболизме могут послужить причиной побочных эффектов, а наличие факторов риска может привести к осложнениям (венозные и артериальные тромбозы, заболевания печени, повышение массы тела).

Профиль безопасности Э2В был сопоставим c другими КОК в отношении риска тромбозов: результаты крупного исследования реальной практики были учтены в актуальной версии инструкции по медицинскому применению препарата [26]. Так, в международном проспективном контролируемом неинтервенционном когортном исследовании INAS-SCORE [27], проведенном в США и 7 странах Европы (Австрия, Франция, Германия, Италия, Польша, Швеция и Великобритания) с общим числом участниц 50 203, исследователи сравнили Э2В/ДНГ (n=10 191) и другие КОК (n=40 012, в том числе КОК, содержащие ЛНГ, – n=5796). Две дополнительные когорты включали пользователей других гормональных контрацептивов (инъекции, имплантаты, ЛНГ-содержащая внутриматочная система, пластыри) и женщин, не использующих гормональные контрацептивы. Следует отметить, что пользователи Э2В/ДНГ были старше (средний возраст 31,7 года), чем пользователи других КОК (27,1 года) и, таким образом, априори относились к группе с более высоким риском серьезных сердечно-сосудистых событий. Статистических различий по акушерско-гинекологическому анамнезу между когортами не обнаружено.

Основными переменными интереса для краткосрочного и долгосрочного наблюдения были: венозные тромбоэмболии (ВТЭ), главным образом тромбоз глубоких вен (тромбоэмболия легочной артерии) и артериальная тромбоэмболия (АТЭ) – острый инфаркт миокарда и инсульт.

Всего зарегистрировано 95 случаев тромбоэмболических событий (ВТЭ и АТЭ). Регрессионный анализ Кокса показал такой же или более низкий риск этих событий для Э2В/ДНГ по сравнению с другими КОК или КОК с ЛНГ – общий риск составил 0,7 (95% доверительный интервал – ДИ 0,4–1,4) и 0,7 (95% ДИ 0,3–1,7) соответственно, скорректированный (с учетом возраста, индекса массы тела, продолжительности приема, ВТЭ и АТЭ в семейном анамнезе) риск – 0,4 (95% ДИ 0,2–0,8 – разница статистически значима) и 0,5 (95% ДИ 0,2–1,2) соответственно. Отдельный анализ в европейской популяции (n=33 834) подтвердил статистически значимое уменьшение скорректированного риска ВТЭ по сравнению с другими КОК (0,4; 95% ДИ 0,2–0,98).

Таким образом, все изложенное продемонстрировало хорошую переносимость контрацептива и его благоприятный профиль безопасности, что предполагает возможность принимать препарат длительно, начиная с молодого возраста и вплоть до менопаузы при соответствующем наблюдении.

Прием КОК иногда ассоциируется с нарушением сексуальной функции, в частности со снижением желания и возбуждения [28]. Метаанализ 2013 г. (36 исследований; n=13 673) показал, что у 15% женщин, использующих КОК, наблюдается снижение либидо [29]. В обзоре 2019 г. указывается, что авторы, изучавшие этот феномен, связывают влияние КОК на сексуальность как с непосредственным снижением уровня гормонов (эстрадиола, прогестерона, тестостерона и/или окситоцина), так и с опосредованным действием – прорывными кровотечениями, болезненностью в груди, а также снижением выделения смазки и сухостью во влагалище, уменьшением толщины половых губ и повышением чувствительности слизистой оболочки входа во влагалище. Последние три из перечисленных эффектов в совокупности приводят к вульводинии, которая чаще всего встречается у женщин, использовавших ЭЭ-содержащие КОК длительно (более 2 лет), и у тех, которые начали использовать их в юном возрасте [30].

Снижение уровня тестостерона является самым популярным объяснением того, как гормональные контрацептивы влияют на сексуальное функционирование женщин [31]. Вместе с тем в исследовании S. Davis и соавт. [32] среди женщин с установленной КОК-ассоциированной сексуальной дисфункцией при переключении на КОК, содержащие Э2В/ДНГ или ЭЭ/ЛНГ, показано, что изменение суммы баллов по шкале Female Sexual Function Index между базовыми показателями и 6-м циклом составили +5,9 и +5,8 балла соответственно в отношении желания и возбуждения (по сравнению с исходным уровнем p<0,0001, обе группы), что опровергает представление о том, что КОК, содержащие антиандрогенные прогестины, оказывают отрицательное влияние на сексуальную функцию.

Более того, интересным представляется факт сохранения цикличности сексуального поведения при использовании Э2В/ДНГ: желание, возбуждение, оргазм, удовольствие и сексуальная активность сохраняли цикличность как в естественном цикле, только пик достигался не на 14-й день менструального цикла, а на 7-й [33].

F. De Seta и соавт. установлен факт улучшения состояния влагалища на фоне приема Э2В/ДНГ – отмечены статистически значимое увеличение содержания лактобактерий и снижение рН влагалища по сравнению с Э2/номегестролом. При использовании последнего отмечено уменьшение слизи шейки матки, чего не наблюдалось при Э2В/ДНГ [34].

Таким образом, благоприятное влияние Э2В на увлажненность слизистой влагалища и динамический режим дозирования препарата способствуют сохранению цикличности сексуального поведения аналогично естественному циклу.

Что касается клинической эффективности, сводный анализ, основанный на данных трех клинических исследований, проведенных в Северной Америке и Европе, имеющий наивысший уровень доказательности и оценивающий профиль эффективности при приеме препарата Э2В/ДНГ у 2266 женщин, подтвердил высокий контрацептивный профиль у пользователей в возрасте от 18 до 50 лет – нескорректированный индекс Перля составил 0,79, скорректированный – 0,42; у женщин в возрасте от 18 до 35 лет (n=1687) соответствующие показатели составили 1,01 и 0,51 [35].

Высокий профиль контрацептивной эффективности подтвержден также исследованием реальной клинической практики INAS SCORE, в котором индекс Перля составил для Э2В/ДНГ 0,2, других КОК – 0,5 и ЭЭ/ЛНГ – 0,7. Отказ от контрацепции при наблюдении в течение 4 лет отмечен в 0,9, 2,0 и 2,8% случаев соответственно [36].

Изучена удовлетворенность женщин (n=3152) в 1-й год применения противозачаточных таблеток, содержащих Э2В/ДНГ, по сравнению с таблетками, содержащими только прогестаген, в реальных условиях после перевода с ЭЭ-содержащих КОК. Процент женщин, которые были «удовлетворены» и «очень удовлетворены» через 3–5 мес после переключения на Э2В/ДНГ или прогестагенсодержащие оральные контрацептивы, составил для 18–25-летних потребителей 80,2 и 70,2% соответственно, для 26–50-летних – 78,4 и 61,7% соответственно [12].

Таким образом, КОК, содержащий эстроген, идентичный натуральному, и ДНГ, представляет собой контрацептивную стратегию, которая может удовлетворить потребности рожавших женщин за счет благоприятного профиля эффективности и контроля цикла и в то же время сводит к минимуму побочные эффекты.

Заключение

КОК является самым распространенным методом гормональной контрацепции. Приверженность, т.е. последовательное и правильное применение, способствует длительному использованию выбранного КОК и может поддержать качество жизни женщин на долгие годы при соответствующем врачебном наблюдении.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

About the authors

Galina B. Dikke

Inozemtsev Academy of Medical Education

Author for correspondence.
Email: galadikke@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9524-8962

Russian Federation, Saint Petersburg

D. Sci. (Med.), Prof.

References

  1. Gambera A, Corda F, Papa R et al. Observational, prospective, multicentre study to evaluate the effects of counselling on the choice of combined hormonal contraceptives in Italy –the ECOS (Educational COunselling effectS) study. BMC Womens Health 2015; 15: 69. doi: 10.1186/s12905-015-0226-x
  2. Egarter C, Frey Tirri B et al. Women’s perceptions and reasons for choosing the pill, patch, or ring in the CHOICE study: a cross-sectional survey of contraceptive method selection after counseling. BMC Womens Health 2013; 13: 9. doi: 10.1186/1472-6874-13-9
  3. Дикке Г.Б. Пять шагов к успешной контрацепции. Руководство для врачей. М.: Академия Естествознания, 2017. [Dikke G.B. Five steps to successful contraception: a guide for doctors. Moscow: Academy of Natural Sciences, 2017. (in Russian).]
  4. Сакевич В.И. Аборты в мире: неравномерная динамика и неравный доступ. Демоскоп Weekly. 2018; 773–4. http://demoscope.ru/ [Sakevich V.I. Abortions in the world: uneven dynamics and unequal access. Demoscope Weekly. 2018; 773–4. http://demoscope.ru/ (in Russian).]
  5. Дикке Г.Б., Ерофеева Л.В. Контрацепция в современной России: применение и информированность (популяционное исследование). Акушерство и гинекология. 2016; 2: 108–13. doi: 10.18565/aig.2016.2.108-113 [Dikke G.B., Erofeeva L.V. Contraception in modern Russia: use and awareness (population study). Obstetrics and gynecology/Akusherstvo i ginekologiya. 2016; 2: 108–13. DOI: 10.18565/ aig.2016.2.108-113 (in Russian).]
  6. FIGO. The global unmet need for modern contraceptives. 26.09.2018. https://www.figo.org
  7. Hooper DJ. Attitudes, awareness, compliance and preferences among hormonal contraception users: a global, cross-sectional, self-administered, online survey. Clin Drug Investig 2010; 30: 749–63.
  8. Довлетханова Э.Р., Прилепская В.Н. Эстрадиола валерат и диеногест в гормональной контрацепции: приемлемость и эффективность в реальной клинической практике. Мед. совет. 2018: 13: 34–8. doi: 10.21518/2079-701X-2018-13-34-38 [Dovletkhanova E.R., Prilepskaia V.N. Estradiola valerat i dienogest v gormonal’noi kontratseptsii: priemlemost’ i effektivnost’ v real’noi klinicheskoi praktike. Med. sovet. 2018: 13: 34–8. doi: 10.21518/2079-701X-2018-13-34-38 (in Russian).]
  9. Ahrendt HJ, Makalová D, Parke S et al. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception 2009; 80 (5): 436–44. doi: 10.1016/j.contraception.2009.03.018
  10. Fruzzetti F, Paoletti AM, Fidecicchi T et al. Contraception with estradiol valerate and dienogest: adherence to the method. Open Access J Contracept 2019; 10: 1–6. doi: 10.2147/OAJC.S204655
  11. Fraser IS, Parke S, Mellinger U et al. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding without organic cause: pooled analysis of two multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled trials of oestradiol valerate and dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011; 16 (4): 258–69. doi: 10.3109/13625187.2011.591456
  12. Briggs P, Serrani M, Vogtländer K, Parke S. Continuation rates, bleeding profile acceptability, and satisfaction of women using an oral contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest versus a progestogen-only pill after switching from an ethinylestradiol-containing pill in a real-life setting: results of the CONTENT study. Int J Womens Health 2016; 8: 477–87. eCollection 2016
  13. Premenstrual syndrome: Overview. In: Informed Health Online. Cologne, Germany: Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279265/
  14. Cooper DB, Adigun R. Oral Contraceptive Pills. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430882//
  15. Nappi RE, Nappi G. Neuroendocrine aspects of migraine in women. Gynecol Endocrinol 2012; 28: 37–41. doi: 10.3109/09513590.2012.651931
  16. Mabey Jr RG, Parke S, Mellinger U et al. Hormone withdrawal-associated symptoms: comparison of estradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/norgestimate. Abstract plus poster presentation at the 60th Annual Clinical Meeting of the American College of Obstetricians and Gynecologists; 2012 May 5–9; San Diego, CA. Eur J Contracept Reprod Health Care 2013; 18 (4): 274–83. doi: 10.3109/13625187.2013.785516
  17. Jensen JT, Parke S, Mellinger U et al. Hormone withdrawal-associated symptoms: Comparison of oestradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/norgestimate. Eur J Contracep Reprod Health Care 2013; 18 (4): 274–83. doi: 10.3109/13625187.2013.785516
  18. Macìas G, Merki-Feld GS, Parke S et al. Hormone withdrawal-associated symptoms in women taking combined oral contraceptives: comparison of estradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/levonorgestrel. Abstract plus poster presentation at the 15th World Congress on Gynecological Endocrinology; 2012 March 7–10; Firenze, Italy.
  19. Macìas G, Merki-Feld S, Parke S et al. Effects of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate/dienogest on hormone withdrawal-associated symptoms: Results from the multicentre, randomised, double-blind, active-controlled HARMONY II study. J Obstet Gynaecol 2013; 33: 591–6. doi: 10.3109/01443615.2013.800851
  20. Graziottin A. The shorter, the better: A review of the evidence for a shorter contraceptive hormone-free interval. Eur J Contracept Reprod Health Care 2016; 21 (2): 93–105. doi: 10.3109/13625187.2015.1077380
  21. Grandi G, Xholli A, Napolitano A et al. Prospective measurement of blood pressure and heart rate over 24 h in women using combined oral contraceptives with estradiol. Contraception 2014; 90 (5): 529–34. doi: 10.1016/j.contraception.2014.05.011
  22. Paoletti AM, Lello S, Di Carlo C et al. Effect of Estradiol valerate plus dienogest on body composition of healthy women in the menopausal transition: a prospective one-year evaluation. Gynecol Endocr 2016; 32 (1): 61–4. doi: 10.3109/09513590.2015.1079175
  23. Junge W, Mellinger U, Parke S, Serrani M. Metabolic and haemostatic effects of estradiol valerate/dienogest, a novel oral contraceptive: a randomized, open-label, single-centre study. Clin Drug Investig 2011; 31(8): 573–84. doi: 10.2165/11590220-000000000-00000
  24. Grandi G, Piacenti I, Volpe A, Cagnacci A. Modification of body composition and metabolism during oral contraceptives containing non-androgenic progestins in association with estradiol or ethinyl estradiol. Gynecol Endocrinol 2014; 30 (9): 676–80. doi: 10.3109/09513590.2014.922947
  25. De Leo V, Fruzzetti F, Musacchio MC et al. Effect of a new oral contraceptive with estradiol valerate/dienogest on carbohydrate metabolism. Contraception 2013; 88 (3): 364–8. doi: 10.1016/j.contraception.2012.09.003
  26. Инструкция по медицинскому применению препарата Клайра® от 29.11.2019. Регистрационный номер ЛП-000010. [Instruktsiia po meditsinskomu primeneniiu preparata KlairaR ot 29.11.2019. Registratsionnyi nomer LP-000010. (in Russian).]
  27. Dinger J, Do Minh T, Heinemann K. Impact of estrogen type on cardiovascular safety of combined oral contraceptives. Contraception 2016; 94 (4): 328–39. DOI: 0.1016/j.contraception.2016.06.010
  28. Wallwiener CW, Wallwiener L-M, Seeger H et al. Are hormonal components of oral contraceptives associated with impaired female sexual function? A questionnaire-based online survey of medical students in Germany, Austria, and Switzerland. Arch Gynecol Obstet 2015; 292 (4): 883–90. doi: 10.1007/s00404-015-3726-x
  29. Pastor Z, Holla K, Chmel R. The influence of combined oral contraceptives on female sexual desire: a systematic review. Eur J Contracept Reprod Health Care 2013; 18 (1): 27–43. doi: 10.3109/13625187.2012.728643
  30. Casado-Espada NM, de Alarcón R, de la Iglesia-Larrad JI et al. Hormonal Contraceptives, Female Sexual Dysfunction, and Managing Strategies: A Review. J Clin Med 2019; 8 (6): 908. doi: 10.3390/jcm8060908
  31. Higgins JA, Smith NK. The Sexual Acceptability of Contraception: Reviewing the Literature and Building a New Concept. J Sex Res 2016; 53 (4–5): 417–56. doi: 10.1080/00224499.2015.1134425
  32. Davis SR, Bitzer J, Giraldi A et al. Change to either a nonandrogenic or androgenic progestin-containing oral contraceptive preparation is associated with improved sexual function in women with oral contraceptive-associated sexual dysfunction. J Sex Med 2013; 10: 3069–79. doi: 10.1111/jsm.12310
  33. Caruso S, Agnello C, Romano M et al. Preliminary study on the effect of four-phasic estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) oral contraceptive on the quality of sexual life. J Sex Med 2011; 8 (10): 2841–50. doi: 10.1111/j.1743-6109.2011.02409.x
  34. De Seta F, Restaino S, Banco R et al. Effects of estroprogestins containing natural estrogen on vaginal flora. Gynecol Endocrinol 2014; 30 (11): 830–5. doi: 10.3109/09513590.2014.936847
  35. Nelson A, Parke S, Makalova D et al. Efficacy and bleeding profile of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate/dienogest: a pooled analysis of three studies conducted in North America and Europe. Eur J Contracept Reprod Health Care 2013; 18 (4): 264–73. doi: 10.3109/13625187.2013.780202
  36. Barnett C, Dinger J, Minh TD, Heinemann K. Unintended pregnancy rates differ according to combined oral contraceptive – results from the INAS-SCORE study. Eur J Contracept Reprod Health Care 2019; 24 (4): 247–50. doi: 10.1080/13625187.2019.1629412

Statistics

Views

Abstract - 134

PDF (Russian) - 43

Cited-By


PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies