Гонадотропины в программах вспомогательных репродуктивных технологий (литературный обзор)

Полный текст

Введение

Репродуктивная медицина развивается достаточно быстро, разрабатываются и вводятся в практику новые методы, препараты и схемы лечения с целью преодоления бесплодия. В настоящее время вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) включают наиболее эффективные методы лечения бесплодия [1].

В протоколах ВРТ овариальная стимуляция (ОС) основана на использовании препаратов гонадотропинов, которые индуцируют мультифолликулярный рост в яичниках в одном цикле, а также развитие и созревание ооцитов [2]. Выбор стартовой дозы гонадотропина – ключевой фактор успешной ОС и эффективности программ ВРТ. Вследствие неправильного выбора стартовой дозы гонадотропинов в результате ОС с низкой стартовой дозой формируется малое число ооцитов и эмбрионов. Низкая стартовая доза с повышением в процессе стимуляции приводит к быстрому асинхронному росту и малому числу яйцеклеток. Высокая доза с понижением или без него является причиной частой отмены нативного цикла, повышает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), способствует формированию большого процента незрелых ооцитов, а также приводит к высоким затратам на программу ВРТ с малой эффективностью [3].

Нестероидный антагонист рецепторов эстрогенов (селективный модулятор эстрогеновых рецепторов) формально не относится к гонадотропинам, но является одним из первых препаратов, который применяли для ОС. Механизм действия кломифена цитрата (КЦ) связан с влиянием на гипофиз, при котором происходит блокада эстрогеновых рецепторов гипоталамуса, в результате чего нивелируется отрицательная обратная связь действия эстрадиола, увеличиваются синтез гонадотропинов и индукция развития доминантного фолликула, имитирующая естественный менструальный цикл (МЦ). С 2014 г. и по настоящее время в Российской Федерации его используют у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), ановуляторным бесплодием, а также как препарат 1-й линии в циклах контролируемой индукции овуляции [4].

Важно отметить, что КЦ никогда не являлся серьезным конкурентом гонадотропинам в циклах ВРТ, т.к. непрямые индукторы овуляции являются более подходящими для монофолликулярного ответа яичников [4]. M. Gadalla и соавт. (2018 г.) отмечали, что КЦ неэффективен в низких дозах у женщин с СПКЯ и нарушениями жирового обмена, а его прием в более высоких дозах (более 150 мг/сут) повышает риск развития СГЯ. Кроме того, на фоне применения КЦ выражен антиэстрогенный эффект, нарушается пролиферация эндометрия и повышается вязкость цервикальной слизи [5].

Циклы с применением комбинации КЦ с гонадотропинами показывают лучшие результаты по сравнению с монопротоколами, где используется только КЦ. Индукция овуляции гонадотропинами обеспечивает стимуляцию максимальной когорты фолликулов в фолликулярную фазу. Для снижения рисков развития СГЯ и повышения качества ооцитов используют комбинацию КЦ с человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ). Тем не менее в настоящее время КЦ применяют в программах ВРТ. Согласно стратификации, основанной на прогнозируемом ответе яичников, КЦ сам по себе или в комбинации с гонадотропинами либо просто стимуляция гонадотропинами рекомендованы пациентам с прогнозируемым «бедным» ответом. Циклы мягкой стимуляции подразумевают введение в малых дозах гонадотропинов (75–150 МЕ) с 3–8-го дня цикла с добавлением КЦ. Такие «мягкие» циклы стимуляции рекомендуют в протоколах с тактикой “freeze all” и последующим проведением преимплантационного генетического тестирования полученных эмбрионов. Пациенткам с крайне низким овариальным резервом (ОР) рекомендован протокол с применением КЦ 50–100 мг с 5-го по 9-й день МЦ. Терапию КЦ следует мониторировать и проводить не более 6 мес, а максимальная дозировка составляет не более 150 мг. Отсутствие беременности на фоне овуляции в течение 3–4 циклов терапии является показанием для проведения повторного исследования в целях исключения других причин бесплодия [6]. Чтобы повысить эффективность преодоления ановуляторного бесплодия, предложен ступенчатый протокол с КЦ: при отсутствии доминантного фолликула в цикле стимуляции удваивали дозу до 150 мг, что позволило увеличить частоту овуляции и снизить время до ее наступления [7]. Согласно L.-H. Zeng и соавт. (2022 г.), схема стимуляции КЦ с метформином в 1,5 раза повышает частоту овуляции и зачатия, но не влияет на частоту живорождений [8].

История создания гонадотропинов началась с попыток преодоления бесплодия путем применения препаратов животного происхождения. В одном из исследований обнаружено, что экстракт сыворотки жеребых кобыл обладает гонадотропной активностью [9]. В 1937 г. предприняты попытки применения приведенного экстракта для лечения ановуляторных состояний у женщин. Клинические исследования продемонстрировали реакцию яичников на данные гонадотропины, но попытки вызвать овуляцию привели к противоречивым результатам [9]. В 1949 г. итальянский химик P. Donini предложил технологию получения гликопротеинов из мочи. Препарат стали называть чМГ. В 1954 г. группа ученых под руководством R. Borth подтвердила успешную стимуляцию роста фолликулов у крыс после гипофизэктомии при применении чМГ [10]. В 1963 г. в одном из исследований сообщено о наступлении 3 беременностей в стимуляции суперовуляции первым препаратом чМГ – Пергоналом [11]. Первый ребенок родился в 1978 г. в результате ВРТ в естественном цикле [12]. Появление технологии синтеза рекомбинантных гонадотропинов (РГ) можно считать революционным шагом для класса гонадотропинов. В 1988 г. стал возможным синтез РГ после изоляции генов, кодирующих альфа- и бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и хорионического гонадотропина на клеточной линии яичников китайского хомячка (CHO-DUKI), которую благодаря высоким показателям стабильности применяют уже в течение 30 лет для синтеза белков. Первым в мире рекомбинантным дозированным по массе белка ФСГ-препаратом стал зарегистрированный в 1995 г. оригинальный препарат рекомбинантного ФСГ (рФСГ) Gonal-F® [13].

С момента появления первого рФСГ остается открытым вопрос о преимущественном применении мочевых гонадотропинов и РГ. Современные гонадотропины можно условно разделить на следующие группы: обладающие только ФСГ-активностью (фоллитропин альфа, фоллитропин бета, фоллитропин дельта); обладающие только ЛГ-активностью (лутропин-альфа); комбинированные, содержащие рекомбинантный ФСГ и рекомбинантный ЛГ; препараты, которые обладают как ФСГ, так и ЛГ-активностью [14].

Менотропины нового поколения обладают наиболее высокой ЛГ-активностью за счет плацентарного хорионического гонадотропина, что обеспечивает более длительное влияние на рецепторы ЛГ. Начальная стартовая доза чМГ составляет 75–150 МЕ при ожидаемом оптимальном ответе у пациенток с сохранным ОР [15]. Для повышения эффективности программ ВРТ сравнивают эффективность мочевых гонадотропинов и РГ. По данным недавнего исследования, основанного на анализе результатов программ ВРТ у 4080 пациенток, назначение высокоочищенных чМГ для проведения ОС у пациенток в разных возрастных группах сопровождается получением адекватного количества зрелых ооцитов, достаточным выходом бластоцист хорошего качества, а также высокой частотой наступления клинической беременности, что свидетельствует о том, что чМГ не уступают рФСГ в отношении эффективности программ ВРТ [16]. Согласно N. Di Segni и соавт. (2022 г.), частота наступления беременности и живорождения сопоставима при применении чМГ и рФСГ [17]. При этом, по данным кокрейновского обзора, ОС с чМГ по сравнению с применением рФСГ приводит к наибольшей частоте наступления беременности [18]. Менотропины считали основными препаратами гонадотропинов, которые использовали в циклах ВРТ до начала 90-х годов [19]. В 2007–2012 гг. проведено многоцентровое исследование, результаты которого продемонстрировали высокие показатели кумулятивной беременности и частоты живорождений при применении рФСГ по сравнению с чМГ [20].

Фоллитропин альфа (оригинальный препарат), полученный методом генной инженерии, обладает высокой специфичностью, эффективно стимулирует фолликулогенез с использованием относительно низких стартовых доз рФСГ, обеспечивая нормальный процесс оогенеза. При стимуляции оригинальным препаратом полученные ооциты характеризуются высокой частотой оплодотворения, дробления, что коррелирует с числом эмбрионов хорошего качества [21].

По данным исследования R. Orvieto и соав. (2021 г.), фоллитропин альфа более эффективен для ОС в программах ВРТ, чем мочевые гонадотропины [22].

Основное преимущество рФСГ, в отличие от препаратов чМГ, – постоянство белкового состава. Нежелательным эффектом препаратов чМГ является повышенный риск аллергических реакций на фоне белковых примесей, входящих в их состав [23].

Сторонники циклов ВРТ с менотропинами J. Haas и соавт. (2021 г.) отмечают, что монопротоколы с рФСГ обладают меньшей эффективностью на фоне неблагоприятного влияния на качество ооцитов и эмбрионов, особенно в протоколах с рФСГ на фоне глубокой десенситизации гипофиза, когда приходится увеличивать суточную дозу гонадотропина до 450 МЕ. В связи с этим сделан вывод о том, что препараты рФСГ не могут полностью вытеснить менотропины [24].

На фоне стимуляции большими дозами рФСГ возрастает уровень эндогенного прогестерона, что, соответственно, является неблагоприятным прогностическим критерием эффективности программы ВРТ. На фоне раннего пика прогестерона происходит ускорение созревания эндометрия и, соответственно, асинхронное развитие эндометрия в цикле, что приводит к снижению частоты имплантаций [25]. C. Venetis и соавт. (2013 г.) отмечено, что применение в протоколах менотропинов у пациенток с ановуляторным бесплодием и СПКЯ не приводит к повышению концентрации ЛГ в фолликулярную фазу МЦ [26]. J. Tal и соавт. (2010 г.) установили, что входящий в состав менотропинов ЛГ во II фазе МЦ способствует атрезии фолликулов средних размеров, что предупреждает риск развития СГЯ [27].

Препараты рФСГ не стали «заменой» менотропинов, но протоколы с применением только их заняли основное место в циклах ВРТ с десенситизацией аденогипофиза у женщин с нормальным ОР. Согласно одному из исследований, ЛГ оказывает несущественный физиологический эффект на фолликулогенез, т.к. данный эффект сохраняется при минимальных значениях концентрации ЛГ, в период подавления гонадотрофов гипофиза [28].

В 2012 г. в клинической практике появился ФСГ пролонгированного действия – корифоллитропин альфа. Проанализированы 4 рандомизированных исследования, в результате чего сделаны выводы о том, что с учетом эффективности и безопасности корифоллитропин альфа в комбинации с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона является хорошей заменой препаратов рФСГ у пациенток с ожидаемым нормальным ответом [29]. По результатам проведенного со сравнительной эффективностью исследования корифоллитропина альфа в программе донорства ооцитов показано, что пролонгированный рФСГ не уступает по эффективности применению ежедневных инъекций рФСГ и способствует снижению числа ошибок и процента отмены циклов в программах ВРТ с донорством ооцитов. Получено достоверно большее количество клеток в стадии MII с высоким количеством ооцитов после размораживания [30].

Многие специалисты опасаются развития СГЯ на фоне применения рФСГ пролонгированного действия. Проведенное B. Tarlatzis и соавт. (2012 г.) исследование позволило сделать вывод о том, что частота развития СГЯ у 1705 пациенток в группе получавших пролонгированный рФСГ составила 3,0, 2,2 и 1,8%, а в группе пациенток в циклах с рФСГ – 3,5, 1,3 и 1,3% соответственно [31]. Согласно Т.А. Назаренко и соавт. (2014 г.), корифоллитропин альфа высокоэффективен, безопасен, а также удобен в применении в циклах ВРТ, но остаются не раскрытыми терапевтические возможности пролонгированного рФСГ, что требует дальнейшего глубокого анализа [32]. Группой авторов проведено ретроспективное исследование эффективности применения корифоллитропина альфа по сравнению с рФСГ и чМГ в протоколах ОС. В результате установлено, что применение пролонгированного рФСГ по сравнению со стандартными препаратами эффективно, но данные о корифоллитропине альфа немногочисленны и требуют дальнейшего изучения [33].

В настоящее время во всем мире наступила эра биоаналогов – лекарственных препаратов, имеющих сопоставимый с оригинальными биопрепаратами клинический профиль (профиль эффективности и безопасности), которые позволяют обеспечивать большее число пациенток современным и эффективным лечением, а также снизить расходы в области лекарственного обеспечения населения [34].

Биоаналоговые препараты фоллитропина альфа, такие как Ovaleap® (Ирландия, 2013 г.) и Bemfola® (Венгрия, 2014 г.), одобрены европейским сообществом после проведения III фазы клинических исследований, в которых они показали эквивалентную эффективность по сравнению с оригинальным препаратом по количеству полученных ооцитов и безопасности [35].

В 2006 г. в Южной Корее выпущен первый биоаналог фоллитропина альфа Follitrope®, который доступен в настоящее время в странах Азии, однако в связи с отсутствием информации об его утверждении нет данных о клинических результатах, которые учитывались при регистрации препаратов [36].

По данным метаанализа, проведенного S. Chua и соавт. (2021 г.), в котором оценивали эффективность и безопасность биоаналогов фоллитропина альфа, представлены результаты более низкой частоты наступления беременности и живорождения в протоколах с биоаналогами по сравнению с оригинальным препаратом. Данное исследование позволяет сделать выводы о различиях между биоаналогами фоллитропина альфа и оригинальным препаратом, о чем сообщалось и ранее [35].

Отечественный биоаналоговый фоллитропин альфа Примапур® прошел все необходимые этапы исследований в соответствии с мировыми требованиями к биоаналогам перед регистрацией. Проведенное ретроспективное исследование показало эффективность и безопасность его использования при ОС у пациенток с бесплодием в программах ВРТ. Данные реальной клинической практики говорят о том, что использование биоаналогового фоллитропина альфа приводит к стимуляции фолликулогенеза и, как следствие, к развитию клинической беременности в неселективной популяции пациенток [37].

Однако в сравнительном аспекте не изучена эффективность оригинального фоллитропина альфа и его биоаналога в группах пациенток программ ВРТ, требующих персонифицированных подходов, с углубленным изучением их анамнестических данных и гормонального статуса в протоколах ОС [38].

Остается дискутабельным вопрос об эффективности применения отечественного биоаналога фоллитропина альфа. Согласно метаанализу, проведенному в отношении биоаналогов и оригинального препарата фоллитропина альфа, они сопоставимы с референсным препаратом по количеству полученных ооцитов, курсовой дозе гонадотропина, продолжительности ОС, частоте биохимической беременности, показателю “take baby home” (ребенок, забранный домой) и риску развития СГЯ. При этом для оценки терапевтической биоэквивалентности необходимы дальнейшие исследования [39].

Второй метаанализ клинических исследований биоаналогов в сравнении с оригинальным препаратом показал, что применение биоаналогов фоллитропина альфа приводит к меньшему количеству прогрессирующих беременностей и родов [39]. Однако, по мнению F. de Mora и соавт. (2022 г.), клинические различия между биоаналогами и оригинальным препаратом несущественны и не связаны с гонадотропинами [40].

В 2021 г. по результатам экспертного совета по биоаналоговому фоллитропину альфа российского производства сделаны выводы о том, что препарат доказал свою эффективность и безопасность, но для более глубокого анализа требуются дальнейшие исследования в реальной клинической практике [41].

Роль ЛГ в фолликулогенезе в естественном цикле не вызывает сомнений, но до сих пор остается открытым вопрос о необходимости назначения ЛГ в ОС [42]. ЛГ влияет на созревание ооцитов, функции желтого тела и полноценную имплантацию. Доказано, что препараты рекомбинантного ЛГ (рЛГ) влияют на оогенез посредством снижения количества незрелых яйцеклеток, что коррелирует с получением эмбрионов хорошего качества и в дальнейшем увеличивает частоту наступления беременности [43].

Однако в 2000-х годах считалось, что при нормальном уровне гонадотропинов для проведения эффективной программы ВРТ нет необходимости добавлять препараты ЛГ к рФСГ [44].

Добавление ЛГ в протоколах ОС следует назначать пациенткам с гипогонадотропным гипогонадизмом, с «бедным» ответом при стимуляции рекомбинантным ФСГ, а также женщинам в старшем репродуктивном возрасте. Целесообразно назначение рЛГ с 1-го дня стимуляции в форме препарата в соотношении 150 МЕ рФСГ+75 МЕ рЛГ [45]. У пациенток с «бедным» ответом применение рФСГ+рЛГ повышает частоту наступления беременности и родов [46].

По данным P. Lehert и соавт. (2014 г.), у пациенток старшего репродуктивного возраста физиологически снижается уровень рецепторов к ЛГ, следовательно, уменьшается активность андрогенов, которые влияют на чувствительность фолликулов к ФСГ [47].

У пациенток в молодом репродуктивном возрасте возможно назначение чистого рЛГ при неожиданно плохом ответе на стимуляцию и сохранном ОР с 6–7-го дня в цикле ОС, а также целесообразно назначение ЛГ-компонента при сниженном ОР, что описано в 2017 г. в кокрейновском обзоре [48–50].

Необходимо отметить, что в 2020 г. в Российской Федерации представлен новый препарат, разработанный для лечения пациенток с бесплодием, – фоллитропин дельта, являющийся рекомбинантным человеческим ФСГ. Фоллитропин дельта – новая молекула рФСГ из клеточной линии человека (PER.C6). Алгоритм дозирования основан на уровне концентрации антимюллерова гормона в сыворотке крови и массе тела пациентки, который позволяет подобрать индивидуальную дозировку для стимуляции овуляции без необходимости ее коррекции в течение терапии, а также с целью снижения риска развития СГЯ без уменьшения эффективности программы ВРТ [51].

В исследовании RAINBOW проведен субанализ данных, в результате чего сделан вывод о том, что коэффициент живорождения у пациенток в длинных протоколах с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона в свежих циклах переносов составил 43%, а совокупный коэффициент живорождения в нативных протоколах и в протоколах криопереносов – 58% [52]. В 2022 г. запущено исследование BEYOND, в котором оценивали безопасность и эффективность применения фоллитропина дельта [53].

Анализ исследования данных о применении фоллитропина дельта в ОС подтверждает эффективность и безопасность его применения у женщин с различным ОР, включая пациенток с эндокринным фактором бесплодия, СПКЯ и ановуляторным бесплодием [52].

Заключение

Таким образом, на современном этапе развития репродуктивной медицины в протоколах ОС не установлено, какой из основных препаратов гонадотропинов обладает безусловным терапевтическим преимуществом.

Очевидно, что для окончательного суждения по вопросу о предпочтительности выбора гонадотропина в протоколе ОС необходимо продолжить исследование основных препаратов, а также проанализировать анамнестические данные пациенток, что позволит дать объективную сравнительную оценку протоколов ВРТ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: С.Я. Острина – подготовка данных, выполнение рутинной работы по систематизации материала, написание текста статьи; О.Ф. Серова – постановка задачи исследования, научное руководство; Е.Б. Рудакова – научное редактирование, критический обзор; Е.А. Федорова – критический обзор.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work: S.Ya. Ostrina – preparing data, performing routine work to systematize the material, writing the text of the article; O.F. Serova – formulation of the research problem, scientific supervision; E.B. Rudakova – scientific editing, critical review; E.A. Fedorova – critical review.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Сабина Ярославовна Острина

ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации – Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России; ГБУЗ МО «Московский областной перинатальный центр»

Email: s.ostrina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3865-8276

аспирант каф. акушерства, гинекологии и перинатологии Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна»; врач – акушер-гинеколог отд-ния вспомогательных репродуктивных технологий ГБУЗ МО МОПЦ

Россия, Москва; Балашиха

Ольга Федоровна Серова

ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации – Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России; ГБУЗ МО «Московский областной перинатальный центр»

Email: mopc02@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0057-5114

д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства, гинекологии и перинатологии Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна»; глав. врач ГБУЗ МО МОПЦ

 

 

Россия, Москва; Балашиха

Елена Борисовна Рудакова

ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации – Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России; ГБУЗ МО «Московский областной перинатальный центр»

Email: doctor_rudakova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5387-2804

д-р мед. наук, проф. каф. акушерства, гинекологии и перинатологии Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна»; науч. консультант отд-ния вспомогательных репродуктивных технологий ГБУЗ МО МОПЦ

 

Россия, Москва; Балашиха

Елена Алексеевна Федорова

ГБУЗ МО «Московский областной перинатальный центр»

Автор, ответственный за переписку.
Email: feamed@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0820-4182

врач – акушер-гинеколог, зав. отд-нием вспомогательных репродуктивных технологий ГБУЗ МО МОПЦ

 

Россия, Балашиха

Список литературы

Дополнительные файлы