Evaluation of the effectiveness of an antimicrobial peptide-cytokine product in the complex treatment of pregnant women with asymptomatic bacteriuria

Full Text

В последние годы отмечается устойчивая тенденция к увеличению числа беременных пациенток с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей [1]. По нашим впервые публикуемым данным, таковых на сегодняшний день 11% среди всех беременных, которые встают на учет в раннем гестационном периоде. При этом за последние 10 лет их число увеличилось в 1,4 раза. Возможно, это связано не только с активным внедрением в клиническую практику акушера- гинеколога диагностических методов исследования, но и с появлением антибиотикоустойчивых микроорганизмов, с повышенной их адгезией к эпителию мочевыводящих путей.

Необходимо также отметить, что как гендерные анатомические особенности женского организма, так и гестационные изменения являются факторами, предрасполагающими к развитию инфекции мочевыводящих путей (ИМП) у беременных женщин. К указанной группе заболеваний относятся такие патологические состояния, при которых имеется микробная колонизация в моче и/или инвазия в любом участке мочевыводящей системы [2].

По наличию или отсутствию клинической картины выделяют симптомные и бессимптомные ИМП, а по локализации инфекционно-воспалительного процесса различают заболевания нижних и верхних отделов мочевыводящих путей (уретрит, цистит, пиелонефрит) [1–3].

Согласно действующим клиническим рекомендациям диагноз ИМП у беременных может быть поставлен при наличии любых симптомов ИМП и/или обнаружении лейкоцитурии и/или бактериального роста в культуре мочи [3].

К данным заболеваниям относят бессимптомную бактериурию у беременных, при которой отсутствуют характерные клинические симптомы острого инфекционного процесса, но при этом обнаруживаются в моче при культуральном исследовании различные бактерии в диагностически значимом титре [2, 3].

Ряд зарубежных авторов считают, что концентрация микроорганизмов в моче выше 10³ КОЕ/мл является значимой для развития урологических осложнений у беременных [4, 5].

В отечественной клинической практике принято считать значимой бактериурию с концентрацией одного из двух видов бактерий, равной или выше 10⁵ КОЕ/мл, без контрольного микробиологического исследования или при повторном исследовании, когда выявляется количественный рост одних и тех же видов бактерий до указанной концентрации [2, 3].

При бессимптомной бактериурии выявляют, как правило, микроорганизмы, которые этиологически являются основной причиной развития цистита и пиелонефрита [2, 3]. Сообщается, что если не проводить этиотропное лечение, то у 20–30% пациенток может развиваться острый пиелонефрит [5, 6].

В нашей стране принято проводить антибиотикотерапию при бессимптомной бактериурии, если концентрация бактерий составит 10⁵ и выше КОЕ/мл [3, 7]. При этом у практических врачей возникают трудности в выборе терапии при умеренной бактериурии с уровнем бактерий 10³–10⁴ КОЕ/мл.

Ряд авторов отмечают положительное действие комбинированного препарата растительного происхождения, содержащего золототысячник, корень любистока и листья розмарина, способствующего повышению диуреза и уменьшению отложения конкрементов при терапии нетяжелых воспалительных заболеваний мочевыводящих путей [8, 9]. Однако существует необходимость повышения эффективности фитотерапии при бессимптомной умеренной бактериурии у беременных.

Наше внимание привлекли новые публикации, в которых показаны эффективность и безопасность дополнительного применения на фоне антибиотикотерапии отечественного препарата Суперлимф® в лечении беременных с бессимптомной бактериурией и рецидивирующим неосложненном циститом [7, 10]. Указанный препарат представляет собой комплекс природных антимикробных пептидов и цитокинов [10, 11]. Согласно инструкции к препарату Суперлимф® обладает противовирусным, противомикробным и противогрибковым действиями. Препарат стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов): активирует фагоцитоз, выработку цитокинов (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли), индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, способствует гибели внутриклеточных паразитов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных киллеров. Важно отметить, что наряду с указанным данный препарат обладает антиоксидантной активностью, снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов [7, 10, 11].

Цель исследования – оценить эффективность дополнительного к фитотерапии применения препарата Суперлимф® в комплексном лечении беременных с бессимптомной бактериурией.

Материалы и методы

Под проспективным наблюдением находились 100 беременных, у которых в двух последовательных образцах средней порции мочи диагностировали бактериурию с количественным содержанием бактерий на уровне 10³–10⁴ КОЕ/мл. Первое культуральное исследование проводилось при постановке пациентки на учет по беременности в сроке 8–12 нед гестации. Следующее бактериологическое исследование выполнялось через 2 нед после первого.

Возраст пациенток – от 21 до 38 лет, средний возраст составил 29,2±1,9 года.

Использовали следующие критерии включения беременных в исследование: по результатам двух бактериологических исследований образцов мочи выявлен рост бактерий на уровне 10³–10⁴ КОЕ/мл, отсутствие пороков развития мочевыводящей системы, согласие пациентки на участие в клиническом исследовании.

Критерии невключения в исследование: клинические симптомы ИМП; необходимость проведения антибиотикотерапии при бессимптомной бактериурии с ростом бактерий ≥10⁵ КОЕ/мл; обнаружение возбудителей инфекций, передаваемых половым путем.

Пациентки разделены на 3 группы, сопоставимые по возрасту, репродуктивному анамнезу, сопутствующим экстрагенитальным заболеваниям.

Первую группу сформировали 32 пациентки, которые получали комплексную терапию с включением препарата Суперлимф® и фитопрепарата, содержащего траву золототысячника, корень любистока и листья розмарина.

Вторую группу (33 человека) составили пациентки, которые принимали только фитопрепарат, содержащий ранее перечисленные растительные компоненты.

Третью группу (контрольную; 35 человек) образовали беременные, которые отказывались от рекомендованного использования указанных препаратов (пептидно-цитокинового и растительного).

Суперлимф® использовался интравагинально по 1 свече (10 ЕД) 2 раза в день, всего 10 дней. Фитопрепарат, содержащий золототысячник, корень любистока и листья розмарина, пациентки принимали по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 14 дней.

Наряду с указанным всем пациенткам рекомендовался обильный прием жидкости (2–2,5 л) под контролем диуреза и в режиме частого мочеиспускания.

Контрольное культуральное бактериологическое исследование для пациенток 1 и 2-й групп проводилось в последующем через 2–3 нед после завершения терапии, а для пациенток 3-й группы – через 2–3 нед после предыдущего исследования.

В ходе проспективного наблюдения за пациентками проводилось стандартное общеклиническое обследование беременной, предусмотренное регламентирующими документами.

Полученные данные подвергали статистической обработке с использованием пакета программ Statistica 12.0, SPSS Statistics. Для показателей рассчитывались среднее значение, стандартная ошибка среднего. Доверительный интервал относительной частоты бинарных признаков рассчитывался с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты

Клинико-анамнестические данные, представленные в табл. 1, свидетельствуют об однородности и сопоставимости пациенток из сравниваемых трех групп.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика наблюдаемых пациенток

Table 1. Clinical presentation of study patients

Параметр	Пациентки
	1-я группа (n=32)	2-я группа (n=33)	3-я группа (n=35)
Возраст, лет (M±m)	29,2±1,9	29,1±2,1	29,3±2,0
Репродуктивный анамнез, абс. (%)
• Первобеременные	15 (46,9)	16 (48,5)	17 (48,6)
• Повторнобеременные	17 (53,1)	17 (51,5)	18 (51,4)
• Роды вагинальные/абдоминальные	12 (37,5)/5 (15,6)	11 (33,3)/6 (18,2)	13 (37,1)/5 (14,3)
• Инструментальное внутриматочное вмешательство по поводу акушерско-гинекологической патологии	7 (21,9)	8 (24,2)	9 (25,7)
Хронические экстрагенитальные заболевания, абс. (%)	16 (50)	11 (33,3)	21 (60,0)
Хронические заболевания органов мочеполовой системы, абс. (%)	6 (18,9)	6 (18,2)	7 (20,0)
Бактериальный вагиноз, абс. (%)	4 (12,5)	3 (9,1)	5 (14,3)
Вагинальный кандидоз, абс. (%)	3 (9,4)	3 (9,1)	5 (14,3)
Дисплазия шейки матки, абс. (%)	1 (3,1)	1 (3,0)	1 (2,9)

 

Наиболее часто у пациенток обнаруживались колонии Escherichia coli (до 79%), реже – других возбудителей бессимптомной бактериурии: Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Enterococcus faecalis, Morganella morganii, Citrobacter amalonaticus, Streptococcus agalactiae pyogenes (рис. 1). Следует отметить, что большинство авторов указывают на связь основной кишечной флоры, и в частности E. coli, с инфекционно-воспалительными изменениями в мочевыводящих путях [4–11].

 

Рис. 1. Соотношение видового состава бактерий в моче пациенток, включенных в исследование, %.

Fig. 1. Distribution of bacterial species in the urine of study patients, %.

 

Результаты контрольного микробиологического исследования мочи показали следующее. Наиболее полная элиминация E. coli наблюдалась у пациенток 1-й группы, несколько меньше – у беременных 2-й группы (табл. 2). Возможно, это связано с тем, что в состав препарата Суперлимф® входит один из самых сильных противомикробных пептидов (PG 1) [11]. При этом в работах других исследователей установлено, что действующие субстанции данного препарата превосходят пенициллин и эритромицин по бактериологическому действию в отношении кишечной палочки [12].

 

Таблица 2. Анализ микробиологического исследования мочи до и после лечения

Table 2. Urine culture before and after the treatment

Возбудитель бессимптомной бактериурии	Пациентки абс. (%)
	1-я группа (n=32; Суперлимф® + фитопрепарат)		2-я группа (n=33; фитопрепарат)		3-я группа (n=35; терапия не проводилась)
	до лечения	через 2–3 нед после лечения	до лечения	через 2–3 нед после лечения	до включения в исследование	через 2–3 нед
E. coli	25 (78,1)*	0	25 (75,8)*	4 (12,1)*	27 (77,1)	26 (74,3)
Klebsiella spp.	1 (3,1)	0	1 (3,0)	0	2 (5,7)	1 (2,9)
Proteus spp.	1 (3,1)	1 (3,1)	2 (6,1)	1 (3,0)	1 (2,9)	1 (2,9)
Enterobacter spp.	1 (3,1)	1 (3,1)	1 (3,0)	0	1 (2,9)	1 (2,9)
E. faecalis	1 (3,1)	0	1 (3,0)	0	1 (2,9)	0
M. morganii	0	1 (3,0)	0	1 (3,0)	0	1 (2,9)
C. amalonaticus	1 (3,1)	0	1 (3,0)	1 (3,0)	1 (2,9)	0
S. pyogenes	1 (3,1)	0	1 (3,0)	0	1 (2,9)	0

Здесь и далее в табл. 3: *статистически значимые различия между показателями до и после лечения у пациенток внутри группы (р<0,01).

 

В 3-й группе, без лечения, у 11(31,4%) пациенток, имеющих в основном хронические заболевания органов мочеполовой системы, отмечен рост колоний E. coli до 10⁵ и выше КОЕ/мл, что потребовало проведения в последующем антибиотикотерапии. Кроме того, в данной группе у 18 (51,4%) беременных не произошло изменений в концентрации бактерий. Вместе с тем у 6 (17,1%) женщин этой группы бактериурия при контрольном исследовании не наблюдалась.

При оценке общего анализа мочи у большинства (98%) пациенток всех групп выявлены бактерии и лейкоциты больше 6–8 в поле зрения (табл. 3). После проведенного лечения в указанном анализе мочи бактерии и лейкоциты (больше 6 в поле зрения) у пациенток 1 и 2-й групп в основном уже не обнаруживались. При этом без проведенного лечения бактерии и лейкоциты в контрольном анализе мочи сохранялись у большинства беременных из 3-й группы (см. табл. 3). Следовательно, эффективность проведенного лечения подтверждалась не только отсутствием бактериурии у пациенток 1 и 2-й групп, но и улучшением показателей общего анализа мочи.

 

Таблица 3. Результаты общего анализа мочи до и после лечения

Table 3. Urinalysis findings before and after the treatment

Параметр	Пациентки, абс. (%)
	1-я группа (n=32; Суперлимф® + фитопрепарат)		2-я группа (n=33; фитопрепарат)		3-я группа (n=35; терапия не проводилась)
	до лечения	через 2–3 нед после лечения	до лечения	через 2–3 нед после лечения	до включения в исследование	через 2–3 нед
Обнаружены бактерии	31*	1*	30*	4*	32	29
Лейкоциты (более 6–8 в поле зрения)	30*	1*	31*	3*	34	30

 

Следует отметить, что проведенное лечение в целом оказало положительное влияние на течение всего гестационного процесса. У пациенток 1 и 2-й групп осложнения беременности встречались реже, чем у пациенток 3-й группы. При этом наиболее заметной оказалась разница в частоте встречаемости преждевременных родов. У беременных пациенток с бессимптомной бактериурией, у которых проводилось комплексное лечение с применением фито- и пептидно-цитокинового препаратов, несвоевременное начало родовой деятельности встречалось в 6 раз реже, чем у беременных, которые отказывались от предложенного лечения (табл. 4). Наши данные совпадают с данными других публикаций, в которых указывается эффективность применения препарата Суперлимф® в лечении ИМП, способствующая предупреждению развития гестационных осложнений [7, 10].

 

Таблица 4. Акушерские осложнения у наблюдаемых пациенток

Table 4. Obstetric complications in study patients

Параметр	Пациентки, абс. (%)
	1-я группа (n=32)	2-я группа (n=33)	3-я группа (n=35)
Угроза прерывания беременности	9 (28,1)	9 (27,3)	11 (31,4)
Преэклампсия	4 (12,5)	5 (15,2)	6 (17,1)
Преждевременные роды	1 (3,1)*	3 (9,1)	7 (20)*
Нарушения сократительной деятельности матки	3 (9,4)	3 (9,1)	5 (14,3)

*Статистическая достоверность различий (p<0,05) при сравнении указанного параметра между пациентками из 1 и 3-й групп.

 

Применение препарата Суперлимф® интравагинально представляется вполне обоснованным ввиду не только близости влагалища и уретры, но и возможности коррекции дисбиоза влагалища. У пациенток 1-й группы, имевших ранее признаки бактериального вагиноза и вагинального кандидоза, в отличие от пациенток других групп, после применения указанного препарата произошло улучшение биоценоза влагалища, которое клинически выражалось в значительном уменьшении влагалищных выделений и лабораторно подтверждалось результатами микроскопии и молекулярно-биологическим исследованием качественного и количественного состава вагинальной микрофлоры. О положительных результатах применения данного препарата при лечении пациенток с заболеваниями мочеполовых органов свидетельствуют работы и других авторов [13, 14].

В каждой группе отмечено по 1 пациентке, у которых по данным жидкостной цитологии диагностировалась дисплазия шейки матки. При этом у пациентки 1-й группы морфологические изменения расценивались как средней степени, а у пациенток 2 и 3-й групп – легкой степени выраженности. После завершения послеродового периода выполнено повторное цитологическое исследование, результаты которого показали, что у пациентки 1-й группы уже диагностировалась дисплазия не средней, а легкой степени, тогда как у пациенток 2 и 3-й групп не отмечено каких-либо положительных морфологических изменений. Следует отметить, что многие авторы также отмечают положительные результаты применения препарата Суперлимф® при лечении пациенток с диспластическими заболеваниями шейки матки [14, 15].

Особо следует отметить высокую приверженность пациенток 1 и 2-й групп проводимому лечению ввиду отсутствия нежелательных эффектов на используемые лекарственные средства. Никто из беременных пациенток не указывал на какие-либо побочные реакции, связанные с применением препарата Суперлимф® и фитопрепарата, содержащего золототысячник, корень любистока и листья розмарина. Кроме того, мы не наблюдали негативного влияния на внутриутробное развитие плода при использовании указанных препаратов у беременных в сроке 12–16 нед гестации. Безопасность применения данных препаратов во время беременности отмечается и во многих других публикациях [7–10].

Заключение

Таким образом, результаты проведенного нами исследования показали целесообразность проведения лечения беременных с умеренной бессимптомной бактериурией. При этом дополнительное включение к фитотерапии препарата Суперлимф® повышает эффективность лечения и способствует улучшению акушерских исходов. Важно, что компоненты, входящие в состав указанного препарата, не оказывают негативного влияния на состояние беременной и внутриутробное состояние ее плода.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Клиническое наблюдательное исследование проведено с учетом соблюдения принципов Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Sergey P. Sinchikhin

Astrakhan State Medical University; Razumovsky Saratov State Medical University

Author for correspondence.
Email: doc_sinchihin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6184-1741

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Astrakhan; Saratov

Igor A. Salov

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: salov.i.a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1926-5418

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Saratov

Elena V. Proskurina

Clinical Maternity Hospital

Email: laskovaiamama@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0839-3972

Obstetrician-Gynecologist

Russian Federation, Astrakhan

Ekaterina S. Sinchikhina

Astrakhan State Medical University

Email: es.sinchikhina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3949-4349

Student

Russian Federation, Astrakhan

References

Supplementary files