Terlipressin in obstetric and gynecological practice: a case of a missed miscarriage in late pregnancy complicated by bleeding. Case report

Full Text

Потеря беременности включает самопроизвольный аборт (выкидыш), обычно определяемый как потеря плода до 22 нед беременности и мертворождение, определяемое как потеря плода после 22 нед. Потеря беременности является наиболее серьезным неблагоприятным гестационным исходом, но понимание причины смерти плода ограниченно [1]. Самопроизвольный аборт считается наиболее распространенным и тяжелым осложнением на ранних сроках, его частота составляет 17–22% от всех зарегистрированных беременностей [2].

В настоящее время проблема неразвивающейся беременности приобретает все большую актуальность для врачей – акушеров-гинекологов. Так, по данным общенационального регистра Финляндии, доля неразвивающихся беременностей увеличилась за 1998–2016 гг. с 30,3 до 38,8%, при этом доля выкидышей у нерожавших женщин увеличилась с 43,7 до 49,6% [3].

Поздние выкидыши во II триместре могут быть связаны с истмико-цервикальной недостаточностью, врожденными аномалиями матки, аномалиями развития плода и плаценты, а также с инфекцией [4, 5]. Считается, что во многих случаях замершая беременность во II триместре связана сразу с несколькими факторами, и даже при тщательном расследовании этиология остается необъяснимой, по крайней мере у 50% пациенток [6].

В исследовании G. Garofalo и соавт. показано, что частота осложнений для матери при прерывании беременности во II триместре, таких как кровотечение, переливание крови, повторное выскабливание полости матки и инфекции, значительно выше, чем в I триместре [7]. Патологическая кровопотеря является нередким осложнением при прерывании беременности во II триместре хирургическим способом с использованием кюретажа [8, 9].

Несмотря на актуальность проблемы и пристальное внимание научного сообщества к вопросам интенсивной терапии акушерских кровотечений, остается ряд нерешенных проблем. Во-первых, агрессивное и не всегда оправданное использование препаратов крови, особенно свежезамороженной плазмы. Во-вторых, неверная оценка возможных осложнений, таких как гипотермия, гемодилюция на фоне сверхмассивной инфузионной терапии и, конечно же, гипокоагуляция. Последние исследования показали возросший интерес к применению антитромботических препаратов у пациенток с акушерскими кровотечениями [10]. Остается актуальным поиск новых методов и медикаментозных препаратов для борьбы с массивными акушерскими кровотечениями.

В последнее время появились сообщения, что терлипрессин показал эффективность в профилактике послеродовых кровотечений в группе высокого риска. Препарат представляет собой синтетический аналог вазопрессина, вызывающий сужение сосудов с последующим уменьшением кровопотери во время абдоминальных операций [11–13]. Усиливая тонус гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, терлипрессин также воздействует на гладкую мускулатуру матки, активизируя сократительную способность миометрия.

Благодаря сосудосуживающему действию вазопрессина его уже относительно давно и широко используют в зарубежной практике для снижения интраоперационной кровопотери при гинекологических операциях: абдоминальной и лапароскопической миомэктомии [13, 14], робот-ассистированной лапароскопической миомэктомии [15], гистероскопической миомэктомии [16], вагинальной и лапароскопической гистерэктомии [17–19].

В 2020 г. впервые в отечественной литературе опубликованы результаты местного применения терлипрессина при операциях кесарева сечения. Показано, что при использовании малых доз (0,2 и 0,4 мл) снижается объем интраоперационной кровопотери и уменьшается частота трансфузий препаратов крови [20].

Опубликованные в 2021–2022 гг. результаты многоцентрового когортного исследования показали, что терлипрессин может снизить объем кровопотери у женщин из группы высокого риска развития послеродового кровотечения, а также сократить количество гистерэктомий и релапаротомий [21, 22]. Кроме того, установлена безопасность терлипрессина, в том числе у женщин с артериальной гипертензией и преэклампсией, несмотря на то что он является мощным вазоактивным препаратом.

Оценивая влияние терлипрессина на системную гемодинамику при местном применении во время операции кесарева сечения, авторы не обнаружили значительных изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений, которые могут осложнить течение операции или исход родов. Это подтверждает безопасность профилактического интраоперационного применения данного препарата [21, 22].

Все ранее опубликованные данные успешного применения терлипрессина в акушерской практике основывались на результатах его местного введения непосредственно в матку во время операции кесарева сечения. В данной статье мы представляем случай успешного местного применения терлипрессина для обеспечения надежного гемостаза при кровотечении у пациентки с поздним выкидышем.

Собственное клиническое наблюдение

В течение последних 2 лет в КГБУЗ «Красноярский межрайонный родильный дом №1» (учреждение 2-й группы) в качестве препарата офф-лейбл в особо тяжелых случаях маточного кровотечения в комплексе с гемостатическими и утеротоническими препаратами стали применять терлипрессин. За этот период у 4 пациенток с самопроизвольным выкидышем, осложненным обильным маточным кровотечением, у которых не удавалось добиться надежного гемостаза при использовании общепринятого алгоритма действий, дополнительное применение терлипрессина позволило получить хороший гемостатический эффект. На представленном клиническом примере мы продемонстрировали эффективность терлипрессина в качестве медикаментозного метода борьбы с кровотечением во время инструментальной ревизии полости матки по поводу позднего индуцированного выкидыша вследствие неразвивающейся беременности при сроке 21 нед.

Пациентка К., 42 года, поступила в гинекологическое отделение КГБУЗ «КМРД №1» с жалобами на тянущие боли внизу живота. В анамнезе: привычное невынашивание и вторичное бесплодие. Настоящая беременность – четвертая, наступила в результате экстракорпорального оплодотворения. Во время беременности пациентка наблюдалась в женской консультации, с ранних сроков получала микронизированный прогестерон интравагинально, на момент поступления в стационар – в дозе 400 мг. По результатам очередного ультразвукового скринингового исследования, проведенного накануне госпитализации, диагностирована неразвивающаяся беременность. Менструация с 12 лет, регулярная, безболезненная, выделения скудные, по 3 дня, через 28 дней. Соматический анамнез: гипертоническая болезнь в течение последних 2 лет, медикаментозная компенсация достигнута приемом метилдопы.

С учетом неразвивающейся беременности позднего срока (21 нед) в отделении проведен курс медикаментозного прерывания по традиционной схеме – мифепристон (в дозе 200 мг) с последующим назначением мизопростола через 24 ч (в дозе 800 мкг). В результате произошел индуцированный выкидыш мертвым плодом мужского пола с начинающимися признаками аутолиза, массой 250 грамм, длиной 19 см.

После извлечения мертвого плода в связи с отсутствием признаков самостоятельного отделения плаценты произведено инструментальное удаление последа и ревизия полости матки. Абортцангом удалена плацента 12×10×1,5 см. Вакуум-экскохлеатором №12 произведена вакуум-аспирация содержимого полости матки. Получено обильное содержимое в виде остатков плацентарной ткани, фрагментов плодных оболочек и сгустков крови. Материал направлен на патогистологическое исследование. После опорожнения матка плохо сокращалась, при пальпации – дряблая, из матки одномоментно выделилось 400 мл жидкой крови.

В связи с развитием маточного кровотечения для достижения гемостаза поэтапно вводили лекарственные препараты: внутривенно 0,9% натрия хлорид – 1250 мл, 5 ЕД окситоцина, 1,0 г транексамовой кислоты, ректально 800 мкг мизопростола. Должного гемостатического эффекта не получено, кровотечение жидкой кровью со сгустками продолжалось и достигло 800 мл.

С учетом продолжающегося маточного кровотечения и отсутствия эффекта терапии принято решение о введении реместипа (терлипрессин) в дозе, предусмотренной инструкцией к препарату, – 400 мкг на 10 мл физиологического раствора парацервикально (на 3 и 9-й ч). После этого матка хорошо сократилась, кровотечение удалось остановить. Наблюдение за пациенткой в условиях операционной продолжалось 60 мин. Общая кровопотеря – 900 мл. По результатам ультразвукового исследования матки, проведенного сразу после операции, патологических изменений не выявлено: полость матки линейной формы, шириной до 8 мм.

По данным лабораторного исследования, произошло снижение уровня гемоглобина со 131 до 84 г/л, что не потребовало переливания препаратов или компонентов крови. На следующие сутки после повторного лабораторного исследования назначен медикаментозный препарат трехвалентного железа. На фоне инфузионной терапии полиионными растворами показатели гемодинамики оставались стабильными, среднее артериальное давление не опускалось ниже 70 мм рт. ст. и шоковый индекс не превышал 0,8, что не потребовало инотропной поддержки.

Проводили контроль показателей системы гемостаза, таких как активированное частичное тромбопластиновое время, составившее 34 с, международное нормализованное отношение – 1,1, уровень фибриногена – 2,2 г/л и тромбоцитов – 141 тыс./1 мкл крови. Данные показатели не выходили за референсные значения, поэтому переливания препаратов свертывания крови и свежезамороженной плазмы не понадобилось. В послеоперационном периоде пациентка получала антибактериальную терапию (2 г/сут цефтриаксона внутримышечно).

Заключение гистологического исследования: морфологическая картина плаценты с признаками хронической плацентарной недостаточности, что может иметь место при неразвивающейся беременности. Очаговый серозно-гнойный базально-париетальный децидуит. На 4-е сутки после выкидыша пациентка выписана из стационара в удовлетворительном состоянии.

Обсуждение

Согласно литературным данным использовать терлипрессин в акушерско-гинекологической практике возможно как для системного воздействия путем внутривенного введения [15, 21, 22], так и для местного эффекта – непосредственно в мышцу матки [23, 24] или интрацервикально [16, 17].

Результаты рандомизированного контролируемого исследования показали, что как разведенные, так и концентрированные растворы вазопрессина, в которых используются одинаковые дозы препарата, демонстрируют сопоставимую безопасность и переносимость, однако вазопрессин в больших дозах не уменьшает объем кровопотери [25].

По данным систематического обзора и метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, опубликованного в 2022 г., вазопрессин по сравнению с обычным физиологическим раствором значительно уменьшал предполагаемую интраоперационную кровопотерю при гинекологических вмешательствах. Кроме того, он был безопасным и не коррелировал с увеличением частоты послеоперационных лихорадочных состояний и инфекционных осложнений [19].

Заслуживают особого внимания результаты двойного слепого рандомизированного исследования, опубликованного в журнале The Lancet в 1985 г., в котором сравнивали влияние парацервикальной инъекции вазопрессина и плацебо на кровопотерю при инструментальном аборте во II триместре беременности. Авторы установили, что вазопрессин значительно уменьшал кровопотерю, при этом клинический эффект был более выражен по мере увеличения срока беременности [26].

Об эффективности и безопасности профилактического введения вазопрессина сообщается еще в одном систематическом обзоре и метаанализе 11 контролируемых исследований, опубликованном в 2022 г. Его применение в значительной степени безопасно и коррелирует со значительным снижением интраоперационной кровопотери и сопутствующих заболеваний по сравнению с пассивным контролем, а также с отсутствием побочных эффектов, в частности сердечно-сосудистых. Тем не менее авторы полагают, что выводы следует интерпретировать с осторожностью из-за недостаточно высокого качества доказательств и существенных различий в используемых дозах в разных исследованиях [23].

Применение терлипрессина в представленном нами случае не противоречило инструкции по медицинскому применению, согласно которой показаниями являются кровотечения во время хирургических вмешательств на органах брюшной полости и малого таза, маточные кровотечения, в том числе при родах и прерывании беременности. Во время гинекологических операций препарат вводят пара- или интрацервикально (400 мкг растворяют в 10 мл физиологического раствора), а при необходимости дозу увеличивают или вводят повторно. Способ применения и оптимальный режим дозирования определяет врач. Ввиду того что применение терлипрессина не предусмотрено в отечественных клинических рекомендациях, его назначение осуществлялось документально оформленным коллегиальным решением врачей и подписанием добровольного информированного согласия пациентки.

Заключение

В приведенном клиническом случае однократное парацервикальное введение терлипрессина в указанной дозировке при гипотоническом кровотечении после произошедшего позднего индуцированного выкидыша позволило получить хороший гемостатический эффект, снизить объем кровопотери, избежать гистерэктомии и использования дополнительных методов хирургического гемостаза. Наш собственный опыт применения терлипрессина в акушерско-гинекологической практике позволяет констатировать, что в качестве препарата офф-лейбл он является эффективным средством достижения надежного гемостаза при комплексном использовании с другими общепринятыми медикаментозными препаратами.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациентка подписала форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Vitaly B. Tskhay

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Krasnoyarsk Regional Clinical Centre for Maternal and Child Health; Federal Siberian Research Clinical Center

Author for correspondence.
Email: mail.rurwap@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2228-3884

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Pavel K. Yametov

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Krasnoyarsk Interdistrict Maternity Hospital №1

Email: mail.rurwap@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9470-185X

Assistant

Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Yuriy S. Raspopin

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Krasnoyarsk Regional Clinical Centre for Maternal and Child Health

Email: oar24@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5550-1628

Assistant

Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Natalia M. Yametova

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: tejrus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6097-1496

Assistant

Russian Federation, Krasnoyarsk

Galina N. Polstyanaya

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: g.polstianaia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2974-3196

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Krasnoyarsk

Daniil A. Ryabinin

Krasnoyarsk Interdistrict Maternity Hospital №1

Email: ppdan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6764-1134

Department Head

Russian Federation, Krasnoyarsk

References

Supplementary files