The role of orexin A in pathophysiological mechanisms of sleep disorder in postmenopausal women

Full Text

Впоследние годы проблемы постменопаузы вызывают интерес у исследователей. Постменопауза в женском жизненном цикле – это особый период, сопровождающийся гормональными, соматическими и психологическими изменениями. Около 70% женщин, находящихся в постменопаузе, испытывают климактерические симптомы. Изменение качества жизни во многом зависит от наличия или отсутствия выраженных менопаузальных симптомов [1]. Женщины в постменопаузе с вазомоторными симптомами испытывают снижение когнитивной функции, включая трудности с планированием рабочего времени, вниманием, организацией труда, памятью и решением проблем, характерных для этого периода времени в целом [2, 3]. В ходе исследования SMWHS (Seattle Midlife Women’s Health Study) нарушение сна, забывчивость и сложности с концентрацией внимания тесно коррелировали с приливами жара, тревогой, депрессивными расстройствами, а также снижением стрессоустойчивости, негативным восприятием своего здоровья [4]. Примерно 1/2 женщин жалуются на сложности с выполнением трудовых обязанностей с появлением менопаузальных симптомов, при этом 5% женщин находят их воздействие чрезвычайно тяжелым [5]. В публикации K. Moe сообщается, что примерно 40% женщин в возрасте от 42 до 50 лет предъявляют жалобы на проблемы со сном (трудности при засыпании, поверхностный или прерывистый сон, раннее пробуждение и др.) [5]. Нарушение сна может быть вызвано непосредственно физиологическими изменениями в организме или связано с эмоциональными или поведенческими реакциями на менопаузу (т.е. стресс) [7, 8]. Сон является сложным физиологическим процессом с различными функциями, такими как эффективность, продолжительность, ночные пробуждения и циркадность [9–12]. Плохое качество сна может влиять на когнитивную функцию [13, 14], а также увеличивает риск возникновения депрессивных расстройств [12, 15, 16] и развития патологии сердечно-сосудистой системы.

До настоящего времени генез климактерических симптомов до конца не изучен. В последние годы появились работы, изучавшие роль орексиново-нейропептидной системы гипоталамуса в патофизиологических механизмах нарушений сна. Орексин А синтезируется в зоне преоптической области гипоталамуса, богатой эстрогеновыми рецепторами. Основной его функцией является контроль процессов сна и бодрствования. Эндогенная нехватка орексина А приводит к нарколепсии – заболеванию, характеризующемуся нарушениями цикла сон–бодрствование [17, 18]. Выраженное повышение активности орексиновых нейронов у женщин в постменопаузе, провоцирует нарушение сна, поскольку основной биологический эффект орексина А заключается в поддержании состояния бодрствования [19]. Критическое падение уровня эстрогенов в постменопаузе, возможно, ассоциировано с гиперактивацией орексиново-нейропептидной системы гипоталамуса [20].

Орексин А участвует в сохранении баланса между нейронами, продуцирующими моноамины в вентролатеральной преоптической области (ВЛПО). Нейроны орексина А возбуждают таламус и кору головного мозга и тем самым поддерживают состояние бодрствования. При понижении уровня возбуждающих сигналов, поступающих в орексиновые нейроны, связанные с циркадными ритмами, балансом энергии в ВЛПО и моноаминовыми нейронами, возникают торможение орексиновых нейронов, снижение уровня моноаминов, и организм погружается в сон. В состоянии сна происходит постоянное ингибирование орексиновых нейронов, расположенных в ВЛПО гипоталамуса.

Изучение роли орексина А в патофизиологических механизмах нарушения сна и развития климактерических симптомов у женщин в постменопаузе поможет совершенствованию диагностических и лечебных подходов к ведению данной группы пациенток.

Цель исследования – изучение механизмов, участвующих в терморегуляции и контроле сна, а также уточнение роли нейропептидов (орексина А) в возникновении вазомоторных симптомов и нарушений сна и терапевтических возможностей менопаузальной гормональной терапии (МГТ).

Материалы и методы

В исследование включили 50 женщин в возрасте от 45 до 60 лет со стадиями (+1b и +1c) согласно критериям STRAW+10 (Stages of Reproductive Aging Workshop), и 30 женщин репродуктивного возраста с регулярным менструальным циклом. С помощью блочной рандомизации пациентки разделены на 3 группы: группа 1 (основная группа), n=25, -STRAW+10 (+1b и +1c), – пациентки с нарушением сна и вазомоторными симптомами; группа 2 (группа сравнения), n=25, STRAW+10 (+1b и +1c), – пациентки с вазомоторными симптомами без нарушений сна; группа 3 (контрольная группа), n=30, STRAW+10 (-4), – женщины репродуктивного возраста без нарушения сна.

Комплексное обследование женщин включало сбор клинико-анамнестических данных, определение гинекологического статуса, исследование гормонального профиля с определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У женщин репродуктивного возраста определение уровня ФСГ проводили на 2–4-й день менструального цикла. Также всем женщинам проводили цитологическое исследование с оценкой мазков из цервикального канала шейки матки по системе Бетесда (2004 г.), маммографию с определением маммографической плотности по BI-RADS, ультразвуковое исследование органов малого таза на аппарате 2000 Toshiba SSA-240 (Япония) трансвагинальным конвексным датчиком частотой 7,5 Мгц. Определение концентрации ФСГ в сыворотке крови выполнялось электрохемилюминесцентным методом на автоматическом иммунохимическом анализаторе «Cobas е411» (Roche Diagnostics GmbH, Германия). Определение уровня орексина А в сыворотке крови у женщин в постменопаузе и репродуктивного возраста проводили с использованием иммуноферментного твердофазного метода «Orexin A» (кат. №S-1374, Peninsula Laboratories International, Inc., США).

Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие на его проведение.

Пациентки группы 1 в качестве терапии климактерических симптомов получали 17b-эстрадиол в виде 0,06% трансдермального геля в дозе 0,75 мг 1 раз в сутки ежедневно в сочетании с микронизированным прогестероном в виде капсул в непрерывном режиме по 100 мг ежедневно вагинально. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России, женщинам в постменопаузе назначали наименьшую эффективную дозу МГТ [21].

В качестве критериев оценки эффективности лечения климактерических симптомов, в том числе приливов жара и нарушений сна, использовали анкетирование степени выраженности климактерических симптомов по шкале Грина (Green Climacteric Scale) и балльную оценку субъективных характеристик сна.

Статистический анализ

Данные представлены в виде среднего ± стандартная ошибка среднего (M±m). Статистический анализ проводили в программе Excel (Microsoft) и с помощью программы Statistica 8 (Statsoft Inc). Для оценки достоверности различий между группами использовался непараметрический U-критерий Манна–Уитни, предназначенный для сравнения двух независимых выборок. Для бинарных данных определялись частота (%), отношение рисков и доверительный интервал (ДИ). Критерий ÷² применяется для сравнения групп по качественным признакам, принимающим только 2 значения. Корреляционный анализ проводился по Пирсону.

Различие между группами считали статистически достоверным при уровне значимости р<0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ клинико-анамнестических данных показал, что пациентки первых 2 групп сопоставимы по возрасту, антропометрическим и гормональным показателям (табл. 1). Выявлено, что у пациенток с вазомоторными симптомами и нарушениями сна вредные привычки встречались чаще в сравнении с женщинами, у которых отсутствовали данные симптомы (р=0,0001). Относительный риск (ОР) возникновения нарушений сна у курящих пациенток составил 2,5 (95% ДИ 1,3–4,5). Схожие данные получены R. Smith и соавт. [22], где согласно результатам исследования женщины, бросившие курить, с меньшей вероятностью страдали от приливов жара по сравнению с курящими (OР 0,55, ДИ 0,80–0,76), но чаще испытывали более тяжелые приливы, чем те, которые никогда не курили (OР 2,55, ДИ 1,68–1,46). Полученные в нашем и ряде других исследований данные, однако, указывают на увеличение риска развития и степени тяжести климактерического синдрома (КС), а также потенциальную пользу отказа от курения как для предупреждения, так и для облегчения уже имеющихся симптомов менопаузы.

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика возраста, антропометрических и анамнестических данных в группах наблюдения Table 1. Comparative characteristics of age, anthropometric and anamnestic data in the studied groups
Показатели	Группа 1 (n=25)	Группа 2 (n=25)	Группа 3 (n=30)	р-уровень
Возраст, лет*	53,0 (4,0)	53,92 (3,7)	26 (2,7)	р1=0,9 р2=0,001 р3=0,001
Индекс массы тела, кг/м2*	26,0 (4,0)	26,74 (2,4)	20,5 (2,8)	р1=0,8 р2=0,2 р3=0,2
Вредные привычки (курение)**, абс. (%)	19 (76,0)	7 (28,0)	4 (13,2)	р1=0,001 р2=0,001 р3=0,8
Семейный статус**, абс. (%)	25 (100)	24 (96,0%)	8 (26,4)	р1=0,9 р2=0,1 р3=0,18
Наличие работы в настоящее время**, абс. (%)	21 (84,0)	24 (96,0)	30 (100)	р1=0,7 р2=0,6 р3=0,9
*Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, t-тест; **данные представлены как абсолютные значения и процент (%), ÷2-тест; р1 – сравнение подгруппы 1 и 2, p2 – сравнение группы 1 и контрольной группы (3), p3 – сравнение группы 2 и контрольной группы (3). Уровень статистической значимости различий между группами, р<0,05. *Data are presented as mean ± standard deviation, t-test; **data are presented as absolute values and percentage (%), ÷2-test; р1 – comparison of subgroups 1 and 2, p2 – comparison of group 1 and the control group (3), p3 – comparison of group 2 and the control group (3). Statistical significance of differences between groups, p<0.05.

 

При оценке уровня орексина А в исследуемых группах пациенток установлено, что у женщин группы 1 показатель орексина А (382,28±35,24 пг/мл) значимо не отличался от значений у женщин репродуктивного возраста (351,43±31,31 пг/мл); p₂=0,5, и в 2,2 раза превышал соответствующие показатели у пациенток группы 2 с отсутствием нарушения сна (202,44±22,99 пг/мл); p₁=0,001. При сравнении значения орексина А группы 2 с контролем выявлена значимая разница, р₃=0,0003 (рис. 1). Можно предположить, что у женщин в постменопаузе снижается активность орексиновой нейропептидной системы, а сохранение активности орексиновых нейронов на уровне пременопаузальных значений у женщин в постменопаузе, вероятно, провоцирует нарушения сна, поскольку основной биологический эффект орексина А заключается в поддержании состояния бодрствования [5].

 

Рис. 1. Уровень орексина А (пг/мл) в сыворотке крови у женщин в постменопаузе с нарушением сна в зависимости от стадии репродуктивного старения (n=80).

Fig. 1. The serum orexin A (pg/ml) levels in postmenopausal women with sleep disorder, depending on the stage of reproductive aging (n=80).

 

В ходе дальнейшего исследования рассчитаны пороговые значения орексина А и ОР развития нарушений сна и вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе (табл. 2). Пороговое значение уровня орексина А, превышающее 300 пг/мл, ассоциировано с повышением ОР развития нарушений сна в 4,1 раза (95% ДИ 2,0–8,3), чувствительность 0,8, специфичность 1,0.

 

Таблица 2. Пороговое значение уровня орексина А (пг/мл) в сыворотке крови у женщин в постменопаузе с нарушением сна Table 2. The threshold level of orexin A (pg/ml) in blood serum in postmenopausal women with sleep disorder
	Группа 1 (n=25)		Группа 2 (n=25)
	абс.	%	абс.	%
<300	5	20,0	24	96,0
≥300, но <500	12	48,0	0	0,0
≥500	8	32,0	1	4,0

На основании полученных данных проведен линейный корреляционный анализ между уровнем орексина А и степенью тяжести КС (оценка по шкале Грина) в группе 1 (рис. 2).

 

Рис. 2. Линейная корреляция между уровнем орексина А в крови и степенью тяжести нарушения сна.

Fig. 2. A linear correlation between the serum orexin A levels and the severity of sleep disorder.

 

Значение коэффициента корреляции Пирсона (r) составило 0,82, что соответствует весьма высокой связи между уровнем орексина А в сыворотке крови и выраженностью нарушения сна.

Интересным и важным с практической точки зрения является анализ клинических и лабораторных данных после проведенного в ходе нашего исследования лечения климактерических симптомов препаратами МГТ. Из 25 пациенток 3-месячный курс лечения закончили 25 (100%).

 

Таблица 3. Динамика менопаузальных симптомов по шкале Грина на фоне МГТ в группах наблюдения Table 3. Dynamics of menopausal symptoms by the Greene Scale under MHT in the studied groups
Параметры оценки	Группа 1 (n=25), %
	исходно	через 12 нед	р-уровень
Сердцебиение и тахикардия	68,0	32,0	0,01
Чувство напряжения, нервозность	84,0	40,0	0,05
Нарушение сна	84,0	36,0	0,006
Возбудимость	84,0	52,0	0,016
Панические атаки	8,0	4,0	0,5
Нарушение концентрации внимания	60,0	36,0	0,09
Усталость	88,0	60,0	0,025
Потеря интереса ко многим вещам	76,0	16,0	0,001
Депрессии	32,0	0,0	0,003
Плаксивость	52,0	20,0	0,019
Раздражительность	88,0	44,0	0,001
Головокружение, обмороки	60,0	0,0	0,001
Напряжение и сдавление в голове и теле	24,0	20,0	0,750
Чувство онемения и дрожь в теле	28,0	0,0	0,005
Головные боли	76,0	28,0	0,001
Мышечные и суставные боли	56,0	24.0	0,021
Слабость в конечностях	52,0	0,0	0,001
Затрудненное дыхание	52,0	48,0	0,09
Приливы	100,0	60,0	0,0001
Ночная потливость	96,0	36,0	0,0001
Потеря интереса к сексу	96,0	36,0	0,0001
*Здесь и далее в табл. 4: статистическая значимость различий, р<0,05 (критерий ÷2). *Hereinafter in the table 4: statistical significance of differences, p<0.05 (criterion ÷2).

 

При анализе динамики климактерических симптомов по шкале Грина на фоне проведенной терапии установлено достоверное снижение степени их тяжести в группе 1 (табл. 3). Полное исчезновение приливов жара отметили 10 (40,0%) пациенток, статистически значимое облегчение получено у 15 (60%). Ночная потливость значимо уменьшилась у 9 (36,0%) пациенток, полное исчезновение отметили 16 (64,0%). У 16 (64,0%) пациенток отмечено уменьшение или полное исчезновение нарушений сна (р=0,0001), интенсивность симптомов нарушений сна уменьшилась у 36,0% женщин (р=0,0001).

Через 12 нед лечения тяжесть КС у 12 (48,0%) пациенток соответствовала легкой степени, у 12 (48,0%) – средней и лишь у 1 (4,0%) сохранялась тяжелая степень. Достоверное снижение вазомоторных симптомов и расстройств сна на фоне МГТ в очередной раз доказывает важную роль дефицита эстрогенов в патогенезе климактерических расстройств (табл. 3, 4).

 

Таблица 4. Динамика субъективных характеристик сна на фоне МГТ Table 4. Dynamics of the subjective sleep characteristics under MHT
Параметры оценки	Группа 1 (n=25), %
	исходно	12 нед	р-уровень
Время засыпания	76,0	16,7	0,0001
Продолжительность сна	88,0	41,7	0,0001
Количество ночных пробуждений	88,0	41,6	0,0001
Качество сна	80,0	16,7	0,0001
Количество сновидений	56,0	12,5	0,001
Качество утреннего пробуждения	88,0	37,5	0,0001

 

Облегчение вазомоторных симптомов на фоне лечения, возможно, было связано с улучшением общего качества сна. В группе женщин, сообщавших в начале исследования об умеренных или тяжелых вазомоторных симптомах, их облегчение коррелировало с увеличением длительности сна. Эти данные свидетельствуют о том, что по крайней мере один из способов приблизиться к использованию гормональной терапии у женщин в постменопаузе с нарушением сна – это оценка тяжести вазомоторных симптомов и изучение дополнительных факторов, влияющих на качество сна.

Важно отметить, что на фоне проведенного 12-недельного курса лечения снизилось сывороточное содержание орексина А в группе 1 с 382,28±35,24 до 283,6±28,69 пг/мл (р=0,03). Полученные нами данные свидетельствуют о возможной роли дизрегуляции нейропептидной орексиновой системы у женщин в постменопаузе в генезе нарушений сна и развития климактерических симптомов и благоприятном регулирующем влиянии МГТ на ее функционирование, что сопровождается улучшением качественных характеристик сна и уменьшением степени тяжести КС.

Заключение

Полученные данные позволяют предположить, что у женщин в постменопаузе снижается активность орексиновой нейропептидной системы. Сохранение уровня орексина А в сыворотке крови у женщин в постменопаузе, сопоставимого с контролем репродуктивного возраста, клинически проявлялось нарушением сна и развитием вазомоторных симптомов. Снижение уровня орексина А на фоне МГТ сопровождалось нормализацией основных качественных характеристик сна и достоверным снижением степени тяжести КС, что поддерживает гипотезу о возможной роли суперактивации орексиновой нейропептидной системы в патогенезе нарушений сна и вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Zukhra Kh. Ebzieva

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: zu87@list.ru

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Svetlana V. Yureneva

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: syureneva@gmail.com

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Tatiana Yu. Ivanets

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: t_ivanets@oparina4.ru

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files