The experience of using fesoterodine in patients with overactive bladder in the older age group

Cover Page

Abstract


Aim. To evaluate the effectiveness and tolerability of the drug fezoterodin in older patients with оveractive bladder (OAB).

Materials and methods. In 2019, 50 women with OAB aged 50 to 82 years (average age was 67.5±12.5 years) were treated in the framework of donation of the drug fezoterodin (Toviaz). The patients were divided into two groups: group 1 included 25 women had received treatment with fesoterodine dose of 4 mg per day for 12 weeks, group 2 consisted of 25 women, the fesoterodine dose to 8 mg per day for 12 weeks. The diagnosis of OAB was confirmed by a urodynamic study.

Results. 48 (96%) patients out of 50 completed a 12 week course of treatment. The efficacy and tolerability of the drug fezoterodin in both groups was 93.7%. Mild adverse events (dry mouth, constipation, blurred vision) were observed in 11 (22.9%) patients out of 48 treated. None of the women had cognitive impairment (memory impairment, decreased concentration, drowsiness, impaired thinking and orientation).

Conclusion. Our experience with M-cholinoblocator fezoterodin showed statistically and clinically significant improvements in all symptoms of OAB, as well as good tolerability of the drug in patients aged 50 to 82 years.


Full Text

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП), согласно определению Международного общества по удержанию мочи [1, 2], – это симптомокомплекс, включающий ургентные позывы к мочеиспусканию при наличии или отсутствии недержания мочи с учащением мочеиспускания в дневное время и ноктурией при отсутствии подтвержденной инфекции или иной органической патологии. ГАМП встречается как у мужчин, так и у женщин, причем с возрастом распространенность данного заболевания прогрессивно увеличивается. Согласно данным европейских популяционных исследований SIFO и EPIC, частота встречаемости ГАМП у женщин в возрасте 40–60 лет составляет 10–15%, а в возрасте от 60 до 80 лет – 17–26% [3]. Актуальность проблемы, связанной с ГАМП и недержанием мочи, обусловлена крайне негативным влиянием на физическое и психологическое состояние женщин. Симптомы заболевания нередко приводят к снижению работоспособности, социальной активности, развитию неврозов, депрессии и снижению качества жизни в целом [4].

ГАМП может возникать вследствие многих причин, наиболее значимыми из которых являются:

  • Различная неврологическая патология: ишемия головного мозга, инсульт, рассеянный склероз, паркинсонизм, травмы, опухоли головного и спинного мозга и т.д. [5–7].
  • Воспалительные заболевания мочевых путей. По данным разных авторов, от 50 до 70% пациенток, страдающих императивными формами расстройств мочеиспускания, отмечают в анамнезе хронические циститы или уретриты [6, 7].
  • Гинекологические операции в анамнезе: экстирпация матки, гистерэктомия, а также эндоуретральные операции. Развитие нарушений мочеиспускания и недержания мочи у женщин после радикальных операций на матке связано с парасимпатической и соматической денервацией мочевого пузыря, уретры, нарушением анатомических взаимоотношений органов малого таза [6, 7].
  • Травматичные роды (разрывы, акушерские операции, крупный плод, длительное стояние головки плода во входе в малый таз) [8, 9].
  • Эстрогенный дефицит. Большинство женщин старше 45 лет указывают на то, что начало заболевания совпадает с наступлением менопаузы [7]. При дефиците половых стероидов в урогенитальном тракте возникают атрофические процессы, снижается эластичность коллагена соединительной ткани, уменьшается васкуляризация стенки мочеиспускательного канала, повышаются чувствительность рецепторного аппарата и продукция нейроактивных субстанций (фактор роста нервов, нейрокинина А, простагландинов Е2) [10].

Симптоматика ГАМП обусловлена избыточной активностью мышцы мочевого пузыря – детрузора, неадекватной реакцией его на наполнение и включает:

1) ургентные (императивные) позывы на мочеиспускание (ощущение неотвратимости мочеиспускания);

2) паллакиурию (частые позывы на мочеиспускание, более 8 раз в сутки);

3) ноктурию (частые мочеиспускания в ночное время, более одного эпизода мочеиспускания в ночное время);

4) ургентное недержание мочи (неудержание мочи при ургентном позыве).

Медикаментозная терапия является основополагающей в лечении императивных нарушений мочеиспускания [11, 12]. Препаратами 1-й линии для лечения ГАМП являются М-холиноблокаторы (степень доказательности А). Блокада М-холинорецепторов сопровождается стереотипной реакцией детрузора, которая выражается в его расслаблении в фазу наполнения, увеличении резервуарной функции мочевого пузыря. Вследствие этого достигаются существенные позитивные изменения функционального состояния нижнего отдела мочевого тракта, что выражается в исчезновении поллакиурии, нормализации суточного профиля мочеиспускания, сокращении эпизодов недержания мочи (см. рисунок) [11–13].

 

Механизм действия антимускариновых препаратов на детрузор.

The mechanism of action of antimuscarinic drugs on detrusor.

 

Эффективность М-холиноблокаторов достаточно высока, однако данные препараты не лишены побочных эффектов, из-за которых пациенты иногда отказываются от продолжения терапии. В последние годы появились работы, доказывающие негативное влияние антимускариновых препаратов на когнитивные способности, особенно у пожилых людей [14, 15]. В центральной нервной системе (ЦНС) представлены все 5 подтипов М-холинорецепторов (М1–5), длительная блокада которых может приводить к снижению памяти, концентрации внимания, нарушению мышления, ориентации и т.д. Способность М-холиноблокаторов проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) зависит от двух основных критериев – молекулярной массы препарата и его липофильности. Чем больше молекулярная масса и меньше липофильность, тем хуже молекулы препарата проникают через ГЭБ и тем менее выражены симптомы со стороны ЦНС [13]. В табл. 1 представлены физико-химические свойства современных антимускариновых препаратов, применяемых на практике для лечения ГАМП.

 

Таблица 1. Физико-химические свойства антихолинергических препаратов

Table 1. Physico-chemical properties of anticholinergic drugs

Молекулы

Оксибутинин

Толтеродин

Троспия хлорид

Дарифенацин

Солифенацин

Фезотеродин

Молекулярная масса

393,9

475,6

427,97

507,5

480,55

527,66

Липофильность

>3,3

1,83

-1,22

2,7

1,69

0,74

Полярность

Нейтральная

Положительная

Положительная++

Положительная

Не установлена

Положительная

 

Из всех антимускариновых препаратов фезотеродин обладает наибольшей молекулярной массой и наименьшей липофильностью (0,74). Исключение составляет только троспия хлорид, липофильность которого -1,22 [13, 16].

После перорального приема фезотеродин почти полностью всасывается из кишечника, затем быстро и интенсивно гидролизуется при участии неспецифических эстераз плазмы с образованием активного метаболита 5-гидроксиметилтолтеродина. В связи с этим эффективность препарата не зависит от функционального состояния печени, количества применяемых пациентами препаратов, а зависит только от используемой дозы. Несмотря на выраженную антимускариновую активность 5-гидроксиметилтолтеродин обладает низкой способностью проникать через ГЭБ и дополнительно транспортируется из ЦНС с помощью Р-гликопротеина [16–18]. Проведенные ранее рандомизированные проспективные исследования показали высокую эффективность и безопасность фезотеродина у пациентов с ГАМП старше 65 лет, в том числе и в отношении когнитивных нарушений [19–21].

Материалы и методы

На базе отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» в 2019 г. пролечены в рамках донации препарата фезотеродин (Товиаз) 4 и 8 мг фирмой-производителем 50 женщин с ГАМП в возрасте от 50 до 82 лет (средний возраст составил 67,5±12,5 года).

Критерии отбора пациентов: женщины в возрасте ≥50 лет с ГАМП.

Критерии невключения пациентов в группы терапии фезотеродином:

  • Смешанная форма недержания мочи.
  • Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.
  • Острая задержка мочи в анамнезе.
  • Наличие остаточной мочи более 150 мл.
  • Закрытоугольная глаукома.

Пациентки были разделены на 2 группы: 1-я группа (25 женщин) получала терапию фезотеродином в дозе 4 мг/сут 12 нед, 2-я группа (25 женщин) – фезотеродином в дозе 8 мг/сут 12 нед.

Перед началом терапии всем женщинам проводилось комплексное уродинамическое исследование для подтверждения диагноза ГАМП.

Оценка эффективности лечения проводилась через 12 нед по следующим критериям:

  • анкетирование (балльная шкала);
  • частота мочеиспусканий в сутки, частота ургентных позывов в сутки, степень ноктурии, частота эпизодов недержания мочи по 3-дневным дневникам мочеиспусканий.
  • Оценивалось состояние пациенток по опроснику для оценки симптомов ГАМП (русская версия OAB–V8) [21].
  • Оценка переносимости препарата фезотеродин проводилась с учетом:
  • анкетирования (балльная шкала);
  • частоты и степени выраженности нежелательных явлений.

Результаты

Завершили 12-недельный курс лечения 48 (96%) пациенток из 50. Две женщины из 2-й группы, получавшие фезотеродин 8 мг/сут, прекратили досрочно прием препарата из-за побочных эффектов: тошноты, болей в животе, выраженной сухости во рту, запоров. Сорок пять (93,7%) пациенток из 48 пролеченных – 24 из 1-й группы и 21 из 2-й группы – отметили хорошую или очень хорошую переносимость препарата (табл. 2). У 11 (22,9%) пациенток из 48 наблюдались нежелательные явления легкой степени выраженности (сухость во рту, запоры, нечеткость зрения), которые не потребовали отмены терапии.

 

Таблица 2. Оценка переносимости препарата фезотеродин по результатам анкетирования

Table 2. Assessment of fesoterodine tolerability with to the survey data

Группа

Во время приема препаратов у некоторых людей могут возникать побочные эффекты. Насколько вы были удовлетворены переносимостью применяемого препарата (отсутствие или наличие беспокоящих побочных эффектов)

очень удовлетворена

удовлетворена

нейтральная оценка

не удовлетворена

очень не удовлетворена

1-я (фезотеродин 4 мг)

9

15

1

0

0

2-я (фезотеродин 8 мг)

7

14

2

0

0

 

Ни у одной женщины из 48 пролеченных не отмечено когнитивных нарушений (нарушения памяти, снижения концентрации внимания, сонливости, нарушения мышления и ориентации).

При анализе эффективности лечения в течение 12 нед учитывалась субъективная оценка симптомов пациентками. Всем женщинам после окончания терапии фезотеродином было предложено оценить свое состояние в баллах:

  • 0 – отсутствие эффекта или ухудшение состояния;
  • 1 – минимальные изменения без чувства удовлетворения;
  • 2 – значительное улучшение состояния, при этом остаются редкие эпизоды недержания мочи, возникающие при сильном позыве;
  • 3 – полное исчезновение поллакиурии и непроизвольных потерь мочи.

Результат, оцененный больными от 0 до 1, рассматривался как отрицательный, от 2 до 3 – как положительный. Анкетирование показало, что 22 (88%) пациентки 1-й группы оценили результат лечения как положительный (2 или 3 балла). Во 2-й группе положительный результат был в 100% случаев. Эффективность лечения в обеих группах суммарно составила 93,7%.

Все пациентки до и после лечения заполняли опросник для оценки симптомов ГАМП (русская версия OAB–V8), согласно которым среднее количество баллов исходно в 1-й группе составило 22,1±8,4, во 2-й – 24,3±6,7, после 12 нед терапии фезотеродином – 8,5±3,2 и 7,3±5,1 соответственно (табл. 3).

 

Таблица 3. Оценка эффективности терапии фезотеродином по опросникам ОАВ (р<0,001)

Table 3. Assessment of fesoterodine treatment efficacy with to the OAB questionnaires (p<0.001)

Группа

Среднее количество баллов до лечения

Среднее количество баллов после лечения

1-я (фезотеродин 4 мг/сут)

22,1±8,4 (от 12 до 35)

8,5±3,2 (от 5 до 11)

2-я (фезотеродин 8 мг/сут)

24,3±6,7 (от 13 до 37)

7,3±5,1 (от 3 до 10)

 

Среднесуточный ритм мочеиспусканий по результатам 3-дневных дневников у пациенток 1-й группы до лечения составил 12±1,6, после лечения – 8,4±1,1. Во 2-й группе среднесуточное количество мочеиспусканий исходно составило 13±1,5, после лечения – 7±1,2. Среднее число эпизодов ноктурии в сутки в 1-й группе исходно составило 3,1±2,3, после терапии фезотеродином 4 мг – 1,8±1,3, в группе фезотеродина 8 мг исходно – 3,8±2,1, после лечения – 1,5±0,8. Количество ургентных позывов в сутки в 1-й группе до лечения составило 4,6±1,4, после лечения – 1,2±1,4, во 2-й – 4,9±1,3 и 1,0±1,8 соответственно. Среднее количество эпизодов недержания мочи в сутки исходно в 1-й группе составило 2,7±2,5, во 2-й – 3,1±2,7, после лечения – 1,3±1,1 и 1,4±0,9 соответственно (табл. 4).

 

Таблица 4. Оценка эффективности терапии фезотеродином по 3-дневным дневникам мочеиспусканий (р<0,001)

Table 4. Assessment of fesoterodine treatment efficacy with 3-day urination diaries (p<0.001)

Симптом

Среднее количество в 1-й группе в сутки

Среднее количество во 2-й группе в сутки

исходно

после лечения

исходно

после лечения

Количество мочеиспусканий

12±1,6 (от 8 до 18)

8,4±1,1 (от 6 до 11)

13±1,5 (от 9 до 20)

7±1,2 (от 5до 10)

Количество эпизодов ноктурии

3,1±2,3 (от 2 до 6)

1,8±1,3 (от 0 до 3)

3,8±2,1 (от 2 до 7)

1,5±0,8 (от 0 до 2)

Количество ургентных позывов

4,6±1,4 (от 3 до 6)

1,2±1,4 (от 0 до 3)

4,9±1,3 (от 4 до 7)

1,0±1,8 (от 0 до 2)

Количество эпизодов недержания мочи

2,7±2,5 (от 0 до 6

1,3±1,1 (от 0 до 2)

3,1±2,7 (от 0 до 7)

1,4±0,9 (от 0 до 2)

 

Таким образом, в обеих группах после окончания терапии наблюдалось статистически значимое уменьшение количества мочеиспусканий в сутки, эпизодов ургентности, ноктурии и недержания мочи в сутки, но в группе женщин, получавших фезотеродин 8 мг, эти изменения были более существенными.

Заключение

ГАМП является широко распространенной патологией, особенно среди пожилых людей. Подбор медикаментозной терапии пациенткам старшей возрастной группы представляет определенные трудности в связи со многими факторами, наиболее значимыми из которых являются: наличие коморбидных заболеваний (в том числе ЦНС), одновременный прием нескольких лекарственных препаратов, как правило, тяжелое и длительное течение ГАМП.

М-холиноблокаторы признаны 1-й линией терапии ГАМП. Однако препараты данной группы не лишены побочных эффектов, в том числе и со стороны ЦНС, из-за которых пациенты отказываются от продолжения лечения.

Наш опыт применения М-холиноблокатора фезотеродин у пациенток с ГАМП в возрасте от 50 до 82 лет показал статистически и клинически значимые улучшения в отношении всех симптомов заболевания, особенно в группе женщин, получавших 8 мг препарата.

Стандартный 12-недельный курс лечения продемонстрировал также хорошую переносимость фезотеродина в дозе 4 и 8 мг. Только 2 пациентки из 50 досрочно завершили терапию из-за побочных эффектов (сухость во рту, запоры, боли в животе), остальные женщины либо не имели нежелательных явлений, либо испытывали их в легкой степени, что не потребовало снижения дозы или отмены препарата. Ни у одной из 48 пролеченных женщин не отмечено каких-либо когнитивных нарушений.

В целом эффективность и переносимость препарата фезотеродин в обеих группах составила 93,7%.

В настоящее время в литературе опубликовано достаточное количество рандомизированных контролируемых исследований по применению фезотеродина, в том числе и у пациентов старшей возрастной группы [17–21]. Накопленный опыт позволил экспертам LUTS-FORTA (Fit for the aged: система классификации препаратов, подходящих для пожилых людей) отнести фезотеродин (Товиаз) к категории В, т.е. к категории препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью для пожилых людей [22].

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

About the authors

Elena I. Ermakova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: ermakova.health@mail.ru

Russian Federation, Moscow

Candidate of Medical Sciences

References

  1. Yeo EK, Hashim H, Abrams P. New therapies in the treatment of overactive bladder. Expert Opin Emerg Drugs 2013; 18 (3): 319–37. doi: 10.1517/14728214.2013.823156
  2. Martina R, Kay R, Abrams P et al. A clinical perspective on the analysis and presentation of the number of incontinence episodes following treatment for OAB. Neurourol Urodyn 2016; 35 (6): 728–32. doi: 10.1002/nau.22787
  3. Milsom I, Abrams P, Cardozo L et al. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. BJU Int 2001; 87 (9): 760–6.
  4. An F, Yang X, Wang YJ et al. OAB epidemiological survey of general gynaecology outpatients and its effects on patient quality of life. Neurourol Urodyn 2016; 35 (1): 29–35. doi: 10.1002/nau.22659
  5. Lin FY, Yang YC, Lin CL, Lee LJ. Increased risk of overactive bladder in patients with idiopathic Parkinson’s disease: Insight from a nationwide population-based cohort study. PLoS One 2018; 13 (3): e0193783. doi: 10.1371/journal.pone.0193783
  6. Mckellar K, Bellin E, Schoenbaum E et al. Treatment for Overactive Bladder in a Racially Diverse Population. Urology 2019; 126: 70–5. doi: 10.1016/j.urology.2018.12.021
  7. Zhu J, Hu X, Dong X, Li L. Associations Between Risk Factors and Overactive Bladder: A Meta-analysis. Female Pelvic Med Reconstr Surg 2019; 25 (3): 238–46. doi: 10.1097/SPV.0000000000000531
  8. Chae J, Yoo EH, Jeong Y et al. Risk factors and factors affecting the severity of overactive bladder symptoms in Korean women who use public health centers. Obstet Gynecol Sci 2018; 61 (3): 404–12. doi: 10.5468/ogs.2018.61.3.404
  9. Blomquist JL, Muñoz A, Carroll M, Handa VL. Association of Delivery Mode With Pelvic Floor Disorders After Childbirth. JAMA 2018; 320 (23): 2438–47. doi: 10.1001/jama.2018.18315
  10. Jackson S, James M, Abrams P. The effect of oestradiol on vaginal collagen metabolism in postmenopausal women with genuine stress incontinence. BJOG 2002; 109: 339–44.
  11. Chapple CR, Mironska E, Wagg A et al. Multicriteria Decision Analysis Applied to the Clinical Use of Pharmacotherapy for Overactive Bladder Symptom Complex. Eur Urol Focus 2019 Oct 15. pii: S2405-4569(19)30296-2. doi: 10.1016/j.euf.2019.09.020
  12. Khastgir J. Antimuscarinic drug therapy for overactive bladder syndrome in the elderly – are the concerns justified? Expert Opin Pharmacother 2019; 20 (7): 813–20. doi: 10.1080/14656566.2019.1574749
  13. Bientinesi R, Sacco E. Managing urinary incontinence in women – a review of new and emerging pharmacotherapy. Expert Opin Pharmacother 2018; 19 (18): 1989–97. doi: 10.1080/14656566.2018.1532502
  14. Kosilov K, Kuzina I, Kuznetsov V, Kosilova E. Influence of current state of executive function and working memory on adherence to antimuscarinic therapy in older women with OAB. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X 2019; 4: 100086. doi: 10.1016/j.eurox.2019.100086
  15. Usmani SA, Reckenberg K, Johnson O et al. Relative Risk of Adverse Events and Treatment Discontinuations Between Older and Non-Older Adults Treated with Antimuscarinics for Overactive Bladder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drug Aging 2019; 36 (7): 639–45. doi: 10.1007/s40266-019-00674-9
  16. Gamé X, Peyronnet B, Cornu JN. Fesoterodine: Pharmacological properties and clinical implications. Eur J Pharmacol 2018; 833: 155–7. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.05.036
  17. Minhas R, Tadrous M, Elterman D, Gomes T. Trends in the use of older overactive bladder agents and uptake of fesoterodine and mirabegron in Canada. Neurourol Urodyn 2018; 37 (5): 693–1700. doi: 10.1002/nau.23469
  18. Choi JB, Cho KJ, Park WH et al. Treatment Satisfaction with Flexible-dose Fesoterodine in Patients with Overactive Bladder who were Dissatisfied with Previous Anticholinergic Therapy: A Multicenter Single-Arm Clinical Study. Urol J 2019 Mar 18. doi: 10.22037/uj.v0i0.4650
  19. Goldman HB, Morrow JD, Gong J et al. Early onset of fesoterodine efficacy in subjects with overactive bladder. BJU Int 2011; 107 (4): 598–602. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.09586.x
  20. Van Kerrebroeck PE, Heesakkers J, Berriman S et al. Long-term safety, tolerability and efficacy of fesoterodine treatment in subjects with overactive bladder symptoms. Int J Clin Pract 2010; 64 (5): 584–93. doi: 10.1111/j.1742-1241.2010.02361.x
  21. Опросник для оценки симптомов гиперактивного мочевого пузыря. Русская версия: urocon.ru›web/doc/oab.pdf [Oprosnik dlia otsenki simptomov giperaktivnogo mochevogo puzyria. Russkaia versiia: urocon.ru›web/doc/oab.pdf (in Russian).]
  22. Oelke M. FORTA: система классификации для подбора препаратов, подходящих для пожилых людей; СНМП: симптомы нижних мочевыводящих путей; ГМП: гиперактивный мочевой пузырь. Age Aging 2015. doi: 10.1093/ageing/afv077 [Oelke M. FORTA: sistema klassifikatsii dlia podbora preparatov, podkhodiashchikh dlia pozhilykh liudei; SNMP: simptomy nizhnikh mochevyvodiashchikh putei; GMP: giperaktivnyi mochevoi puzyr’. Age Aging 2015. doi: 10.1093/ageing/afv077 (in Russian).]

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
The mechanism of action of antimuscarinic drugs on detrusor.

Download (566KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 88

PDF (Russian) - 28

Cited-By


PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies