Clinical and morphological stages vulvar lichen sclerosus

Full Text

В 1976 г. Международное общество по заболеваниям влагалища и вульвы (ISSVD) утвердило новый термин относительно заболевания вульвы, проявляющегося белыми пятнами и бляшками, – «склерозирующий лихен» – СЛ (Lichen sclerosus). Заболевание характеризуется зудом, локализующимся в очагах поражения, в которых наблюдается дистрофия слизистых оболочек и кожи наружных половых органов (НПО), вплоть до их рубцевания и атрофии. Атрофические процессы не всегда сопровождают заболевание, именно поэтому термин «склероатрофический лихен вульвы» заменен на склерозирующий (СЛВ).

Наблюдается прогрессивный рост заболеваемости СЛВ с 7,4 (1991 г.) до 14,6 (2011 г.) на 100 тыс. женщин [1] как за счет истинного роста, так и за счет повышения качества диагностики и квалификации врачей. Возможно, это связано с повышенным интересом к заболеванию вульвы, которое в 2018 г. вошло в «топ-10» приоритетных для исследователей заболеваний [2].

Однако, согласно данным Информационного центра по генетическим и редким заболеваниям (GARD), Национальной организации по редким заболеваниям (NORD) и Национального института здоровья (NIH), СЛ входит в число орфанных заболеваний с выявляемостью 0,1–0,3% в клиниках общего профиля [3].

Результаты исследований последних лет указывают на то, что аутоиммунные нарушения являются наиболее значимым фактором в патогенезе заболевания среди женщин [3, 4]. В патогенезе заболевания основная роль принадлежит аутоиммунным нарушениям, а именно активации Th1-клеточного иммунного ответа, некоторые исследователи отмечают влияние инфекционно-вирусных агентов, а также микроциркуляторных, генетических и гормональных факторов [3–7].

Симптомы СЛВ значительно варьируют от бессимптомных в 39% случаев [8] до выраженного зуда и жжения, наблюдающихся преимущественно в вечернее время суток [9]. Помимо яркой клинической картины в 2,1–5% случаев имеется риск злокачественной трансформации заболевания [10, 11]. При этом вклад СЛ в развитие плоскоклеточного рака вульвы, по данным ряда исследователей, составляет от 28,5 до 61% [12, 13].

Диагностические критерии и симптомы проявления СЛ у женщин в зависимости от возраста и длительности течения заболевания мало изучены. Часто диагностика заболевания является запоздалой, а назначенное лечение неоправданным и неэффективным (антибактериальная, противовирусная, заместительная гормональная терапии) или слишком радикальным (хирургическое лечение). Разнообразие клинических проявлений СЛВ побуждает пациенток наблюдаться у нескольких смежных специалистов (гинеколог, дерматолог, психотерапевт, уролог).

Цель исследования – определить ведущие клинические симптомы и факторы риска СЛ, выявить особенности заболевания на ранней и поздней стадиях.

Материалы и методы

На базе отделения эстетической гинекологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» изучен анамнез и клинические симптомы 102 пациенток с диагнозом СЛВ, выявленным с 2017 по 2020 г. Критериями включения стали возраст от 21 года и старше, верификация заболевания по данным клинического осмотра и гистологического исследования (после получения информированного согласия). Биопсия вульвы выполнялась при помощи одноразового стерильного инструмента – Dermo Punch. Проводилась мультифокальная биопсия нескольких элементов СЛВ под местной анестезией 1–2% раствора лидокаина в объеме 0,1–0,15 мл на один участок. Забранный участок имел диаметр 3,5 мм, длину 4–5 мм. После фиксации в 10% нейтральном растворе формалина в течение 24 ч материал заливали в парафин. Далее срезы окрашивались гематоксилином и эозином, и проводилось морфологическое исследование. В контрольную группу (n=113) вошли относительно здоровые женщины, обратившиеся с целью ежегодного гинекологического осмотра, с диагнозом «вульвовагинальная атрофия». Признаков СЛВ по данным клинико-анамнестического обследования у пациенток группы сравнения не выявлено.

Статистический анализ данных проводили с помощью пакета программ Statistica 10 и R 3.6.2. Для качественных признаков определяли частоту и процент встречаемости, для количественных – среднее, стандартное отклонение, а также медианы, минимум и максимум. Сравнение распределений качественных признаков между группами выполняли с помощью точного критерия Фишера. Сравнение количественных признаков между группами заболевания и контроля осуществляли с помощью критерия Манна–Уитни и t-критерия Стьюдента. Связь встречаемости отдельных симптомов с возрастом выявляли с помощью ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считались результаты с p<0,05.

Результаты и обсуждение

Проанализирован анамнез 102 пациенток в возрасте от 21 до 78 лет (средний возраст составил 50,6±13,9 года). Определялось 2 пика заболеваемости: 52% (53/102) женщин в менопаузальном возрасте, 22% (22/102) в репродуктивном возрасте от 30 до 39 лет (табл. 1). Интересно, что 23% (15/64) женщин связывали появление заболевания с наступлением менопаузы, 16% (10/64) – с окончанием послеродового периода и/или периода лактации, что говорит о значимости гормонального фактора как триггерного фактора более раннего проявления заболевания по сравнению с женщинами, не имеющими эстроген-дефицитных состояний. В 36% (23/64) заболевание ассоциировалось со стрессовыми факторами, при этом 13% (8/64) женщин не связывали возникновение заболевание с каким-либо фактором.

 

Таблица 1. Распределение женщин со СЛВ по возрастным группам (n=102) Table 1. Distribution of women with vulvar lichen sclerosus (VLS) by age group (n=102)
Возрастной интервал, лет	1-я группа (21–29)	2-я группа (30–39)	3-я группа (40–49)	4-я группа (50–59)	5-я группа (60–69)	6-я группа (70–79)
Число женщин, n (%)	8 (7,84)	22 (21,57)	13 (12,75)	26 (25,49)	28 (27,45)	5 (4,9)

 

Анализ росто-весовых показателей выявил, что пациентки со СЛВ имеют избыточную массу тела и ожирение 1-й степени, индекс массы тела (ИМТ) составил 26,5±4,7 (рис. 1).

 

Рис. 1. Средние значения росто-весовых показателей и ИМТ у пациенток со СЛВ.

 

Большинство исследуемых пациенток со СЛВ имели низкий уровень физической активности (76%, 32/42), средняя длительность сна составляла 6,6 ч и менее (р=0,015). Пациентки испытывали частые стрессы и имели низкую устойчивость к воздействию стрессовых факторов. Среди гинекологических заболеваний у пациенток со СЛВ чаще диагностировались миома матки (42%, 42/100; p=0,02) и генитальный эндометриоз (29%, 29/100; p=0,006). Среди экстрагенитальных заболеваний преобладали эндокринные (54/101, 53,5%; p<0,001), аутоиммунные (53/101, 52,9%; p<0,001), заболевания МВС (53,5, 54%; p=0,01) и кожи (13,9, 14%; p=0,04), доброкачественные заболевания молочных желез (26/91, 28,6%; p=0,02). Структура экстрагенитальных заболеваний указана на рис. 2. Наличие рубцовых деформаций промежности как фактора риска развития СЛВ отмечалось у 46,91%. Только 5% женщин имели отягощенный по СЛВ семейный анамнез по женской линии.

 

Рис. 2. Структура перенесенных экстрагенитальных заболеваний у 1-й (СЛВ) и 2-й группы (контрольной).

 

Мы провели анкетирование пациенток по валидированной визуальной аналоговой шкале, согласно которой у большинства наблюдалось сочетание различных симптомов, среди которых статистически значимо (p<0,001) преобладали: зуд НПО (79%), сухость (55%), жжение (47%), диспареуния (43%) и болезненность в НПО (24%). Бессимптомное течение заболевания фиксировалось в 11% случаев (рис. 3).

 

Рис. 3. Клинический случай морфологически подтвержденного СЛ у пациентки 35 лет без проявлений на вульве (зуд и сухость в НПО по визуальной аналоговой шкале 10 баллов каждый).

Длительность заболевания – 4 года. Справа фрагмент кожи вульвы с морфологическими признаками СЛ: 1 – гиперкератоз эпидермиса; 2 – глубокий акантоз; 3 – очаговая воспалительная инфильтрация; 4 – фиброз в сосочковом слое дермы. Окраска гематоксилином и эозином. Объектив 4×. Окуляр 10×.

 

Следует отметить, что 15% (15/102) пациенток основной группы предъявляли жалобы на локальное побеление НПО, а 8% (8/102) – на сужение интроитуса, что не наблюдалось ни у одной женщины группы контроля (p<0,01); 14% (14/102) женщин основной группы отмечали наличие трещин НПО, что фиксировалось в 2 раза реже в контрольной группе (7/112, 6%). Одномоментно наблюдалась комбинация от 2 до 12 симптомов (чаще от 2 до 6 признаков), при этом чаще сочетались жжение и боль в НПО, сухость и боль в НПО (p<0,001).

Согласно распределению пациенток на рис. 4 видно, что первичные симптомы заболевания не зависят от возраста пациентки.

 

Рис. 4. Распределение основных симптомов заболевания по возрастным группам.

Доля признаков (не соответствует доле женщин с данным признаком, так как некоторые пациентки имели несколько признаков).

 

В настоящий момент не существует общепринятой как клинической, так и гистологической классификации заболевания. А. Latini и соавт. (2018 г.) предложена классификация заболевания, основанная на разделении СЛ на ранние и поздние стадии, по данным субъективных и клинических симптомов заболевания [14]. Основным критерием для поздней стадии являются структурные изменения НПО в виде сужения входа во влагалище, слияния половых губ между собой и наличие осложнений (трещины, эрозии и рубцевание тканей). S. Regauer и соавт. (2004 г.) также определили, что гистологическая картина на ранних стадиях СЛ значительно отличается от поздних [15].

Как видно из табл. 2, по данным нашего исследования не выявлено существенной разницы между стадиями СЛ, ранней и поздней, и жалобами, предъявляемыми пациентками.

 

Таблица 2. Связь длительности СЛ и субъективных симптомов заболевания Table 2. Relationship between the duration of LS and subjective symptoms of the disease
Стадия заболевания	Жалобы (субъективные симптомы)	Процент имеющихся жалоб от общего числа женщин с данной формой заболевания	Объем выборки, n
Ранняя	Боль во влагалище	90,32	31
	Отсутствие симптомов	87,10	31
	Жжение во влагалище	83,87	31
	Боль в НПО	83,87	31
	Зуд во влагалище	83,87	31
	НМ при повелительном позыве	83,87	31
	Сухость во влагалище	70,97	31
	НМ при кашле, чиханьи, смехе	70,97	31
	Диспареуния во влагалище	62,07	29
	Жжение в НПО	54,84	31
	Сухость в НПО	54,84	31
	Диспареуния в НПО	51,72	29
	Зуд в НПО	32,26	31
Поздняя	Боль во влагалище	91,55	71
	Отсутствие симптомов	90,14	71
	Жжение во влагалище	81,69	71
	НМ при повелительном позыве	73,53	68
	Зуд во влагалище	73,24	71
	Боль в НПО	72,86	70
	Диспареуния во влагалище	69,09	55
	Сухость во влагалище	62,86	70
	Диспареуния в НПО	60,00	55
	НМ при кашле, чиханьи, смехе	52,17	69
	Жжение в НПО	52,11	71
	Сухость в НПО	40,85	71
	Зуд в НПО	16,90	71

 

При первичном осмотре всем пациенткам проведен тщательный гинекологический осмотр с фоторегистрацией. При анализе кожно-слизистых элементов НПО в 43% очаги СЛ локализовались как на больших, так и на малых половых губах, в 21% располагались на вульве и перианальной области (в виде восьмерки) и в 17% – только на малых половых губах. Наиболее часто (46% случаев) в патологический процесс вовлекалась область клитора. Патологический процесс всегда ограничивался только областью вульвы, без вовлечения влагалища. Особого внимания заслуживает факт отсутствия видимых изменений НПО в 2% случаев (табл. 3).

 

Таблица 3. Локализация очагов СЛ НПО женщин Table 3. Localization of external genitalia LS foci in women
Клинические признаки	n	Абс.	%
Гиперкератоз/лейкоплакия	102	48	47,06
Отек слизистых	102	11	10,78
Эрозии и изъязвления	102	10	9,80
Экскориации, расчесы, трещины	102	53	51,96
Рубцевания	102	18	17,65
НПО в виде пергаментной бумаги	102	45	44,12
Тотальные белые участки	102	30	29,41
Атрофия НПО	94	17	18,09
Покраснения (эритема)	102	30	29,41
Петехии	101	8	7,92
Пузырьковые образования	102	0	0
Новообразования на вульве	102	1	0,98
Сращение половых губ	92	54	58,70
Сужение/стеноз входа во влагалище	102	11	10,78

 

Среди элементов СЛ НПО у женщин на ранней стадии чаще отмечались гиперкератоз/лейкоплакия (55%), отек слизистых (29%; p<0,001), на поздней стадии имелись участки в виде пергаментной бумаги (51%), эрозии (14%; p=0,03), сращение половых губ (71%; p<0,001) и сужение входа во влагалище (16%; p=0,03). Клинические признаки СЛВ НПО у пациенток со СЛВ указаны на рис. 5.

 

Рис. 5. Клинические симптомы заболевания у пациенток со СЛВ на ранней и поздней стадиях (%).

 

Временной интервал перехода возможно-обратимой ранней формы в позднюю остается предметом дискуссий, так как в большинстве случаев первичная стадия пропускается на врачебных осмотрах. Продолжительность заболевания у исследуемых пациенток составляла от 1 года до 28 лет (в среднем 6,2±6,1 года).

Чтобы понимать, какие изменения наблюдаются на разных стадиях СЛВ, необходимо изучить структуру тканей НПО на морфологическом уровне. После подписания информированного согласия до начала лечения выполнена биопсия вульвы у 67 (66%) из 102 женщин со СЛВ. Морфологическая картина СЛВ отличается выраженным гиперкератозом, истончением эпидермиса, формированием кератиновых кист, отсутствием эпидермальных выростов, дегенерацией базального слоя эпидермиса с вакуолизацией эпителиоцитов, фиброзом соединительной ткани и гомогенизацией коллагена в сосочковом слое дермы, отеком соединительной ткани, хроническим воспалением, представленным преимущественно лимфоцитами, но также могут встречаться плазматические клетки, эозинофилы и гистиоциты, чаще в виде полосовидного инфильтрата с экзоцитозом лимфоцитов в базальные отделы эпидермиса, утолщением стенок сосудов с расширением их просвета. Также может наблюдаться псориаформный паттерн с выраженным акантозом и гиперплазией эпидермиса.

Гистологическое исследование – самый достоверный и окончательный метод подтверждения заболевания, однако на ранних стадиях морфологическая картина может быть иной: отсутствие выраженного гиперкератоза и истончение эпидермиса, менее выражены или отсутствуют воспалительная инфильтрация, гомогенизация коллагена в сосочковом слое дермы. Наблюдаются фиброз в сосочковом слое дермы, непосредственно под базальной мембраной, утолщение коллагеновых волокон и увеличение внутреннего диаметра капилляров (рис. 6).

 

Рис. 6. Пациентка К., 33 года, длительность заболевания – 5 лет.

Справа – фрагмент кожи вульвы с ранней стадией СЛ: 1 – слабая воспалительная инфильтрация; 2 – расширенные капилляры; 3 – фиброз в сосочковом слое дермы. Окраска гематоксилином и эозином. Объектив 4×. Окуляр 10×.

 

При поздних формах СЛ воспалительный инфильтрат выражен слабо и расположен в глубоких отделах дермы. В гистологической картине преобладает гомогенизация коллагена в сосочковом слое дермы. Наблюдается дистрофия эпителиоцитов базального отдела эпидермиса. Эпидермальные выросты сглажены, отмечается гиперкератоз (рис. 7).

 

Рис. 7. Пациентка, Э., 37 лет, длительность заболевания – 12 лет.

Справа – фрагмент кожи вульвы с поздней стадией СЛ: 1 – вакуолизация эпителиоцитов базального слоя эпидермиса; 2 – выраженный отек и гомогенизация коллагена в сосочковом слое дермы. Окраска гематоксилином и эозином. Объектив 40×. Окуляр 10×.

 

Заключение

Таким образом, клинико-гистологическая картина СЛВ крайне полиморфная, что затрудняет раннюю диагностику заболевания. Пациентки со СЛВ характеризуются избыточной массой тела и ожирением 1-й степени (ИМТ³26,5), имеют низкий уровень физической активности и длительность сна 6,6 ч и менее. Пациентки склонны к частым стрессам и имеют низкую устойчивость к воздействию стрессовых факторов. Среди гинекологических заболеваний у пациенток со СЛВ чаще диагностируются миома матки (42%) и генитальный эндометриоз (29%). Среди экстрагенитальных заболеваний преобладают эндокринные (54%), аутоиммунные (53%), заболевания МВС (54%) и кожи (14%), доброкачественные заболевания молочных желез (28,57%). Наличие рубцовых деформаций промежности как фактора риска СЛВ отмечается у 46,9%; 5% женщин имеют отягощенный по СЛВ семейный анамнез. Выделяют раннюю и позднюю стадии СЛВ. Проведенное нами исследование показало, что субъективные симптомы СЛВ не связаны с возрастом пациенток, длительностью и стадией заболевания. Наиболее объективным методом стадирования заболевания остаются данные гинекологического осмотра. Так, для ранней стадии характерным признаком считается отечность слизистых, для поздней – изменение архитектоники НПО и наличие осложнений, таких как эрозии и изъязвления. Однако большинство признаков не являются строго специфичными для стадий СЛВ. В 11% случаев заболевание протекает без визуальных изменений на вульве, в этих случаях наиболее точным методом диагностики заболевания считается гистологическое исследование, которое позволяет установить диагноз даже на ранней стадии. Вне всякого сомнения, важно диагностировать СЛВ на ранней стадии, что позволит начать лечение своевременно, пока еще существует окно терапевтических возможностей.

About the authors

Anastasiia V. Sokolova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: urotub@yandex.ru

Graduate Student, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Russian Federation, Moscow

Inna A. Apolikhina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: i_apolikhina@oparina4.ru

D. Sci. (Med.), Prof., Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, Moscow

Nikon V. Zaitsev

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: a_sokolova@oparina4.ru

pathologist, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Russian Federation, Moscow

Lyudmila V. Chernukha

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: a_sokolova@oparina4.ru

dermatologist, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files