The role of 7-hydroxymatairezinol in modulation of estrogen metabolism and therapy for mastopathy

Cover Page

Abstract


Quantitative estimates of the effect of 7-hydroxymatairesinol (7-HMR) intake on estrogen balance and clinical aspects of the course of fibrocystic mastopathy have been carried out.

Aim. Assessment of effects 7-HMR on metabolism of estrogen (16a-OHE1, 2-OHE2, 2-OHE1, 2-OMEE1, 4-OMEE2, 4-OHE1, a ratio 2-OHE1/16a-OHE1, 2-OHE1/2-OMeE1 and 4-OHE1/4-OMeE1) and progesterone in daily urine at patients with fibrous and cystous mastopathy in the post-menopausal period.

Materials and methods. The analysis of metabolites of estrogen (16a-OHE1, 2-OHE2, 2-OHE1, 2-OMEE1, 4-OMEE2, 4-OHE1, ratios 2-OHE1/16a-OHE1, 2-OHE1/2-OMeE1 and 4-OHE1/4-OMeE1) and progesterone in daily urine with use of solid-phase immunofermental set (IFA) of «Amerscham International» on the analyzer of Amerkard by means of standard sets is carried out. Statistical 10.0 and Microsoft Excel spreadsheets were used in statistical material processing.

Results. It was found that taking 7-HMR (60 mg/day, 1 month) contributes to normalizing estrogen metabolism (decreasing estradiol, estrone, estriol, 16a-OHE1) and improves the clinical symptoms of mastopathy.

Conclusions. In patients with FCM, 7-HMR contributes to a decrease in hyperestrogenia-related tumor risks by lowering estrogen metabolites levels.


Full Text

Введение

Лигнан 7-гидроксиматаирезинол (7-hydroxymatairesinol – 7-HMR) из экстракта ели (Picea abies) является одним из основных лигнанов хвойных деревьев (до 80% от общего количества лигнанов) [1]. 7-HMR проявляет антиоксидантные [2], противовоспалительные, противомикробные и противоопухолевые свойства [3, 4]. Систематический анализ исследований 7-HMR указал на высокую биоусвояемость (>50%) и низкую токсичность молекулы. Противовоспалительные свойства 7-HMR обусловлены ингибированием белка NF-kB, опосредующего провоспалительные эффекты фактора некроза опухоли a, повышением экспрессии ферментов антиоксидантной защиты супероксиддисмутазы и гемоксигеназы-1 [5].

В экспериментах показано, что 7-HMR ингибирует рост гепатомы, опухолей молочной железы, матки, предстательной железы и аденоматозной полипозной кишечной неоплазии. Ранее нами было показано, что 7-HMR дозозависимо тормозит рост солидной карциномы Эрлиха даже на фоне приема эстрадиола [5]. Противоопухолевый эффект 7-HMR наиболее выражен при использовании 120 мг/сут 7-HMR: на 21-е сутки средний объем снижался на 620 мм3, что достоверно ниже, чем в группе контроля (D=0,59, p=0,00036). Прием 120 мг/сут 7-HMR достоверно тормозил интенсивность роста опухолевых узлов на фоне приема эстрогенов: средний объем опухолевого узла на 21-е сутки снижался на 322 мм3 (p=0,007) [6]. Хемореактомное моделирование свойств молекулы 7-HMR показало, что противоопухолевые свойства 7-HMR могут реализоваться посредством антиоксидантного эффекта (ингибирование гемоксигеназы-2), ингибирования белков циклинзависимых киназ 3/4, ингибирования эффектов фактора роста эпидермиса и белка mTOR [5]. Таким образом, имеющиеся данные указывают на противоопухолевый потенциал 7-HMR, в том числе и в случае эстрогензависимых опухолей.

Большинство опухолей молочной железы является эстрогензависимыми [7]. Развитию опухоли молочной железы часто предшествует диффузная кистозная мастопатия (ДКМ). Доброкачественные дисплазии молочной железы (N60.1 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра) связаны с нарушениями баланса эстрогенов (недостаток прогестерона, хроническая гиперэстрогения с преобладанием эстрадиола), приводящими к гиперпролиферации протокового и долькового эпителия молочных желез [8]. Развитие мастопатии ассоциировано с рядом особенностей гинекологического анамнеза (аборты, отсутствие кормления грудью, раннее менархе, поздняя менопауза, поздняя первая беременность и др.) и соматического анамнеза (нейроэндокринные патологии, ожирение, длительный психологический стресс) [9]. Поэтому использование 7-HMR у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией (ФКМ) с целью модуляции баланса эстрогенов может являться одним из важных способов торможения пролиферативных процессов в тканях молочной железы на самых ранних стадиях, наряду с купированием симптомов климактерического синдрома.

В настоящей работе проведены количественные оценки влияния приема 7-HMR на показатели эстрогенового баланса и клинические аспекты течения ДКМ.

Цель исследования – оценка эффектов 7-HMR на метаболизм эстрогенов (16a-ОНЕ1, 2-ОНЕ2, 2-ОНЕ1, 2-ОМеЕ1, 4-ОМеЕ2, 4-ОНЕ1, соотношение 2-ОНЕ1/16a-ОНЕ1, 2-ОНЕ1/2-OMeE1 и 4-OHE1/4-OMeE1) и прогестерона у женщин с ДКМ в постменопаузальном периоде.

Материалы и методы

Обследованы 90 женщин, проходивших лечение в ОБУЗ «Ивановский областной онкологический диспансер» в период с 2017 по 2020 г. Из них 60 пациенток составили первую группу с ДКМ. В контрольную группу вошли 30 женщин без признаков патологии молочной железы. Средний возраст обследуемых пациенток с ФКМ 52,57±0,81 года, пациенток контрольной группы – 57,13±0,46 года. Диагноз ФКМ поставлен маммологом по результатам маммографии, пункции под контролем УЗИ. Цитологическое исследование проводилось в цитологической лаборатории ОБУЗ ИООД. У всех женщин имели место проявления климактерического синдрома (КС), степень выраженности которого оценивали по шкале Грина.

Пациенткам произведено количественное определение метаболитов эстрогенов (16a-ОНЕ1, 2-ОНЕ2, 2-ОНЕ1, 2-ОМеЕ1, 4-ОМеЕ2, 4-ОНЕ1, соотношение 2-ОНЕ1/16a-ОНЕ1, 2-ОНЕ1/2-OMeE1 и 4-OHE1/4-OMeE1) в суточной моче с использованием твердофазного иммуноферментного набора (иммуноферментный анализ) «Amerscham International» на анализаторе фирмы «Амеркард» (Россия) при помощи стандартных наборов.

Пациентки с ФКМ в составе комплексной терапии получали лигнан 7-HMR в дозе 60 мг/сут в течение 30 сут. Метаболиты эстрогенов исследовали дважды – исходно (день «0» и после приема препарата день «30»).

Для стандартной обработки результатов исследования использовались методы математической статистики, включающие расчет числовых характеристик случайных величин, проверки статистических гипотез с использованием параметрических и непараметрических критериев, корреляционного и дисперсионного анализа. Сравнение прогнозируемых и наблюдаемых частот встречаемости исследуемых признаков проводилось с помощью критерия ÷2, T-критерия Вилкоксона–Манна–Уитни и теста Стьюдента. Использовались прикладная программа Statistica 10.0 и электронные таблицы Microsoft Excel. Помимо стандартных методов статистики в ходе анализа данных скрининга использованы новые математические подходы для установления интервалов информативных значений численных параметров [10], нахождения метрических сгущений в пространстве параметров биомедицинского исследования [11] и построения метрических карт [12].

Результаты и обсуждение

Обследованы 90 женщин в возрасте от 45 до 59 лет. Пациентки с ФКМ чаще имели высшее образование (ФКМ – 70%; относительный риск – ОР 3,5; 95% доверительный интервал – ДИ 1,68–7,29; контроль – 20%; p=0,000002), а пациентки контрольной группы (80%) – среднее образование (p=0,000002). Большинство обследованных женщин состояли в браке (ФКМ – 70%; контроль – 80%; p>0,05).

По особенностям менструальной и репродуктивной функции женщины исследованных групп не различались. Лактационный мастит чаще отмечен в анамнезе пациенток с ФКМ (ОР 3,5; 95% ДИ 1,68–7,29; p=0,000002), чем в контроле. Среди гинекологических заболеваний гиперплазия эндометрия чаще диагностировалась у пациенток с ФКМ (ОР 9,5; 95% ДИ 1,33–67,62; p=0,00001) в сравнении с группой контроля.

В структуре экстрагенитальных заболеваний пациенток с ФКМ по частоте встречаемости на первом месте находились заболевания системы кровообращения (IX), на втором – болезни органов пищеварения (XI), на третьем – болезни мочеполовой системы (XIV).

Средняя продолжительность КС – 2 года. Одни из ведущих проявлений КС у женщин обеих групп – приливы (86,6 и 90%; p>0,05) преимущественно легкой (76,6 и 80%; p>0,05) и средней (20 и 10%; p>0,05) степени тяжести. По шкале Грина у пациенток обеих групп преобладали психоэмоциональное напряжение – шкала психических симптомов (15,2±1,3 и 9,7±1,4 балла; p=0,02), шкала тревоги (6,7±0,7 и 6,1±0,8 балла, p>0,05), шкала депрессии (6,7±0,7 и 3,6±0,8 балла; p=0,001), вегетативные расстройства (4,0±0,4 и 4,5±0,5; p>0,05) и снижение сексуальной функции (46,6 и 53,5%; p>0,05).

Анализ взаимодействий уровней эстрогенов с другими клинико-лабораторными показателями пациенток

В ходе проведения исследования собрана информация о возрасте, анамнезе, уровнях различных метаболитов эстрогенов до и после приема 7-HMR. На рис. 1 приведена метрическая диаграмма, отражающая взаимодействия между исследованными параметрами.

 

Рис. 1. Метрическая диаграмма взаимодействий между показателями метаболизма эстрогенов и другими клинико-лабораторными параметрами.

 

Примечание. Расстояние между любой парой точек на диаграмме соответствует степени «взаимодействия» показателей: чем ближе точки, тем сильнее взаимодействуют (коррелируют) соответствующие показатели. Практически все метаболиты эстрогенов вошли в центральный кластер взаимодействий параметров. «Группа» – числовой параметр, отражающий основной диагноз пациентки (0 – контрольная группа, 1 – ФКМ, 2 – РМЖ).

Note. The distance between any pair of points on the diagram corresponds to the degree of indicator “interaction”: the closer the points are, the stronger the corresponding indicators interact (correlate). Almost all estrogen metabolites are included in the central cluster of parameter interactions. “Group” – a numerical parameter reflecting the main diagnosis of the patient (0 – control group, 1 – FCM – fibrocystic mastopathy, 2 – breast cancer).

 

Метрическая диаграмма показывает: корреляции между уровнями различных эстрогенов образуют единственный кластер на метрической диаграмме. В центре кластера расположены точки, соответствующие уровню основных метаболитов эстрогенов (эстрадиола и эстриола). Точки, лежащие вне кластера (уровни прегнандиола, 25(OH)D, глутатиона, нитраты и др.), гораздо слабее взаимодействуют с уровнями метаболитов эстрогенов, чем уровни метаболитов эстрогенов друг с другом.

В результате исследования метаболитов эстрогенов у пациенток с ФКМ выявлена гиперэстрогения в виде увеличения эстрадиола (ФКМ – 14,05±4,5 мкг/сут, p=0,02, рак молочной железы – РМЖ – 3,73±0,2 мкг/сут, p=0,02, контроль – 3,02±0,9 мкг/сут) и эстрона (ФКМ – 13,59±3,01 мкг/сут, p=0,002; РМЖ – 6,09±0,29 мкг/сут; контроль – 3,5±0,43 мкг/сут; p=0,002). Как известно, главными индукторами гормонозависимой пролиферации служат активные метаболиты эстрогена. Метаболитами эстрадиола являются два его гидроксипроизводных: 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) и 16a-гидроксиэстрон (16a-OHE1), соотношение которых имеет ключевое значение в развитии пролиферативных процессов молочных желез [6].

Взаимопревращения метаболитов эстрогена осуществляются монооксигеназами печени – цитохромами Р450 (СУР450), катализирующими образование гидроксипроизводных различных стероидов, что облегчает их растворимость и выведение с мочой. Цитохром СУР1А1 катализирует присоединение гидроксила во 2 и 16-м положениях углерода в молекуле эстрона (Е1). Изофермент СУР1А1, индуцируемый ксенобиотиками, в том числе продуктами термического разложения табака, катализирует образование 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1). Фермент CYP1B1 индуцируется канцерогенами и пестицидами и катализирует образование 16a-ОНЕ1 [13]. Метаболиты 2-ОНЕ1 и 16a-ОНЕ1 являются важными биомаркерами риска развития эстрогензависимых опухолей.

В частности, при повышении уровня 2-ОНЕ1 наблюдается усиление гибели опухолевых клеток in vitro. Эксперименты in vivo показали, что отношение концентраций 2-ОНЕ1/16a-ОНЕ1 является полезным биомаркером для оценки риска развития эстрогензависимых опухолей [14]. Значение 2-ОНЕ1/16a-ОНЕ1>2,0 соответствует сниженному риску развития ФКМ, РМЖ [15], эндометриоза, дисплазии и рака шейки матки, колоректального рака [16].

Средний уровень метаболита 2-ОНЕ1 в группах обследованных женщин находился в пределах референсных значений (ФКМ – 4,72±0,58 мкг/сут; РМЖ – 6,41±0,75 мкг/сут; контроль – 5,05±0,87 мкг/сут; p>0,05). Соотношение метаболитов 2-ОНЕ1/16a-ОНЕ1 в группах статистически достоверно не отличались (ФКМ – 1,67±0,09 мкг/сут; РМЖ – 1,71±0,21 мкг/сут; контроль – 1,9±0,09 мкг/сут). Высокие уровни агониста рецепторов эстрогенов 4-ОНЕ1 выявлены в группе пациенток с РМЖ (2,85±0,37 мкг/сут) по сравнению с уровнями у групп пациенток с ФКМ (0,88±0,09 мкг/сут, p=0,008) и контроля (1,19±0,09 мкг/сут, p=0,009).

Динамика показателей концентраций метаболитов эстрогенов у пациенток, получавших 7-HMR

В течение 1 мес пациентки с ФКМ получали 7-HMR по 30 мг 2 раза в сутки. В результате приема 7-HMR отмечены комплексные изменения концентраций метаболитов эстрогенов в суточной моче. Для представления динамики этих изменений в целом мы построили метрические карты, точки которых соответствуют определенным метаболитам (рис. 2).

 

Рис. 2-a. 

 

Рис. 2-б. 

 

Рис. 2-в. 

Рис. 2. Комплексные изменения концентраций метаболитов эстрогенов в динамике лечения 7-HMR (60 мг/сут, 1 мес) пациенток с ФКМ. Выделен кластер, соответствующий корреляциям концентраций метаболитов эстрогенов: а – метрическая диаграмма, день «0»; б – метрическая диаграмма, день «30»; в – динамика перемещения точек, соответствующих различным метаболитам эстрогенов. Черными стрелками отмечены статистически достоверные изменения показателей метаболизма эстрогенов.

 

В результате анализа метрических карт очевидно, что комплексным изменениям уровней эстрогенов соответствовало «центростремительное» движение точек, обозначающих отдельные метаболиты, в область центрального кластера (см. рис. 1). Особенно наглядно это центростремительное движение видно на рис. 2, в. Иначе говоря, до лечения точки были весьма разрозненны, т.е. уровни различных метаболитов эстрогенов достаточно слабо коррелировали друг с другом. Этому соответствует состояние ­дизрегуляции метаболизма эстрогенов.

В результате применения 7-HMR точки становились менее разрозненными и собирались в центральный кластер диаграммы (см. рис. 2, б), т.е. корреляции между уровнями различных метаболитов эстрогенов усиливались. Соответственно, 7-HMR способствовал повышению координации метаболизма эстрогенов и как следствие – осуществления биологических эффектов эстрогенов.

Установленному повышению координации метаболизма эстрогенов соответствуют результаты хемотранскриптомного анализа молекулы 7-HMR, в котором моделировались эффекты 7-HMR на изменения транскрипции генов в клетках опухоли молочной железы человека (линия клеток MCF7, неопубликованные данные). 7-HMR может снижать транскрипцию генов ATAD2 [17], WBP2 [18] и ARGLU1 [19], которые являются коактиваторами рецептора эстрогенов ESR1, стимулирующими транскрипцию эстрогензависимых генов.

По результатам хемотранскриптомного анализа молекула 7-HMR также способствовала повышению транскрипции генов LATS1 (негативный регулятор сигнального пути Hippo, ограничивающий пролиферацию клеток и стимулирующий реградацию рецептора эстрогенов ESR1 [20]), NR2C2 и SAFB2 (корепрессоры рецепторов эстрогенов [21]), BCAR3 (адаптерный белок, снижающий пролиферацию клеток при РМЖ за счет антиэстрогенового действия [22]). Описанные изменения транскрипции соответствуют усилению контроля метаболизма эстрогенов и корреляций между уровнями различных метаболитов эстрогенов (на что и указывает «центробежное» движение точек на диаграмме на рис. 2).

В результате приема 7-HMR выявлено снижение содержания эстрадиола (исходно – 14,05±4,5 мкг/сут; после приема 7-HMR – 1,57±0,1 мкг/сут; контроль – 2,91±0,9 мкг/сут; pисх.-после<0,05), эстрона (исходно – 13,59±3,01 мкг/сут; после приема 7-HMR – 2,37±0,01 мкг/сут; контроль – 2,23±0,75 мкг/сут; pисх.-после<0,05) и эстриола (исходно – 13,58±2,58 мкг/сут; после лечения 7-HMR – 3,17±0,35 мкг/сут; контроль – 6,48±0,04 мкг/сут; pисх.-после<0,05; pисх.-контроль<0,05) в группе пациенток с ФКМ (см. таблицу).

 

Влияние применения 7-HMR по 60 мг/сут в течение 30 дней на метаболизм эстрогенов у женщин с ФКМ (p<0,05)

The effect of 60 mg/day 7-HMR for 30 days on estrogen metabolism in women with FCM (p<0.05)

Эстроген

Группа ФКМ, день «0» (n=60), мкг/сут

Группа ФКМ, день «30» (n=60), мкг/сут

Группа контроля (n=30), мкг/сут

Эстрадиол

14,05±4,5

1,57±0,1

2,91±0,9

Эстрон

13,59±3,01

2,37±0,01

2,23±0,75

Эстриол

13,58±2,58

3,17±0,35

6,48±0,04

 

7-HMR способствовал снижению концентрации 16a-ОНЕ1 в суточной моче пациенток c ФКМ с 3,16±0,33 до 1,69±0,14 мкг/сут (p=0,03) после лечения. Также отмечен тренд к повышению значений соотношения метаболитов 2-ОНЕ1/16a-ОНЕ1 в группе пациенток с ФКМ (исходно – 1,91±1,09; после лечения – 3,12±3,02; p=0,09).

С клинической точки зрения прием 7-HMR в группе пациенток с ФКМ приводил к снижению болевых ощущений в молочной железе, повышенной чувствительности кожи, нагрубания и отечности. Эти изменения соответствуют снижению эстрогенной активности, которая зарегистрирована по результатам измерения уровней метаболитов эстрогена в суточной моче. Также отмечался выраженный клинический эффект в виде уменьшения психоэмоционального напряжения, снижения тревожности и депрессивного состояния, уменьшения соматических, вегетативных и сексуальных расстройств.

В результате терапии 7-HMR у пациенток с ФКМ улучшился ряд показателей по шкале GCS: снизились психоэмоциональное напряжение – шкала психических симптомов (11,2±1,4 балла; p=0,048), снизились баллы по шкале тревоги (6,3±0,9 балла, p>0,05), шкале депрессии (4,8±0,6 балла; p=0,0046) и вегетативные расстройства (3,2±0,3 балла; p=0,0028). Таким образом, отмечался отчетливый клинический эффект в виде уменьшения психоэмоционального напряжения, а также соматических и вегетативных расстройств.

Заключение

Доброкачественная дисплазия молочной железы является важным звеном в формировании опухолевой пролиферации. Для снижения риска возникновения РМЖ важно проводить адекватную терапию ДКМ, отличающейся наиболее выраженным риском малигнизации. Согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ 07 ноября 2018 №15-4/10/2-7235 [8] терапия ФКМ проводится с использованием препаратов прогестерона, растительных негормональных препаратов на основе экстрактов витекса священного (Agnus Castus), индол-3-карбинола, при гиперпролактинемии – агонистов дофамина, агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, даназола, нестероидных противовоспалительных средств и др. Тем не менее результаты лечения не всегда удовлетворительны и с точки зрения врача, и с точки зрения пациентки. 7-HMR, влияя на профиль эстрогеновых метаболитов, способствует снижению клинических проявлений КС, опухолевых рисков, связанных с гиперэстрогенией при кистозной мастопатии. Поэтому весьма актуально проведение дальнейших клинических исследований по изучению эффектов 7-HMR при мастопатии.

About the authors

Anna N. Rubashkina

Ivanovo State Medical Academy

Author for correspondence.
Email: Zima_1990@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9639-2525

Russian Federation, Ivanovo

Graduate Student, Ivanovo State Medical Academy

Nina P. Lapochkina

Ivanovo State Medical Academy

Email: lapochkina_n@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6722-2810

Russian Federation, Ivanovo

D. Sci. (Med.), Ivanovo State Medical Academy

Ivan Yu. Torshin

Federal Research Center «Informatics and Management»

Email: tiy135@ccas.ru
ORCID iD: 0000-0002-2659-7998
Scopus Author ID: 7003300274

Russian Federation, Moscow

Cand. Sci. (Phys.-Math.), Cand. Sci. (Chem.), Institute of Pharmacoinformatics, Federal Research Center “Computer Science and Control” of RAS

Olga A. Gromova

Federal Research Center «Informatics and Management»; Lomonosov Moscow State University

Email: gromova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7663-710X
Scopus Author ID: 7003589812

Russian Federation, Moscow

D. Sci. (Med.), Prof., Institute of Pharmacoinformatics, Federal Research Center “Computer Science and Control” of RAS, Lomonosov Moscow State University

References

  1. Hovelstad H, Leirset I, Oyaas K, Fiksdahl A. Screening analyses of pinosylvin stilbenes, resin acids and lignans in Norwegian conifers. Molecules. 2006; 11 (1): 103–14. doi: 10.3390/11010103
  2. Yamauchi S, Sugahara T, Nakashima Y et al. Radical and superoxide scavenging activities of matairesinol and oxidized matairesinol. Biosci Biotechnol Biochem 2006; 70 (8): 1934–40. doi: 10.1271/bbb.60096
  3. Smeds AI, Eklund PC, Willfor SM. Chemical characterization of high-molar-mass fractions in a Norway spruce knotwood ethanol extract. Phytochemistry 2016; 130: 207–17. doi: 10.1016/j.phytochem.2016.05.006
  4. Gerstenmeyer E, Reimer S, Berghofer E et al. Effect of thermal heating on some lignans in flax seeds, sesame seeds and rye. Food Chem 2013; 138 (2–3): 1847–55. doi: 10.1016/j.foodchem.2012.11.117
  5. Громова О.А., Торшин И.Ю., Рубашкина А.Н. и др. Систематический анализ фундаментальных и клинических исследований лигнана 7-гидроксиматаирезинола. Эффективная фармакотерапия. 2019; 15(13): 34–41. doi: 10.33978/2307-3586-2019-15-13-34-41 [Gromova O.A., Torshin I.Iu., Rubashkina A.N. et al. Sistematicheskii analiz fundamental’nykh i klinicheskikh issledovanii lignana 7-gidroksimatairezinola. Effektivnaia farmakoterapiia. 2019; 15(13): 34–41. doi: 10.33978/2307-3586-2019-15-13-34-41 (in Russian).]
  6. Громова О.А., Рубашкина А.Н., Филимонова М.В. и др. Адъювантная терапия лигнаном 7-гидроксиматаирезинолом как метод повышения онкологической безопасности приема эстрогенов. Эффективная фармакотерапия. 2018; 13: 14–9. [Gromova O.A., Rubashkina A.N., Filimonova M.V. et al. Ad»iuvantnaia terapiia lignanom 7-gidroksimatairezinolom kak metod povysheniia onkologicheskoi bezopasnosti priema estrogenov. Effektivnaia farmakoterapiia. 2018; 13: 14–9 (in Russian).]
  7. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. М., 2014. [Statistics of malignant tumors in Russia and CIS countries in 2012. Ed. by М.I. Davydov, Е.М. Аxel. Мoscow, 2014 (in Russian).]
  8. Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Артымук Н.В. и др. Доброкачественная дисплазия молочной железы. Клинические рекомендации (протокол), утв. МЗ РФ 07 ноября 2018 № 15-4/10/2-7235. М., 2018. [Adamyan L.V., Andreeva E.N., Artymuk N.V. et al. Benign breast dysplasia. Clinical recommendations (protocol), approved. Ministry of Health of the Russian Federation on November 07, 2018 No. 15-4/10/2-7235. Мoscow, 2018 (in Russian).]
  9. Каприн А.Д., Рожкова Н.И. Мастопатии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. (in Russian).] [Kaprin A.D., Rozhkova N.I. Mastopathy. Мoscow: GEOTAR-Media, 2019 (in Russian).]
  10. Torshin IYu. Optimal Dictionaries output information based on the criterion of Solvability and their applications in Bioinformatics. Pattern Recognition and Image Analysis 2013; 23 (2): 319–27.
  11. Torshin IYu, Rudakov KV. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. Part 2: Density properties. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016; 26 (3): 483–96.
  12. Torshin IYu, Rudakov KV. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 2: Metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017; 27 (2): 184–99.
  13. Swaneck GE, Fishman J. Covalent binding of the endogenous estrogen 16 alрfahydroxyesterone to estradiol receptor in human breast cancer cells: characterization and intranuclear localization. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 85: 7831–35.
  14. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. М.: Димитрейд График Групп, 2005. [Kiselev V.I., Lyashenko А.А. Molecular mechanisms of the regulation of hyperplastic processes. Мoscow: Dimitreid Grafik Grupp, 2005 (in Russian).]
  15. Сlemons M, Goss P. Estrogen and risk of breast cancer. N Engl J Med 2001; 344 (4): 276–85.
  16. Segars JH, Driggers PH. Estrogen action and cytoplasmic signaling cascades. Part I: MEmbrane-associated signaling complexes. TRENDS Endocrinol Metab 2002; 13 (8): 349–54.
  17. Zou JX, Revenko AS, Li LB et al. ANCCA, an estrogen-regulated AAA+ATPase coactivator for ERalpha, is required for coregulator occupancy and chromatin modification. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 (46): 18067–72. doi: 10.1073/pnas.0705814104
  18. Zhang D, Jiang P, Xu Q, Zhang X. Arginine and glutamate-rich 1 (ARGLU1) interacts with mediator subunit 1 (MED1) and is required for estrogen receptor-mediated gene transcription and breast cancer cell growth. J Biol Chem 2011; 286 (20): 17746–54. doi: 10.1074/jbc.M110.206029
  19. Dhananjayan SC, Ramamoorthy S, Khan OY et al. WW domain binding protein-2, an E6-associated protein interacting protein, acts as a coactivator of estrogen and progesterone receptors. Mol Endocrinol 2006; 20 (10): 2343–54. doi: 10.1210/me.2005-0533
  20. Britschgi A, Duss S, Kim S et al. The Hippo kinases LATS1 and 2 control human breast cell fate via crosstalk with ERalpha. Nature 2017; 541 (7638): 541–5. doi: 10.1038/nature20829
  21. Lee YF, Young WJ, Lin WJ et al. Differential regulation of direct repeat 3 vitamin D3 and direct repeat 4 thyroid hormone signaling pathways by the human TR4 orphan receptor. J Biol Chem 1999; 274 (23): 16198–205. doi: 10.1074/jbc.274.23.16198
  22. Van Agthoven T, van Agthoven TL, Dekker A et al. Identification of BCAR3 by a random search for genes involved in antiestrogen resistance of human breast cancer cells. EMBO J 1998; 17 (10): 2799–808. doi: 10.1093/emboj/17.10.2799

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Statistics

Views

Abstract - 31

PDF (Russian) - 4

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies