Menopause and premature ovarian insufficiency in rheumatic diseases

Full Text

Введение

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) – это клинический синдром, определяемый как потеря функции яичников в возрасте до 40 лет [1-3]. ПНЯ ассоциирована с преждевременным истощением фолликулярного аппарата яичников снижением уровня эстрогенов, что приводит к гипергонадотропинемии, нарушению менструального цикла, аменорее, бесплодию, снижению качества жизни [4]. Диагноз основывается на критериях Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) и включает: аменорею или олигоменорею в течение не менее 4 месяцев и повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >25 МЕ/л при двукратной оценке с интервалом 4 недели и низким уровнем эстрадиола [1, 2].

Распространённость ПНЯ достигает 1-2% до 40 лет [1, 5], встречается у 1 из 1000 женщин в возрасте до 30 лет и у 1 из 10 000 женщин в возрасте до 20 лет [3, 7]. Среди причин предполагаются генетические и обменные нарушения, инфекционные или ятрогенные факторы, однако в ряде случаев точную причину установить не удается (идиопатическая ПНЯ) [6, 7]. В развитии ПНЯ значимую роль играет аутоиммунный компонент, что подтверждается ассоциацией ПНЯ с различными аутоиммунными нарушениями, обнаружением антител к нормальной ткани яичников в сыворотке крови пациенток с этим заболеванием. Возможность аутоиммунного механизма в некоторых случаях основывается на клинических и терапевтических наблюдениях, а также на иммунологических и гистологических результатах [8-10].  В тоже время потенциальная патогенетическая роль антиовариальных антител остается не до конца ясной.

Отмечено, что до 20-30% пациенток с ПНЯ имеют сопутствующие экстрагенитальные аутоиммунные заболевания, такие как гипотиреоз и тиреоидит Хашимото, болезнь Аддисона, системная красная волчанка (СКВ), болезнь Шёгрена (БШ), аутоиммунный полигландулярный синдром, болезнь Грейвса и др. [09, 11, 12]. Zhen X. и соавт. (2014) выявили у женщин с ПНЯ повышение уровней сывороточных анти-Jo1 антител и антител к протеиназе-3, которые обнаруживаются у больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами [13]. У пациентов с ПНЯ обнаруживаются и другие органонеспецифичные антитела, что было описано Mignot M. и соавт. (1989). При обследовании 24 женщин положительные антинуклеарные антитела были обнаружены у 42%, антитела против ДНК у 25%, ревматоидный фактор (РФ) у 41% и антитела к гладкой мускулатуре у 53%, а в целом 92% пациентов имели одно или несколько аутоантител без соответствующих клинических признаков аутоиммунного заболевания [14]. Поскольку аутоиммунные заболевания могут длиться в течение значительного времени без каких-либо клинических симптомов, их изучение, иммунологический скрининг и последующее наблюдение за пациентами позволят улучшить подходы к ведению.

В связи с этим особую важность и чрезвычайную актуальность приобретает изучение ПНЯ у женщин с ревматическими заболеваниями. Недостаточность овариальной функции встречается у женщин молодого возраста, что может отрицательно влиять на их репродуктивные планы, а в последствии, при отсутствии заместительной гормональной терапии, приводить к тяжелым отдаленным последствиям. В настоящем обзоре рассмотрены результаты исследований ПНЯ при трёх ревматических заболеваниях: системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите (РА) и системной склеродермии (ССД).

 

Овариальный резерв и антиовариальные антитела

Ассоциация ревматических заболеваний и лабораторных отклонений при ПНЯ была изучена в ряде исследований, представленных ниже. Так, Grossmann B. и соавт. (2020) обследовали 52 женщины с ПНЯ (у 48 - вторичная), из них у 21 (40,4%) пациенток было как минимум одно аутоиммунное заболевание: у 17 - выявлен аутоиммунный тиреоидит, по 2 пациентки страдали РА, псориатическим артритом и СКВ [15].  При ПНЯ наиболее частым морфологическим субстратом заболевания были лимфоцитарный оофорит, а также воздействие овариальных антител на различные компоненты яичника: ооплазму, блестящую оболочку, клетки гранулёзы, 3β-гидроксистероиддегидрогеназу и рецепторы гонадотропинов [2].  В ретроспективном исследовании 2007 г. показано, что из 37 женщин с болезнью Шёгрена (БШ) у 27% были обнаружены антиовариальные АТ (методами ИФА, ELISA), мишенью для которых были клетки гранулёзны и фолликула, эндотелиальные клетки и фибробласты желтого тела. В группе контроля антител выявлено не было, что может свидетельствовать об аутоиммунном оофорите (клиническом или субклиническом) у женщин с БШ [10]. Уже задолго до этого Pasoto и соавт. (1999) обнаружили антитела к желтому телу, выявленные у 22% пациенток с СКВ, причем наличие этих антител в возрасте <40 лет, коррелировало с повышенным уровнем ФСГ в сыворотке крови, что позволило сделать предположение начальных ранних изменениях функции яичников у пациенток с СКВ [16].

Одним из важных показателей, отражающих овариальный резерв и прогноз наступления менопаузы, является антимюллеров гормон (АМГ), который относится к семейству трансформирующих факторов роста β (ТФР-β) и продуцируется клетками гранулёзы в фолликулах на ранней стадии их развития, а уровень АМГ имеет относительно постоянные значения вне зависимости от фазы менструального цикла. В исследовании, включившем 24 женщины (средний возраст 34,1±5,1 лет) с БШ отмечено достоверное снижение уровня АМГ, числа антральных фолликулов (р=0,001), повышение уровня ЛГ (р=0,019) по сравнению с аналогичными показателями у 25 здоровых женщин при сопоставимых показателях ФСГ и пролактина. Важно отметить, что по сравнению со здоровыми женщинами, у пациенток с БШ продолжительность менструального цикла была значимо короче (Р = 0,043), что является клиническим подтверждением снижения овариальной функции [17].

Henes M и соавт. (2015) констатировали аналогичные результаты у пациенток с РА (33 пациентки), спондилоартритом (32), болезнью Бехчета (30) без анамнеза использования цитостатиков со средней продолжительностью заболевания 6-7 лет. Во всех трёх группах отмечены более низкие показатели АМГ по сравнению с группой здоровых женщин. Наличие HLA-B27 ассоциировалось негативным влиянием на овариальный резерв у пациенток, в то время как положительные HLA-B51, ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) не оказывали такого влияния [18].

У 209 женщин с РА, манифестировавшим во время беременности (Pregnancy-Induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis - PARA), средний возраст которых составлял 32,1±3,9 лет (45% были «субфертильны»), медиана АМГ была значимо (р<0,001) ниже в сравнении со здоровой контрольной группой и составила 2,5 нг/л (межквартильный диапазон: 1,5-4,6), причем у 17% пациентов уровни были ниже 10-го процентиля, характерного для соответствующего возраста. Уровень АМГ отрицательно коррелировал с уровнем АЦЦП (р=0,009) [19].

В исследовании Eudy A. и соавт. (2019) у 75 женщин с РА (средний возраст 32 года) были более низкие уровни АМГ по сравнению с 75 женщинами группы контроля (-1,05; 95% ДИ 1,09; -0,005), при этом применение метотрексата при РА сопровождалось несколько более низким уровнем АМГ (р=0,08) [20].

В то же время в мета-анализе, проведенном S. Giambalvo и соавт. (2022), касающемся СКВ, клиническими факторами, связанными с развитием ПНЯ отмечены более старший возраст на момент начала терапии и более старший возраст при первичной манифестации аутоиммунного заболевания, при этом на функцию гонад в большей степени влияла кумулятивная доза циклофосфамида, вызывая аменорею. Показатели уровней АМГ и антител к желтому телу, как индикаторов овариального резерва, были противоречивыми [21].

В то же время изучение уровней антител и АМГ необходимо, поскольку представляется как важный показатель доклинической диагностики ПНЯ у женщин репродуктивного возраста, включающего ультразвуковое исследование яичников и определение уровня АМГ в сыворотке крови. На основании полученных данных вычисляется коэффициент Р рассчитываемый как соотношение F (число антральных фолликулов на 5-7-й день менструального цикла) × G (концентрация АМГ в абсолютных единицах) к V (возраст женщины в годах). При Р=0,33 и менее, диагностируют преждевременное истощение яичников, что позволяет репродуктологам своевременно рекомендовать определенной категории женщин реализацию репродуктивных планов [22].

В целом, представленные нами и другие опубликованные результаты исследований констатируют снижение овариального резерва и фертильности у женщин с системными аутоиммунными заболеваниями, что подтверждается клиническими, лабораторными и инструментальными данными, и что может быть обусловлено как спецификой заболевания так фактом лечебного воздействия.

 

Системная красная волчанка

СКВ является классической моделью аутоиммунного заболевания и в основном поражает женщин репродуктивного возраста (половое соотношение достигает 1:10) [23]. Редкость дебюта СКВ как до полового созревания, так и после менопаузы, а также склонность к ухудшению течения во время беременности подтверждают предположение, что эстрогены участвуют в патогенезе данного заболевания [24].

Актуальным вопросом остаётся влияние менопаузы на риск развития и клиническое течение СКВ. Еще в 2005 г Fernández M. и соавт. констатировали факт, что период постменопаузы связан со снижением активности СКВ [25]. Boddaert J. и соавт. (2004) годом ранее описали, что дебют заболевания после 50 лет связан с менее выраженным поражением внутренних органов и менее тяжелым течением, а также более редкими обострениями системного заболевания [26]. Tomic-Lucic A. и соавт. (2013) подтверждают ранее опубликованные результаты о том, что в постменопаузе реже встречаются такие проявления СКВ как артрит, эритема в «зоне бабочки» и нефрит, однако, по данным исследователей, у этих пациенток чаще отмечается серозит, поражение легких и синдром Шёгрена [27].

Серьёзной проблемой для пациенток с ревматическими заболеваниями, является преждевременная или ранняя менопауза вследствие возникновения тяжелых осложнений и отдаленных последствий [28]. Так Sanches-Guerrero и соавт., (1999) оценили возраст наступления менопаузы у 57 женщин с СКВ: средний возраст составил - 41 год, а возраст преждевременной нехирургической менопаузы - 33,3 года [29]. В то же время большинство исследований не связывают снижения овариальной функции только с аутоиммунным заболеванием. В исследование Mok и соавт. (1998) было включено 320 больных СКВ, среди них 34 женщины в постменопаузе с дебютом СКВ до 50 лет. Лечение циклофосфамидом получали 62% женщин, а средний возраст менопаузы у них составил 40,7 лет (нижняя граница ранней менопаузы), в то время как у женщин без терапии цитостатиками ПНЯ в возрасте до 35 лет наблюдалась лишь у 6% [30].

По результатам исследования LUMINA (США), у 37 из 316 женщин была преждевременная менопауза. В многофакторном регрессионном анализе возраст начала терапии циклофосфамидом, высокая активность заболевания и техасско-латиноамериканское происхождение были независимыми факторами ПНЯ [31].

Многие, более поздние исследования подтверждают, что преждевременная недостаточность яичников в большей степени связана с лечением циклофосфамидом, при этом уровни антимюллерового гормона и овариального резерва при СКВ показывают расхождения в результатах анализов, однако все подтверждают уменьшение уровня АМГ у женщин, получающих иммунодепрессанты [32, 33].

В поперечном исследовании среди 961 больных СКВ средний возраст наступления менопаузы составлял 46,4 года, а после поправки на курение, терапию цитостатиками, значимо не отличался от общей популяции. Ранний возраст наступления менопаузы был обусловлен более молодым возрастом манифестации СКВ [34].

Факторы, не связанные с циклофосфамидом, также могут влиять на овариальный резерв у этой группы пациенток. В исследовании Lawrenz B. et al. (2011) среди 33 женщин в пременопаузе с СКВ без анамнеза применения циклофосфамида и 33 здоровых женщин соответствующего возраста обнаружен более низкий средний уровень АМГ, что по мнению исследователей, может быть признаком негативного влияния СКВ на овариальный резерв [35]. Другое исследование также показало разницу в уровнях АМГ, и был отмечен более низкий уровень АМГ при СКВ, который, как и риск невозможности забеременеть был обусловлен возрастом пациенток и воздействием циклофосфамида [36]. В том же время, фармакологическое подавление функции яичников агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона может иметь протективный эффект в отношении ПНЯ [37]. Это еще раз подтверждает важность корректного выбора лечения и своевременной реализации репродуктивных планов женщинами с СКВ

Таким образом, менопауза при СКВ характеризуется в целом более ранним возрастом наступления по сравнению с общей популяцией. В основе её развития основное значение имеет анамнез приёма циклофосфамида, кумулятивная доза препарата, а также возраста пациентки на момент его применения. При начале терапии в возрасте до 40 лет и кумулятивной дозе до 10 граммов ЦФ, по-видимому, не развивается циклофосфамид-индуцированная ПНЯ [38].

 

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) является распространённым и социально-значимым заболеванием, приводящим при отсутствии адекватного лечения к выраженной функциональной недостаточности, значительному снижению качества жизни пациентов. Несмотря на успехи современной медицины заболеваемость РА растет даже в высокоразвитых странах [39]. РА поражает 0,5-2% взрослого населения и примерно в 2-4 раза чаще встречается у женщин [40, 41]. Более высокая распространенность РА среди женщин отмечается во всех возрастных группах, пик дебюта приходится на возраст 55-64 лет, что практически соответствует периоду пери- и постменопаузы. Средний возраст появления первых клинических симптомов РА - 45 лет, что относительно позже, чем при других аутоиммунных заболеваниях и позволяет предположить возможную роль дефицита эстрогенов в патогенезе и особенностях течения данного заболевания.

Так в исследовании, в которое было включено 72 женщины в возрасте от 18 до 42 лет с недавним дебютом РА и 509 здоровых пациентов группы контроля, уровень АМГ достоверно не различался и не был связан с РФ, АЦЦП, С-реактивным белком, наличием и количеством эрозий, а также с индексом активности DAS28. По заключению авторов применение метотрексата в течение 6 месяцев наблюдения не оказывало влияния на уровень АМГ и на снижение фертильности в этой группе пациенток [42].

В ряде исследований отмечается более ранний возраст естественной менопаузы у женщин с РА, а также некоторые закономерности в тяжести РА в зависимости от возраста его манифестации [43-45]. В исследовании, проведенном Banas T. и соавт. из 749 женщин с РА в постменопаузе заболевание было выявлено у 342 - в пременопаузальном периоде, у 407 – в постменопаузе (418 здоровых женщин составили группу контроля).  Авторами показано, что у тех женщины у которых РА манифестировал с пременопаузе был достоверно более ранний возраст наступления менопаузы (48,7±3,87 года) по сравнению со здоровыми (51,2±3,07 года; р<0,001) и при развитии РА в постменопаузе (49,99±2,47, р<0,001), т.е. возраст менопаузы достоверно коррелировал с возрастом постановки диагноза РА (R=0,51; р<0,001) при манифестации его в периоде менопаузального перехода, но не зависел от возраста менархе, количества беременностей или терапии метотрексатом (15-25 мг/нед). При дебюте с РА ≤35 лет риск преждевременной менопаузы был в девять раз выше (ОР 9,2; 95% ДИ 1,8-46,9; р=0,008 и ОШ 9,541; 95% ДИ 1,8-49,8; р=0,008) чем у здоровых женщин, что не наблюдалось при дебюте РА в возрасте старше 35 лет [44]. Другое исследование: из 134 пациенток с РА (средняя длительность РА 10,1±3,5 лет; 71,2% пациенток серопозитивны по РФ) у которых менопауза наступила ранее 45 лет, системное заболевание ассоциировалось с мягким/умеренным РФ-негативным фенотипом, т.е. ранняя менопауза была связана с более легкой формой РА [45].  Исследовании Merlino L. и соавт. (2003) дополнили понимание потенциального вклада гормональных факторов в причину РА, в том числе у пожилых женщин. Результаты исследования показали, что у женщин с возрастом менопаузы в возрасте до 51 года, был снижен (скорректированный ОР 0,64; 95% ДИ 0,41-1,00) риск развития РА по сравнению с женщинами, у которых менопауза наступила в возрасте до 45 лет, то время как синдром поликистозных яичников в анамнезе (ОР 2,58; 95%; ДИ от 1,06 до 6,30) и некоторые другие гормонально-ассоциированные состояния были положительно связаны с РА [46].

В то же время в исследовании 534 женщин с РА с преждевременной, ранней и своевременной менопаузой (средний возраст наступления менопаузы 38,5±6,5): при ранней менопаузе были отмечены значимо более высокие показатели боли по оценке визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), более частая серопозитивность РА (ОШ 2,2; 95% ДИ 1,3-3,8) и выраженное снижение качества жизни. При этом важно, что женщины с ранней менопаузой чаще курили (33,3% vs 20,9%, р=0,01) и принимали МГТ (21,1% vs 8,4%, р<0,001), очевидно эти факты повлияли на течение заболевания [47].

Наблюдение за 600 женщинами с РА и из них за 79 с ранней менопаузой при среднем возрасте её наступления 40,9±5,0 лет, также показало умеренное по тяжести течение аутоиммунного процесса при ранней менопаузе, более частое выявление ревматоидных узелков в первый год наблюдения (24% vs 13%) и более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 1,59; 95% ДИ 1,08-2,26) [48].

Оценка результатов ретроспективного исследования случай-контроль на основе Шведского исследования MDCS (включено 136 женщин с РА, медиана длительности РА 5,5 лет) показала, что ранняя менопауза (≤45 лет) – независимый фактор риска развития серонегативного РА после поправки на курение, уровень образования и длительность грудного вскармливания (ОШ 1,92; 95% ДИ 1,02-3,64). Для серопозитивного РА были получены схожие, но статистически незначимые тенденции [49]. Вторичный анализ исследования NHANES III, проведенный среди 182 пациенток с РА также показал, что преждевременная менопауза была ассоциирована с большим шансом развития РА (ОШ 2,53; 95% ДИ, 1,41-4,53) [50].

Важное значение в сохранении здоровья и качества жизни пациентов играет правильно подобранное и своевременно начатое лечение. Согласно Российским клиническим рекомендациям [41], рекомендациям Американской коллегии ревматологов (ACR) [51] и Европейской антиревматической лиги (EULAR) [52], метотрексат является одним из наиболее эффективных базисных противовоспалительных препаратов для лечения РА, обладающий относительно низкой токсичностью и хорошей переносимостью. В Российских практике метотрексат (МТ) рекомендуется всем пациентам с диагнозом РА, как препарат «первой линии» терапии. Результаты исследований констатируют, что не только высокие дозы метотрексата, обычно используемые в рамках химиотерапии онкологических заболеваний, увеличивают риск нарушения функции яичников [53], но и раннее начало терапии МТ неблагоприятно влияют на овариальный резерв [54]. Важно отметить, что в настоящее время для лечения РА и других РЗ используют малые дозы метотрексата в течение ограниченного времени, что, по мнению большинства ученых, является безопасным в отношении репродуктивной функции, овариального резерва и здоровья пациентов в целом [42, 44].

Таким образом, большинство исследований подтверждают связь возраста наступления менопаузы с дебютом ревматоидного артрита, а особенности течения последнего зависят от возраста выключения менструальной функции. Результаты исследований констатируют более ранний средний возраст наступления менопаузы у женщин с РА, в то время как ранняя и преждевременная менопауза увеличивают риск развития РА, хотя возможно и ассоциируются с более мягким течением.

 

Системная склеродермия

Системная склеродермия (ССД) – это редкое прогрессирующее аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся дисрегуляцией врожденного и адаптивного иммунитета, васкулопатией и генерализованным фиброзом, повышенной выработкой внеклеточного матрикса (коллагена) [55]. В основе патогенеза ССД лежат иммунные нарушения, инициирующие воспаление, а также облитерирующая васкулопатия с нарушениями микроциркуляции. Прогрессирующее течение ССД приводит к развитию фиброзных изменений кожи и внутренних органов, вызывающих нарушение их функции, к значимому снижению качества жизни, психологическим нарушениям, ассоциированным с изменением внешности, что обусловливает необходимость пожизненного приёма препаратов с нередким развитием побочных эффектов [56].

Как и большинство аутоиммунных заболеваний склеродермия гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин: соотношение заболеваемости в мире у женщин и мужчин колеблется от 3:1 до 8:1 [57]. Недавние сообщения показывают, что распространенность ССД во всем мире среди мужчин составляет 6,0 на 100 000 человек, а среди женщин - 28,0 на 100 000 человек [58, 59]. То есть, как и при большинстве аутоиммунных заболеваний, среди пациентов превалируют женщины, причем, у них, как и при других РЗ, отмечен более ранний возраст наступления менопаузы.

Так, при наблюдении за 150 бразильянками с ССД, из них 72 пациентки были в постменопаузе (61 – с лимитированной и 11 с диффузной формой) выявлено, что средний возраст наступления менопаузы у них составил 45 лет [60], что в целом не отличается от популяции женщин без РЗ. Однако следует отметить, данный показатель соответствует нижней границе наступления своевременной менопаузы [61]. Следует отметить высокий уровень диспареунии (37%) среди женщин в ССД, что может указывать на низкий уровень эстрогенов у пациенток с этим заболеванием.

 La Montagna G и соавт., (1991), при обследовании 90 женщин с ССД и 90 здоровых пациенток выявили достоверно более высокий процент пациенток в менопаузе в группе с ССД (р<0,001), достоверно более ранее ее наступление, чем в контроле (р<0,001). При этом (у пациенток с ССД по сравнению с показателями контрольной группы) обнаружено значительное снижение содержания минеральных веществ в костной ткани, минеральной плотности костной ткани при отсутствии изменений в метаболизме кальция и связи остеопении со степенью поражения кожи или внутренних органов, что может быть обусловлено более ранним наступлением гипоэстрогенного состояния и играть определенную роль в индукции остеопении при системном склерозе [62]

В исследовании, проведенном Bhadauria S. и соавт (1995) также у большинства пациенток с ССД также отмечены нарушения менструального цикла, включая преждевременную и раннюю (в 29, 38 и 43 года) менопаузу, а также сухость во влагалище (71%), изъязвления (23%) и диспареунию (56%) [63*63].

Таким образом, хотя и в большинстве исследований не было показано значимой разницы в среднем возрасте наступления менопаузы по сравнению с контрольной группой, в большинстве исследований показатель соответствовал нижней границы своевременного наступления менопаузы, а у многих пациенток было преждевременное прекращение менструаций. ПНЯ, нарушение синтеза витамина D, а также длительная терапия глюкокортикоидами и ингибиторами протонной помпы при ССД увеличивают риск развития остеопороза и актуализируют вопрос применения менопаузальной гормонотерапии при данном заболевании. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) рекомендуется женщинам с ПНЯ со многих точек зрения: она облегчает вазомоторные и мочеполовые симптомы и предотвращает потерю костной массы и сердечно-сосудистые заболевания [7].

 

Заключение

В представленном обзоре на основании различных исследований отмечается более раннее наступление менопаузы у женщин с различными аутоиммунными ревматическими заболеваниями в сравнении с общей популяцией. Отмечено, что дефицит половых гормонов может изменять течение ревматического заболевания, а также являться дополнительным фактором риска остеопороза. Генез ПНЯ при РЗ может быть обусловлен как аутоиммунным компонентом, так и цитотоксической терапией.

Связанные с менопаузой сердечно-сосудистые риски и риск остеопороза демонстрируют острую необходимость дополнительных исследований для определения типов, сроков лечения, необходимых для снижения частоты и тяжести этих осложнений. Важно уточнение целесообразности и безопасности назначения менопаузальной (заместительной) гормональной терапии женщинам с системными аутоиммунными заболеваниями. Что касается женщин с ПНЯ и ревматическими заболеваниями, как представленными в обзоре, так и другими (спондилоартриты, БШ и болезнь Бехчета), важным является дальнейшее углубленное изучение менструальной, репродуктивной функции для понимания характера изменений происходящих в организме женщин и их закономерностей, для своевременной реализации репродуктивных планов, сохранения качества жизни. Всем женщинам с преждевременной недостаточностью яичников должен быть предложен скрининг на аутоиммунные заболевания [2].

 

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. 
Источники финансирования. Поисково-аналитическая работа выполнена в рамках фундаментальной научной тематики ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой»: «Разработка персонализированной программы лечения рефрактерного ревматоидного артрита на основе изучения молекулярно-генетических и молекулярно-биологических предикторов. Создание и апробация регистра пациентов с ревматоидным артритом, резистентных к базисной противовоспалительной терапии» №1021051503137-7».
Funding source. The research and analysis were carried out within the fundamental research project of Nasonova Institute of Rheumatology, "Development of a personalized program for the treatment of refractory rheumatoid arthritis based on the study of molecular genetic and molecular biological predictors. Development and testing of a register of patients with rheumatoid arthritis resistant to basic anti-inflammatory therapy"; №1021051503137-7.

About the authors

Taras S. Panevin

Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; The Far Eastern State Medical University, Khabarovsk, Russia

Email: tarasel@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-5290-156X
SPIN-code: 7839-3145

Cand. Sci. (Med.), Nasonova Research Institute of Rheumatology,The Far Eastern State Medical University.

Russian Federation, Moscow

Antonina V. Ledina

People’s Friendship University of Russia (RUDN University), Moscow, Russia; Russian Association of Genital Infections and Neoplasia, Moscow, Russia; Lapino Clinical Hospital “Mother and Child”, Lapino, Russia

Author for correspondence.
Email: antoninaledina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6354-0475

D. Sci. (Med.), People’s Friendship University of Russia (RUDN University), Russian Association of Genital Infections and Neoplasia, Lapino Clinical Hospital “Mother and Child”

Moscow, Russia

Evgeniy G Zotkin

Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia

Email: ezotkin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4579-2836

D. Sci. (Med.), Nasonova Research Institute of Rheumatology

References