Probiotics in obstetric practice: efficacy and safety

Full Text

Спервой половины XX в. среди жителей развитых стран многократно увеличилась распространенность аллергического ринита, бронхиальной астмы, экземы и пищевой аллергии. Одной из теорий, объясняющей данный факт, является экологическая. Однако до конца не определены конкретные изменения окружающей среды, которые стали движущей силой эпидемии аллергии. Согласно гигиенической теории в основе развития аллергии лежит снижение общего микробного обсеменения в раннем детстве с соответствующими изменениями комменсальной микробиоты кишечника [1]. Появляется все больше доказательств того, что нарушение микробного состава играет первостепенную роль в патофизиологии иммуноопосредованных состояний, таких как аллергические заболевания. Именно кишечная микробиота является ключевым фактором формирования местного иммунитета и системного иммунного ответа, а эпидемиологические связи между нарушением микробиоценоза и развитием аллергических заболеваний подтверждены экспериментально на животных [2, 3].

Микробиота кишечника участвует в обеспечении специфических иммунных защитных реакций, которые опосредуются через лимфоидную ткань кишечника (GALT), являющуюся самым большим иммунным «органом» человека. Эти эффекты включают изменение локальной продукции иммуноглобулина A, индукцию дендритных клеток и регуляторных популяций Т-клеток с продукцией иммуномодулирующих цитокинов (интерлейкин-10, трансформирующий фактор роста ) [4]. Эти механизмы в совокупности подавляют местное воспаление, улучшают механизмы кишечного барьера и снижают риск возникновения неадекватных системных иммунных реакций.

В течение первых месяцев жизни происходит переход от «стерильной» внутриутробной среды к микробной колонизации, завершающейся появлением более чем 10¹⁴ микроорганизмов, численность которых в 10 раз превышает общее количество клеток человеческого организма. В тот же период функционально незрелая иммунная система новорожденных должна сформировать баланс между защитой и иммунной толерантностью. Принципиально важным является ранняя колонизация индигенными микроорганизмами, позволяющая создать иммунологическую толерантность не только в кишечнике, но и в полости рта и на коже [5]. Исследования показали, что низкие уровни бифидобактерий и ранняя колонизация потенциально патогенными бактериями, такими как Clostridioides difficile и Staphylococcus aureus, ассоциированы с развитием выраженных аллергических реакций [5, 6].

В крупных проспективных исследованиях доказано, что влагалищные или абдоминальные роды не оказывают принципиального влияния на состояние микробиоты кишечника новорожденного и риски развития аллергических реакций, так как наиболее активно колонизация происходит в течение первых недель внеутробной жизни ребенка [7, 8]. Таким образом, важным является сформировать или поддержать нормальные показатели кишечной микробиоты беременной и кормящей женщины в интересах здоровья ее ребенка.

В случае преждевременных родов дополнительное применение пробиотиков у новорожденных также имеет свои бенефиты. В метаанализе двух исследований (329 пациентов) показано, что назначение пробиотиков приводит к снижению частоты грибковой колонизации кишечника у недоношенных детей (12% против 31%; относительный риск – ОР 0,43, 95% доверительный интервал – ДИ 0,27–0,68) [9]. По результатам двух крупнейших исследований PiPS (использовался пробиотик Bifidobacterium breve BBG-001) и ProPrems (использовался пробиотик Bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophilus и Bifidobacterium lactis), посвященных эффективности и безопасности применения пробиотиков у недоношенных детей от 23 до 30 нед гестации, выявлено отсутствие влияния пробиотиков на частоту развития сепсиса и некротизирующего энтероколита [10, 11]. Однако при метаанализе от 2016 г., состоящем из 37 исследований (включая PiPS и ProPrems), выявлено статистически значимое снижение риска развития сепсиса у новорожденных при использовании пробиотиков в сравнении с плацебо (13,9% против 16,3%; ОР 0,86, 95% ДИ 0,78–0,94) [12]. Отдельный метаанализ показал также, что применение пробиотиков несколько снижает младенческую смертность (4,9% против 6,8%; ОР 0,72, 95% ДИ 0,57–0,92), причем этот эффект наиболее выражен у новорожденных, находящихся исключительно на грудном вскармливании [13].

Гигиеническая гипотеза является концептуальной основой для применения пробиотиков во время беременности и после родов для предотвращения аллергических заболеваний у детей. Потребление пробиотических добавок становится все более популярным в мире. Число исследований по их применению во время беременности ограничено, но достаточно для суждения об отсутствии риска неблагоприятных последствий для матери и плода [14]. Кроме того, выявлены полезные эффекты, такие как снижение риска воспалительных заболеваний, преэклампсии и улучшение метаболизма глюкозы (снижение риска чрезмерной прибавки массы тела и развития гестационного сахарного диабета) [15].

Что же такое пробиотик и есть ли различия между про- и пребиотиками? Термины «пребиотики», «пробиотики» и «синбиотики» не являются синонимами. «Пребиотики» относятся к субстрату, который избирательно используется индигенными микроорганизмами хозяина [16]. Они состоят из неперевариваемых углеводов, но могут также включать жирные кислоты, фенольные и фитохимические вещества (см. рисунок) [16].

Наиболее распространенными пребиотиками являются ферментируемые олигосахариды инулин, фруктоолигосахариды (FOS или фруктаны), галактоолигосахариды (GOS) и лактулоза (см. таблицу) [16].

 

Характеристики и источники общих FODMAP Characteristics and sources of common FODMaPs
	Слово, которое соответствует букве в акрониме	Соединение	Продукты, которые содержат эти соединения
F	Вызывающие брожение
O	Олигосахариды	Фруктаны, галактоолигосахариды	Пшеница, ячмень, рожь, лук, лук-порей, белая часть зеленого лука, чеснок, лук-шалот, артишоки, свекла, укроп, горох, цикорий, фисташки, кешью, бобовые, чечевица и нут
D	Дисахариды	Лактоза	Молоко, заварной крем, мороженое и йогурт
M	Моносахариды	«Свободная фруктоза» (фруктоза с избытком глюкозы)	Яблоки, груши, манго, вишня, арбуз, спаржа, сахарный горох, мед, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы
A	И
P	Полиолы	Сорбит, маннит, мальтит и ксилит	Яблоки, груши, абрикосы, вишня, нектарины, персики, сливы, арбуз, грибы, цветная капуста, искусственно подслащенная жевательная резинка и кондитерские изделия

 

«Пробиотики» – общий термин (по аналогии с термином «антибиотики»), используемый для различных штаммов и видов микроорганизмов, обладающих различным диапазоном клинических и иммунологических возможностей. Продовольственная и сельскохозяйственная организация (Food and Agriculture Organization) ООН и Всемирная организация здравоохранения определили пробиотики как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью» [17]. Наиболее часто используемыми пробиотиками являются штаммы лактобацилл и бифидобактерий [18]. Термин «синбиотики» обозначает комбинацию пре- и пробиотиков.

Пребиотические углеводы являются основным субстратом для роста бактерий, избирательно стимулируя рост и/или активность представителей микробиоты кишечника, особенно бифидобактерий [19]. Кишечные микроорганизмы ферментируют пребиотики с образованием короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), которые оказывают прямое противовоспалительное действие, способствуют целостности кишечника посредством воздействия на пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток [20].

Пробиотики улучшают кишечную микробную композицию, модулируют иммунную систему организма, способствуют снижению выраженности местного воспаления, стабилизируют целостность кишечного барьера и потенциально снижают системную антигенную нагрузку [21]. Некоторые штаммы лактобацилл и бифидобактерий могут влиять на иммунную функцию посредством воздействия на энтероциты, антигенпрезентирующие клетки (циркулирующие моноциты, локальные дендритные клетки), регуляторные Т-клетки, эффекторные Т- и В-клетки [4]. Безопасность пробиотиков во время беременности доказана в метаанализе, по данным которого не выявлено влияния данных препаратов на частоту оперативного родоразрешения, гестационный срок родов и массу новорожденного [22].

Всемирная организация аллергии предлагает использовать пребиотики у детей, которые не находятся на грудном вскармливании, и пробиотики у беременных и кормящих женщин, а также у детей грудного возраста, когда существует высокий риск развития аллергии [23].

При этом отмечается положительное влияние штаммов L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 при применении у беременных на разных сроках гестации. Так, в плацебо-контролируемое исследование были включены 110 женщин на 35–37-й неделе беременности с положительным результатом на вагинальную и ректальную колонизацию стрептококками группы B. Женщины 1-й группы получали комбинацию штаммов L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 по 2 капсулы перорально перед сном вплоть до родоразрешения, а 2-й – плацебо по той же схеме. За оцениваемый период результаты колонизации изменились с положительных на отрицательные у 43% женщин в группе, применявших пробиотик, против 18% принимавших плацебо (²; р=0,007) [24].

В отечественном сравнительном исследовании также принимали участие 140 беременных женщин в III триместре беременности (36–39 нед гестации) с установленным диагнозом «бактериальный вагиноз» (1-я группа, n=60) и обострением инфекционных экстрагенитальных заболеваний (2-я группа, n=80), которые получали антибактериальную терапию. За 10–14 дней до родоразрешения 100 пациенток получали перорально комбинацию штаммов L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14: 60 (1-я группа) – для лечения бактериального вагиноза, 40 (2-я группа) – для профилактики дисбиоза влагалища на фоне системной антибиотикотерапии. Остальные пациентки были включены в группу контроля и пробиотик не получали. Данная комбинация штаммов продемонстрировала способность восстанавливать вагинальную микрофлору, поддерживать и сохранять равновесие микроорганизмов во влагалище, предупреждать нарушения биоценоза, связанные с приемом антибиотиков (кандидозный вульвовагинит). При родоразрешении через естественные родовые пути травматические повреждения тканей родового канала чаще встречались у пациенток, не получавших пробиотик (40%), чем у получавших (10%). У новорожденных от матерей, получавших пробиотик, не было проявлений тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний в отличие от группы контроля (21%) [25].

В другом проспективном наблюдательном исследовании принимали участие беременные женщины (n=30) с дисбиозом влагалища в I триместре беременности. Пациентки на втором этапе получали комбинацию штаммов L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14. Были показаны восстановление титра Lactobacillus spp. (>10⁶ КОЕ/мл) у 87% из них к 42-му дню после начала лечения и уменьшение степени колонизации влагалища условно-патогенными бактериями вплоть до полной их элиминации при отсутствии побочных эффектов [26].

Эффективность антенатальной терапии пробиотиками

Данные метаанализа подтвердили эффективность антенатального применения пробиотиков с целью профилактики развития экземы у новорожденных [23, 27, 28]. Метаанализ, проведенный в 2012 г., включил 13 исследований, на основании которых доказано, что пробиотическое лечение значительно снижает частоту возникновения экземы у детей до 2 лет на 21% (ОР 0,79, 95% ДИ 0,71–0,88) [29–34]. При этом использованы комбинации B. lactis, L. rhamnosus и L. acidophilus с 36 нед беременности и на фоне 3 мес лактации. В ряде исследований получены результаты при назначении других комбинаций пробиотиков: B. bifidum, B. lactis и Lactococcus lactis; B. bifidum, B. lactis и L. acidophilus; LGG, L. acidophilus) и B. lactis; L. rhamnosus LPR и B. longum или L. paracasei и B. longum [30–34]. Для достижения желаемых показателей бактериальной колонизации концентрация живых бактерий в пробиотике должна варьироваться от 10⁸ до 10¹⁰ КОЕ [35]. Для получения хорошего эффекта для новорожденного длительность антенатальной терапии должна быть не менее 4–6 нед, а после родов продолжаться от 3 мес до 2 лет [34].

Заключение

• Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые приносят пользу организму человека.
• На животных моделях и в исследованиях in vitro доказано, что микробиота кишечника модулирует иммунное программирование и может предотвращать реализацию аллергического фенотипа.
• Метаанализы предполагают наличие пользы от до- и послеродового применения пробиотиков для снижения развития экземы у детей в возрасте до 2 лет.
• Единственным пробиотическим штаммом с воспроизводимыми данными является L. rhamnosus GG (LGG).
• Международная организация аллергии рекомендует назначать пробиотики во время беременности и кормления грудью на фоне применения антибиотиков, в случае наличия толстокишечного стаза и для снижения риска аллергических реакций у новорожденных. Оптимальным профилактическим курсом является назначение пробиотика с 36 нед беременности и в течение 3–4 мес после родов.

About the authors

Juliia E. Dobrokhotova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: katyanikitina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5388-3669

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Ekaterina I. Borovkova

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: katyanikitina@mail.ru

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files