Современные воззрения на ранние этапы фолликулогенеза и механизмы формирования преждевременной недостаточности яичников

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Яичник – уникальная структура женского организма, в которой одновременно представлены различные морфогистологические единицы – от примордиальных до доминантных фолликулов. В последние десятилетия внимание ученых направлено на изучение механизмов фолликулогенеза на гонадотропин-зависимой стадии. В то время как более сложные и продолжительные процессы, определяющие судьбу фолликула, происходят от момента их рекрутирования до преантральной стадии зрелости (около 290 дней), до доминантной зрелости проходит еще 60 дней. В настоящее время доказано, что внутри фолликула устанавливается межклеточная коммуникация, предполагающая двунаправленный обмен информацией между ооцитом и его «компаньонами» – гранулезными и тека-клетками посредством ауто- и паракринных взаимодействий c помощью различных генов, факторов роста и цитокинов. Цель обзора – изучить интрафолликулярные факторы, контролирующие ранние этапы фолликулогенеза, и их нарушения, которые в конечном счете могут привести к развитию преждевременной недостаточности яичников.

Полный текст

Пул примордиальных фолликулов лоцируется в толще коркового слоя яичника, в то время как антральные фолликулы чаще встречаются в менее жест­кой мозговой области [1–4]. Процесс выхода примордиальных фолликулов из тотального овариального резерва (ТОР) начинается с 20-й недели внутриутробного развития и продолжается вплоть до менопаузы. Число примордиальных фолликулов, входящих в растущий пул, напрямую зависит от его первоначального объема и хронологического возраста женщины. Согласно математической модели оценки овариального резерва W. Wallace и соавт., у женщин со своевременным наступлением менопаузы (49,6 года) из ТОР ежедневно выходит в среднем 29–30 фолликулов, при преждевременном старении яичников этот показатель не превышает трех фолликулов, у женщин с поздней менопаузой (после 60 лет) пул покидают ежесуточно 250 фолликулов. С возрастом число рекрутируемых примордиальных фолликулов при своевременном выключении функции яичников снижается и к 35 годам достигает 17 фолликулов в сутки. К 44–45 годам эта величина достигает трех фолликулов [5, 6].

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) – симптомокомплекс, формирующийся в возрасте до 40 лет, ассоциированный с вторичной гипергонадотропной аменореей на фоне низких уровней антимюллерова гормона, ингибина В, эстрогенов и тестостерона [6–8].

Для более глубокого понимания вышеизложенного патогенеза ПНЯ необходимо с учетом новых молекулярно-генетических воззрений рассмотреть основные этапы оо- и фолликулогенеза [9]. Первичные половые клетки обособляются от соматических на ранних этапах эмбриогенеза. Этот процесс необратим, при этом половые клетки тотипотентны. У 14–15-дневного эмбриона первичные половые клетки образуются из эпибласта (вне области формирования гонад). В дальнейшем они мигрируют к зачаткам гонад (половым валикам), формирующимся из мезотелия на вентральной стороне мезонефроса (примитивной почки), и продолжают при этом активно пролиферировать путем митотического деления, формируя запас гамет в яичниках [10]. Для этого этапа развития характерна неполная цитотомия овогоний во время митоза, в результате чего в гонаде создается «гнездо половых клеток», существующее продолжительное время [3, 8]. «Гнездо половых клеток» является важной стадией формирования зародышевых линий оогоний [11]. Разрушение «гнезда» зародышевых клеток непосредственно предшествует формированию первичного фолликула и является основным фактором, влияющим на первоначальный размер резерва яичника [12].

Возможно, существует механизм «контроля качества», с помощью которого дефектные ядра теряются и здоровые ооциты формируют примордиальные фолликулы [13, 14]. Внутриклеточные рецепторы – неполярные молекулы липофильных гормонов (ретиноевая кислота), продуцирующиеся в мезонефросе, расположенном рядом с незрелыми яичниками, заставляют все первичные зародышевые клетки вступать в процесс мейоза, где они останавливаются на стадии диплотены I фазы [15].

В настоящее время выявлен ген-кандидат развития ПНЯ (NANOS3), осуществляющий миграцию и пролиферацию первичных половых клеток (оогоний), формирующий к 20-й неделе внутриутробного развития семимиллионный пул примордиальных фолликулов. Гены PGRMC1 и FMR1 способствуют массивному процессу апоптоза в период с 20 по 40-ю неделю внутриутробного развития [16, 17].

Фолликулогенез

Фолликулогенез следует рассматривать как последовательный процесс клеточной пролиферации и дифференцировки для формирования более высоких уровней организации клеток с параллельно развивающейся физиологической атрезией фолликулов. Он состоит из нескольких фаз:

  • преантральная фаза, включающая стадию рекрутирования примордиальных фолликулов, формирование первичного и вторичного фолликулов;
  • отбор и рост антральных фолликулов (селекция от малого до преовуляторного фолликула);
  • созревание преовуляторных фолликулов и овуляциия [18, 19].

Механизм рекрутирования фолликулов

Пусковой фактор, активирующий фолликулогенез, не известен, на эту роль претендуют представители семейства трансформирующего фактора роста b (ТФР-b) – фактор дифференцировки роста-9 (GDF-9) и костный морфогенетический белок (BMP15). Процесс рекрутинга блокируется геном Foxo3a, при его экспериментальной инактивации происходит преждевременная активация примордиальных фолликулов с последующей их быстрой атрезией, приводящей к истощению примордиального пула с исходом в ПНЯ [20].

Гистологически примордиальный фолликул содержит незрелый ооцит (d=20–25 мкм), находящийся на стадии профазы 1 мейоза, окруженный слоем уплощенных прегранулезных клеток, тесно соединенных с ооцитом и базальной мембраной. Примордиальные фолликулы находятся в микросреде, исключающей контакт с большинством других клеток и кровеносными сосудами [21].

Экспериментально доказано, что примордиальные фолликулы, входящие в состав ТОР, могут выбрать один из трех сценариев:

  • погибнуть в «спящем» режиме (мутация в генахPI3K, PDK1, mTOR, rpS6);
  • остаться в состоянии покоя и выжить в течение десятилетий жизни женщины в «спящем» режиме, вплоть до менопаузы (за счет супрессоров фолликулярной активацииPTEN, TSC1, TSC2, Foxo3a, p27Kip1, P27, AMH и генов поддержания выживания примордиальных фолликулов PDK 1 и rpS6);
  • вступить в процесс рекрутирования с последующей атрезией основного пула растущих фолликулов (геныPI3K, PDK 1, mTOR, rpS6, поддерживающие выживание примордиальных фолликулов) [22].

Ключевым событием трансформации примордиальных фолликулов в первичные является преобразование плоских клеток прегранулезы в кубические, что способствует быстрому росту яйцеклетки (до 80 мкм). В первичном фолликуле секретируется слизеподобный субстрат, содержащий гликопротеид – zona pellucida, отделяющий его от гранулезных клеток [23].

Антимюллеров гормон продуцируется кубическими гранулезными клетками, ингибируя их активацию [24]. Считается, что первичные фолликулы не обладают рецепторами к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), однако они реагируют на аналоги циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) путем увеличения экспрессии рекомбинантного ФСГ и ароматазы [25]. Первичные фолликулы также продуцируют белок RSPO2, который стимулирует их переход во вторичные через сигнальный путь Wnt [26].

Процесс активации фолликула регулируется ооцит-специфическими транскрипционными факторами (FIGLA, NOBOX, LHX8, SOHLH 1/2, FOXL2) [27], а также прегранулезными клетками, которые выделяют факторы роста и цитокины. Они не только играют ключевую роль на стадии начального формирования примордиальных фолликулов, но и ускоряют постнатальную потерю ооцитов и блокируют процесс рекрутирования фолликулов [28]. Быстрый рост ооцита связан с реактивацией генома ооцита. В период роста ооцит становится транскрипционно активным, так как он должен вырабатывать достаточное количество белков и транскриптов матричной (информационной) РНК (мРНК) [29].

Доказано, что рекрутирование или активация (переход от стадии покоя до стадии роста) примордиальных фолликулов происходит за счет сигнального пути PI3K-Akt-Foxo3. Одновременно с этим активация примордиальных фолликулов сопровождается увеличением числа кубических клеток гранулезы на начальной стадии в ответ на ооцит-продуцирующие факторы роста фибробластов (FGF2) и ингибирующий лейкоз фактор (LIF) [28]. Активированный ооцит инициирует выделение ТФР-b. Одновременное действие белков семейства ТФР-b, GDF-9 и BMP15 способствует в дальнейшем пролиферации клеток гранулезы и взаимодействию ооцитов и кумулюсных клеток [25].

Набор пула преантральных и антральных фолликулов начинается с периода полового созревания с появления суточных выбросов гонадотропин-рилизинг-гормона – гонадолиберина (с возраста включения функционирования гипоталамо-гипофизарной яичниковой оси). В результате этого устанавливается циклическая секреция лютеинизирующего гормона (ЛГ) и ФСГ на фоне достижения определенного уровня кровотока в яичниках [30].

В преантральном фолликуле происходит дальнейшая пролиферация гранулезных клеток, приобретающих многослойность, внутри от базальной мембраны формируются клетки тека интерна (theca interna), кнаружи – тека экстерна (theca externa), соприкасающиеся со стромой. Тека-клетки секретируют BMP7 для поддержания жизнеспособности гранулезных клеток, а ооцит секретирует ростовые факторы BMP15, GDF-9, которые регулируют рост преантрального фолликула. Тека интерна содержит большое количество митохондрий с трубчатыми кристами, гладкую эндоплазматическую сеть, а также многочисленные липидные везикулы, в которых осуществляется продукция андрогенов из холестерина. Тека экстерна представлена фибробластами, гладкомышечными клетками и макрофагами [25].

В фолликуле, достигшем антральной стадии, также формируется сосудистая сеть, не соприкасающаяся с базальной мембраной. Экспериментально доказано, что рост вторичного фолликула управляется путем паракринной регуляции за счет СNP (натрийуретического пептида C типа) и R-спондина-2. Kit-лиганд (KL), продукт гранулезных клеток фолликула, играет ключевую роль в качестве первичного звена между ростом ооцитов и пролиферацией клеток гранулезы [31]. Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1, соматомедин С) – пептид, структурно и функционально похожий на инсулин, оказывает биологический эффект, подобно гормону роста, участвуя в пролиферации базальных клеток гранулезы [32].

В большинстве исследований доказано, что преантральная стадия роста фолликулов гонадотропин-независима, ИФР-1 индуцирует экспрессию рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR) в зернистых клетках ауто- и паракринным путем, повышая гонадотропинчувствительность [33], а обработка преантральных фолликулов гонадотропинами (ФСГ и ЛГ) способствует их росту до антральной стадии [34, 35]. В отличие от примордиальных, преантральные фолликулы на начальной стадии обладают FSHR и по мере роста становятся все более гонадотропинчувствительными.

Антральный фолликул

Зрелый антральный фолликул легко обнаруживается при ультразвуковом исследовании, когда его диаметр достигает 0,3–0,5 см. Максимальный диаметр антрального фоликула – 1 см [35].

В антральном фолликуле представлены два типа гранулезных клеток: муральные, расположенные на стенке фолликула, и кумулюсные, окружающие ооцит и находящиеся с ним в тесном метаболическом контакте. На этих подтипах клеток обнаруживаются рецепторы к ФСГ, при этом ооцит продолжает продуцировать ростовой фактор BMP15 [25]. Когда общая численность клеток гранулезы достигает примерно 2000 (что доказано на мышиных моделях), антральная полость заполняется фолликулярной жидкостью, представляющей собой плазменный экссудат, продуцируемый гранулезными клетками и ооцитом. В фолликулярной жидкости синтезируются факторы роста и цитокины: интерлейкин-6, 8, 12, ВМР2, АРЕГ (амфирегулин) и GDF-9, внутри которых концентрация эстрадиола выше, чем в плазме [36]. На тека-клетках антрального фолликула, окруженных капиллярной сетью, присутствуют рецепторы к ЛГ и инсулину [37].

На этой стадии развития яйцеклетка блокирует процесс преждевременной лютеинизации фолликула, обеспечивая в дальнейшем многоступенчатый процесс выхода ооцита из фолликула – овуляцию. Взаимодействие между фолликулами и гипоталамо-гипофизарной яичниковой осью становится важнейшим событием на антральной стадии фолликулогенеза.

На этой стадии роста фолликулов холестерин связывается с липопротеиновыми рецепторами или синтезируется de novo, и затем транспортируется в митохондрии для осуществления дальнейших этапов биосинтеза гормонов. Процесс переноса холестерина в митохондрии является важным этапом регуляции секреции стероидных гормонов с участием белка острого стероидогенного ответа StAR (Stocco steroidogenic acute regulatory protein) [38–41]. При необходимости повышенного синтеза половых гормонов к транспортной функции StAR подключается белок TSPO, что свидетельствует об их синергизме [42]. В дальнейшем холестерин превращается в прегненолон и диффундирует в эндоплазматический ретикулум, трансформируясь в прогестерон под действием 3b-гидроксистероиддегидрогеназы или в дегидроэпиандростерон-сульфат, благодаря продукции ферментов 17a-гидроксилазой, 17, 20-десмолазой. Эти же ферменты катализируют дегидроэпиандростерон-сульфат и прогестерон в андростендион. В тека-клетках андростендион с помощью 17b-гидроксистероиддегидрогеназы превращается в тестостерон. В клетках гранулезы андростендион под действием ароматазы превращается в эстрон, а тестостерон – в эстрадиол [39].

Активность клеток гранулезы находится под контролем ФСГ и ооцита. ФСГ действует на гранулезные клетки и активирует аденилатциклазный путь, известный также как цАМФ-зависимый путь/протеинкиназа ПКА (cAMP/PKA) [43], который стимулирует пролиферацию и дифференцировку кумулюсных клеток. С помощью генов GDF-9, BMP15 и FGF8b ооциты контролируют экспрессию белков клеточного цикла и синтез ДНК в гранулезных клетках, чтобы способствовать их пролиферации [44]. Транскрипционный фактор FOXL2 стимулирует экспрессию ингибина B, Cyp11a1, StAR, тем самым регулируя процессы метаболизма и дифференцировки [45].

На механизмах формирования преддоминантного и доминантного фолликулов в данном обзоре мы останавливаться не будем, так как у больных с ПНЯ достичь самостоятельной овуляции практически невозможно.

В результате представленных данных становится очевидным, что яйцеклетка является важнейшей морфофункциональной структурой, которая наравне с гипоталамо-гипофизарными стимулами принимает участие в созревании фолликулов и управляет собственной овуляцией.

Наряду с командой молекулярных «игроков», которые в основном активируют процессы фолликулогенеза, существует система «ограничения», регулирующая:

  • число доминантных фолликулов, способных овулировать (с учетом анатомо-функциональных возможностей молочных желез и матки);
  • расход овариального резерва (профилактика преждевременного старения яичников);
  • баланс между первичным субстратом половых гормонов (холестерина) для секреции андрогенов и активностью многочисленных ферментных систем для реализации всех этапов фолликулогенеза.

Ведущими звеньями в патогенезе развития ПНЯ являются: врожденное снижение ТОР (75 тыс. и менее примордиальных фолликулов), нарушение процесса рекрутирования фолликулов (за счет нарушений Hippo- и Akt-сигнальных путей), ускорение процесса апоптоза примордиальных фолликулов (мутации гена FMR1) и процесса преждевременной лютеинизации фолликулов [6]. Врожденное снижение ТОР предположительно обусловлено мутациями и полиморфизмами ведущих генов, участвующих в процессах оо- и фолликулогенеза (NANOS3, FOXL2, BMP15 и GDF-9, FSHR, AMH и AMHR2) [8].

Более 20 лет назад британские ученые доказали, что сигнальный путь Hippo в зависимости от местоположения отдельных фолликулов внутри яичника регулирует размер фолликулов и клеточную пролиферацию, а также межфолликулярную сигнализацию [46]. Доминантный фолликул может усиливать сигнализацию Hippo в соседних меньших фолликулах, чтобы подавить их рост. Во время каждой овуляции большие структурные изменения, связанные с разрывом фолликулов, также могут изменить локальное нарушение сигнального пути Hippo из-за вызванных разрывами изменений полимеризации актина вблизи поверхностного эпителия. Дефекты в сигнальных генах Hippo связаны с механизмом формирования ПНЯ за счет блокады роста фолликулов, а также могут вызывать злокачественные новообразования яичников. Таким образом, достижения в области изучения эндокринологии гонад совместно с инновационными открытиями молекулярной биологии и генетики, а также использование трансгенных технологий позволили сформулировать новое представление о фолликулогенезе.

Знания об интрафолликулярных факторах, контролирующих ранние этапы роста фолликулов, помогут не только разработать патогенетические основы развития опухолевых процессов яичников, но и раскрыть патогенез формирования первичной и вторичной яичниковой недостаточности, что позволит разработать молекулярно-генетические мишени для лечения этой сложной овариальной патологии.

×

Об авторах

Лариса Андреевна Марченко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: l.a.marchenko@yandex.ru

д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд-ния гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова»

Россия, Москва

Роза Истановна Машаева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: mashaevarosa@gmail.com

аспирант отд-ния гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова»

Россия, Москва

Галина Евгеньевна Чернуха

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: g_chernukha@oparina4.ru

д-р мед. наук, проф., ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова»

Россия, Москва

Список литературы

  1. Адамян Л.В., Дементьева В.О., Смольникова В.Ю. и др. Новые возможности хирургии в восстановлении утраченных функций яичников при преждевременной недостаточности яичников у женщин репродуктивного возраста. Доктор.ру. 2019; 11 (166): 44–9. [Adamian L.V., Dement’eva V.O., Smol’nikova V.Iu. et al. Novye vozmozhnosti khirurgii v vosstanovlenii utrachennykh funktsii iaichnikov pri prezhdevremennoi nedostatochnosti iaichnikov u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta. Doktor.ru. 2019; 11 (166): 44–9 (in Russian).]
  2. Williams CJ, Erickson GF. Morphology and Physiology of the Ovary. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278951/
  3. Зубарев И.В. Роль хронических поражений печени матери в нарушении становления эндокринной и репродуктивной функции яичников потомства в условиях эксперимента. Автореф. дис. … канд. биол. наук. Оренбург, 2012. [Zubarev I.V. Rol’ khronicheskikh porazhenii pecheni materi v narushenii stanovleniia endokrinnoi i reproduktivnoi funktsii iaichnikov potomstva v usloviiakh eksperimenta. Avtoref. dis. … kand. biol. nauk. Orenburg, 2012 (in Russian).]
  4. Choi JK, Agarwal P, Huang H et al. The crucial role of mechanical heterogeneity in regulating follicle development and ovulation with engineered ovarian microtissue. Biomaterials 2014; 35 (19): 5122–8.
  5. Faddy MJ, Gosden R. A mathematical model of follicle dynamics in the human ovary. Hum Reprod 1995; 10 (4): 770–5.
  6. Wallace WHB, Kelsey TW. Human ovarian reserve from conception to the menopause. PloS One 2010; 5 (1): e8772.
  7. The ESHRE Guideline Group on POI, Webber L, Davies M, Anderson R et al. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod 2016; 31 (5): 926–37. doi: 10.1093/humrep/dew027
  8. Tingen C, Kim A, Woodruff TK. The primordial pool of follicles and nest breakdown in mammalian ovaries. Mol Hum Reprod 2009; 15 (12): 795–803.
  9. Ford EA, Beckett EL, Roman SD et al. Advances in human primordial follicle activation and premature ovarian insufficiency. Reproduction 2020; 159 (1): R15–29.
  10. Штаут М.И., Курило Л.Ф. Состав соматических и половых клеток гонад человека в пре- и постнатальный период. Онтогенез. 2019; 2: 127–40. [Shtaut M.I., Kurilo L.F. Sostav somaticheskikh i polovykh kletok gonad cheloveka v pre- i postnatal’nyi period. Ontogenez. 2019; 2: 127–40 (in Russian).]
  11. Ye H, Zheng T, Li W et al. Ovarian Stem Cell Nests in Reproduction and Ovarian Aging. Cell Physiol Biochem 2017; 43 (5): 1917–25.
  12. De Felici M, Klinger FG, Farini D et al. Establishment of oocyte population in the fetal ovary: primordial germ cell proliferation and oocyte programmed cell death. Reprod BioMed Online 2005; 10 (2): 182–91.
  13. Grive KJ, Freiman RN. The developmental origins of the mammalian ovarian reserve. Development 2015; 142 (15): 2554–63.
  14. Suzuki N, Yoshioka N, Takae S et al. Successful fertility preservation following ovarian tissue vitrification in patients with primary ovarian insufficiency. Hum Reprod 2015; 30 (3): 608–15.
  15. Borum K. Oogenesis in the mouse: A study of the meiotic prophase. Exp Cell Res 1961. 24 (3): 495–507.
  16. Ideta A, Yamashita S, Seki-Soma M et al. Generation of exogenous germ cells in the ovaries of sterile NANOS3-null beef cattle. Sci Rep 2016; 6 (1): 1–9.
  17. Rehnitz J, Alcoba DD, Brum IS et al. FMR1 and AKT/mTOR signalling pathways: potential functional interactions controlling folliculogenesis in human granulosa cells. Reprod BioMed Online 2017; 35 (5): 485–93.
  18. Боровая Т.Г. Половая система. Руководство по гистологии. СПб.: СпецЛит, 2011; с. 398–425. [Borovaia T.G. The reproductive system. Histology guide. Saint Petersburg: SpetsLit, 2011; p. 398–425 (in Russian).]
  19. Gougeon A. Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary results. Hum Reprod 1986; 1 (2): 81–7.
  20. Sanfins A, Rodrigues P, Albertini DF. GDF-9 and BMP-15 direct the follicle symphony. J Assist Reprod Genet 2018; 35 (10): 1741–50.
  21. Dalman A, Totonchi M, Valojerdi M. Human Ovarian Theca-Derived Multipotent Stem Cells Have The Potential To Differentiate Into Oocyte-Like Cells In Vitro. Cell J 2019; 20 (4): 527–36.
  22. Hao X, Anastácio A, Liu K et al. Ovarian Follicle Depletion Induced by Chemotherapy and the Investigational Stages of Potential Fertility-Protective Treatments – A Review. Int J Mol Sci 2019; 20 (19): 4720.
  23. Wang J-J, Ge W, Liu J-C et al. Complete in vitro oogenesis: retrospects and prospects. Cell Death Differ 2017; 24 (11): 1845–52.
  24. Sonigo C, Beau I, Binart N et al. Anti-Müllerian Hormone in Fertility Preservation: Clinical and Therapeutic Applications. Clin Med Insights Reprod Health 2019; 13.
  25. Каменицкий И.С. Выявление факторов формирования фолликулов в яичниках детей: кисспептина, рецептора кисспептина, ароматазы, рецептора антимюллерова гормона. СПб.: 2017. [Kamenitsky I.S. Identification of follicular formation factors in the ovaries of children: kisspeptin, kisspeptin receptor, aromatase, anti-Müllerian hormone receptor. Saint Petersburg, 2017 (in Russian).]
  26. Cheng Y, Kawamura K, Takae S et al. Oocyte-derived R-spondin2 promotes ovarian follicle development. FASEB J 2013; 27 (6): 2175–84.
  27. Jagarlamudi K, Rajkovic A. Oogenesis: Transcriptional regulators and mouse models. Mol Cell Endocrinol 2011; 356: 31–9.
  28. Kawashima I, Kawamura K. Regulation of follicle growth through hormonal factors and mechanical cues mediated by Hippo signaling pathway. Syst Biol Reprod Med 2018; 64 (1): 3–11.
  29. Williams CJ, Erickson GF. Morphology and Physiology of the Ovary. 2012 Jan 30. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A (Eds.) Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000.
  30. Марченко Л.А., Машаева Р.И. Клинико-лабораторная оценка овариального резерва с позиции репродуктолога. Акушерство и гинекология. 2018; 8. [Marchenko L.A., Mashaeva R.I. Kliniko-laboratornaia otsenka ovarial’nogo rezerva s pozitsii reproduktologa. Akusherstvo i ginekologiia. 2018; 8 (in Russian).]
  31. Skinner MK. Regulation of Primordial Follicle Assembly and Development. Hum Reprod Update 2005; 11 (5): 461–71.
  32. Steinkampf MP, Mendelson CR, Simpson ER. Effects of Epidermal Growth Factor and Insulin-like Growth Factor I on the Levels of mRNA Encoding Aromatase Cytochrome P-450 of Human Ovarian Granulosa Cells. Mol Cell Endocrinol 1988; 59 (1–2): 93–9.
  33. Ipsa E, Cruzat VF, Kagize JN et al. Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor Action in Reproductive Tissues. Front Endocrinol 2019; 10: 777.
  34. Hsueh AJW, Kawamura K, Cheng Y et al. Intraovarian Control of Early Folliculogenesis. Endocrine Rev 2015; 36 (1): 1–24.
  35. Денисенко М.В., Курцер М.А., Курило Л.Ф. Динамика формирования фолликулярного резерва яичников. Андрология и генитальная хирургия. 2016; 17 (2): 20–8. [Denisenko M.V., Kurtser M.A., Kurilo L.F. Trends in the formation of the ovarian follicular reserve. Andrology and Genital Surgery. 2016; 17 (2): 20–8 (in Russian).]
  36. Taghavi SA, Ashrafi M, Mehdizadeh M et al. Toll-like receptors expression in follicular cells of patients with poor ovarian response. Int J Fertil Steril 2014; 8 (2): 183–92.
  37. Dupont J, Scaramuzzi RJ. Insulin signalling and glucose transport in the ovary and ovarian function during the ovarian cycle. Biochem J 2016; 473 (11): 1483–501.
  38. Sreerangaraja Urs DB, Wu W-H, Komrskova K et al. Mitochondrial Function in Modulating Human Granulosa Cell Steroidogenesis and Female Fertility. Int J Mol Sci 2020. 21 (10): 3592.
  39. Ganesan S, Keating AF. Ovarian mitochondrial and oxidative stress proteins are altered by glyphosate exposure in mice. Toxicol Appl Pharmacol 2020; 402: 115116.
  40. Czuchlej SC, Volonteri MC, Scaia MF, Ceballos NR. Characterization of StAR protein of Rhinella arenarum (Amphibia, Anura). Gen Comp Endocrinol 2020; 295: 113535.
  41. Selvaraj V, Stocco DM, Clark BJ. Current knowledge on the acute regulation of steroidogenesis. Biol Reprod 2018; 99 (1): 13–26.
  42. Papadopoulos V, Aghazadeh Y, Fan J et al. Translocator protein-mediated pharmacology of cholesterol transport and steroidogenesis. Mol Cell Endocrinol 2015; 408: 90–8.
  43. Lounas A, Vernoux N, Germain M et al. Mitochondrial sub-cellular localization of cAMP-specific phosphodiesterase 8A in ovarian follicular cells. Sci Rep 2019; 9 (1): 1–10.
  44. Sugiura K, Su Y-Q, Diaz FJ et al. Oocyte-derived BMP15 and FGFs cooperate to promote glycolysis in cumulus cells. Development 2007; 134 (14): 2593.
  45. Park M, Shin E, Won M et al. FOXL2 Interacts with Steroidogenic Factor-1 (SF-1) and Represses SF-1-Induced CYP17 Transcription in Granulosa Cells. Mol Endocrinol 2010; 24 (5): 1024–36.
  46. Baker SJ, Spears N. The role of intra-ovarian interactions in the regulation of follicle dominance. Hum Reprod Update 1999; 5 (2): 153–65.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах