Mastodynia: Current data on the causes, course, diagnosis, and treatment approaches. A review

Full Text

Введение

Мастодиния – это медицинский термин симптома болезненных ощущений в молочных железах, также обозначаемый как масталгия, в большинстве случаев имеет доброкачественную этиологию и выявляется у 60–70% женщин репродуктивного возраста [1, 2]. Отмечено, что многие женщины с мастодинией обращаются за врачебной помощью только из-за боязни рака молочной железы (РМЖ) [3]. Альтернативной причиной обращения является влияние боли в молочных железах на качество жизни [4–6].

Мастодиния ассоциирована с предменструальным синдромом (ПМС), фиброзно-кистозной мастопатией, психологическими расстройствами и редко РМЖ. Некоторые эксперты считают, что только 15% женщин с мастодинией нуждаются в обезболивающей терапии, причем стратегией первого выбора видятся немедикаментозные подходы, такие как механическая поддержка груди, диетические рекомендации, психотерапия [2, 4]. В некоторых публикациях отмечается, что поздний старт терапии приводит к тяжелым рецидивам мастодинии и снижению качества жизни [6, 7].

Препараты, традиционно назначаемые при выраженной мастодинии (даназол, бромокриптин, тамоксифен), плохо переносятся, имеют большое количество противопоказаний, и, кроме того, за последние 15–20 лет рандомизированные исследования этих групп препаратов не проводились [8–10]. Мы проанализировали научную литературу с целью изучения терапевтического влияния одного из распространенных растений, Vitex Agnus-Castus (VAC, витекс священный, прутняк обыкновенный), на выраженность и продолжительность циклической мастодинии, его побочных эффектов по сравнению с плацебо или любыми другими препаратами.

Цель работы – проанализировать научные данные по эпидемиологии мастодинии/масталгии, ее влиянию на качество жизни; оценить противоречия в этиологии, определить диагностическую концепцию, классификацию, а также возможности терапии и роль VAC в коррекции болей в молочных железах у женщин.

Проведен поиск научных публикаций за последние 30 лет в основных исследовательских базах данных, CochraneLibrary, PubMed, Science Direct, Google Scholar, eLibrary; использованы понятия «масталгия/mastalgia», «мастодиния/mastodynia», «прутняк/Vitex Agnus-Castus (VAC)», «боль в груди», «боль в молочных железах/chest pain, breast pain». Ограничения поиска: полные тексты (обзоры, метаанализы, клинические испытания) на иностранных и русском языках. По результатам выявлено 158 документов, соответствующих критериям поиска, из которых 69 статей отобраны на основании их актуальности и общепринятых стандартов качества исследований.

Статистика, варианты, причины, клинические проявления

На определенных этапах жизни 60–70% женщин испытывают разную степень боли в молочных железах, а в 10–20% случаев эта боль описывается как сильная [11, 12]. Анализ литературы выявил две основные проблемы пациенток с мастодинией: потенциальное развитие РМЖ и наличие сильной боли, влияющей на качество жизни [4]. Большинство исследователей этого вопроса считают важной задачей врача успокоить пациентку, исключить РМЖ, выяснить причины этих болей и в соответствии с причиной подобрать терапию [2, 4, 13]. Распространенность боли в молочных железах различается в зависимости от этнической принадлежности. Всего лишь 5% женщин азиатского происхождения сообщают о мастодинии, в то время как исследования в Великобритании выявили 60% женщин [2].

Циклическая боль в молочных железах возникает за 1–2 нед до менструации, чаще ее испытывают пациентки 30–40 лет [7]. Обычно ощущается диффузно в обеих молочных железах, с возможной иррадиацией в плечо и подмышечную впадину, ее выраженность зачастую снижается/купируется с началом менструации. Циклическая мастодиния спонтанно разрешается у 20% пациенток и сохраняется у 65% после лечения [11, 14]. Она также может разрешиться гормональным событием, таким как беременность или менопауза, поэтому патогенетическим фактором ее возникновения считается гормональная стимуляция паренхимы молочной железы, особенно в конце лютеиновой фазы менструального цикла [4, 11, 15]. У многих женщин мастодиния наблюдается на протяжении многих лет, вплоть до менопаузы, если ее не лечить [6].

Нециклическая мастодиния – односторонняя боль, чаще локализуется в определенном квадранте молочной железы и наблюдается у пациенток старшей возрастной группы, от 40 до 55 лет, особенно в перименопаузе [15]. Описано несколько объективных причин нециклической мастодинии, включая кисты, перидуктальный мастит, растяжение связок Купера, травматический жировой некроз, болезнь Мондора, диабетическую мастопатию и новообразования [12, 15]. Нециклическая боль в молочных железах может возникать в результате изменений анатомических структур, предшествующей травмы грудной клетки или хирургического вмешательства, повреждения мышц или суставов. Данный вид боли может разрешиться без лечения в 50% случаев, а лечению поддается сложнее [12].

Некоторые заболевания, не связанные с молочной железой, могут имитировать мастодинию. Среди них реберный хондрит, или синдром Титце (болевой синдром хрящевых реберных соединений), боль в нервных корешках, как при шейном спондилите, и опоясывающий герпес. Боль в груди может возникать по разным причинам, таким как ишемическая болезнь сердца, билиарная боль и пептическая язва [12, 15, 16, 25].

В Великобритании проведено лонгитудинальное исследование, в котором оценивали тип и длительность мастодинии у 258 женщин с болями в молочных железах, которых обследовали дважды: исходно и через 2–7 лет после этого. Боль сохранялась у 65% при повторном визите, была цикличной у 2/3. В случае купирования имела место в среднем на протяжении 6,8 года, а при наличии на контрольном осмотре – от 2 до 30 лет. Облегчение или существенное уменьшение выраженности боли в 22% случаев оказалось спонтанным, а в остальных ассоциировано с гормонально связанным событием (менопаузой, беременностью или использованием оральных контрацептивов – ОК).

Циклическая мастодиния, которая проявилась до 20 лет, характеризовалась затяжным течением. Среди пациенток с нециклической болью часть испытали облегчение в среднем через 3 года, у других боли сохранялись на протяжении 3–22 лет. В 1-м случае облегчение было спонтанным и редко сопровождалось гормонально связанным событием. Около 70% женщин как с циклической, так и с нециклической мастодинией считали, что их боль требует активного лечения. Это исследование показало, что тип боли и возраст пациентки при манифестации мастодинии могут в некоторой степени позволить предсказать ее будущее течение и помочь в выборе терапии [15].

Эндокринные и другие нарушения как причины мастодинии

Точная этиология данного состояния остается невыясненной. Однако есть мнение, что повышенная чувствительность ткани молочной железы к гормональным изменениям во время менструального цикла играет важную роль в развитии циклической мастодинии. Более того, эта циклическая боль часто купируется при беременности или менопаузе, что подтверждает роль гормональных изменений [7, 11, 16].

Исследователи выделяют три основных теории относительно этиологии циклической боли: увеличение секреции эстрогенов (относительное или абсолютное), недостаточная выработка прогестерона (относительная или абсолютная), гиперпролактинемия [16]. Есть данные, которые не подтверждают первые две теории, поскольку обнаружено, что уровни гормонов не имеют значимых различий у женщин с мастодинией и без нее; однако есть и другие исследования, показывающие значительно сниженный уровень прогестерона в лютеиновую фазу, что подтверждает вторую теорию [17, 18].

Согласно результатам F. Peters и соавт (1981 г.) у женщин с мастодинией выявлены относительно высокие уровни пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой [19]. Высвобождение ПРЛ, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов значительно выше у пациенток с циклической мастодинией, чем в контрольной группе. Кроме того, базальные уровни тиреотропина, Т3 и Т4 находились в пределах нормы у всех женщин, что свидетельствует о нормальном статусе щитовидной железы при доброкачественных заболеваниях молочной железы [20].

Основным патофизиологическим объяснением циклической боли в молочных железах является ее связь с лютеиновой фазой менструального цикла, а снижение ее выраженности происходит с началом менструации. Периодический дискомфорт связан с повышением уровня эстрогенов, которые стимулируют пролиферацию протокового эпителия молочной железы, и одновременно с этим снижается прогестероновая стимуляция стромы. Увеличение уровня ПРЛ, вызывающее повышенную секрецию протоков, также способствует боли и отеку в этой фазе. Некоторые авторы считают, что развитие циклической мастодинии на фоне гормональной терапии, такой как ОК и заместительная гормональная терапия (ЗГТ), а также купирование циклической мастодинии во время беременности/лактации и менопаузы являются обоснованием ее гормональной этиологии [11, 21–24].

Есть данные о связи приема некоторых лекарственных препаратов с болями в молочных железах: ОК, гормональная терапия эстрогенами и прогестероном, некоторые группы антидепрессантов, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и антигистаминные препараты [1–4, 25]. Выявлена высокая частота гиперпролактинемии (23,6%) у девушек, планирующих прием ОК (n=220, средний возраст – 21,6 года). На фоне их приема снижался уровень ПРЛ у большинства исследуемых с исходной гиперпролактинемией (90%), однако у 10% выявлено дальнейшее повышение ПРЛ, что сопровождалось выраженной мастодинией [26].

Существует много противоречивой информации в исследованиях 1980–90-х годов, где утверждается, что тревога, стресс, депрессия, напитки с кофеином, жирная диета и курение являются провоцирующими факторами мастодинии [7, 27–29]. Женщины с циклической мастодинией имели относительный избыток холестерина липопротеинов высокой плотности во время симптоматической поздней лютеиновой фазы менструального цикла и более высокое потребление жиров на протяжении всего цикла, чем здоровые женщины контрольной группы [29]. Эти наблюдения подтверждают гипотезу о том, что липиды (особенно холестерин липопротеинов высокой плотности) и диета с высоким содержанием жиров играют роль в патофизиологических характеристиках циклической мастодинии.

В исследовании 1984 г. C. Boyle и соавт. сравнили группу из 634 женщин с мастодинией и группу из 1066 женщин без жалоб. У потреблявших 31–250 мг кофеина в день вероятность мастодинии увеличивалась в 1,5 раза, а у тех, кто употреблял более 500 мг в день, – в 2,3 раза [27]. Другое исследование не нашло прямой связи мастодинии с частым употреблением продуктов и напитков с кофеином. Авторы этого обзора пришли к выводу, что врачам не нужно рекомендовать избегать продуктов/напитков с кофеином женщинам с мастодинией без соматической патологии [28].

В исследование C. Idiz и соавт., результаты которого опубликованы в 2018 г., включили 256 женщин c мастодинией и 200 без таковой, средний возраст участниц – 35,9±11,0 и 36,6±10,6 года соответственно, индекс массы тела и среднее число родов было выше в группе мастодинии (p<0,005). Не отмечено различий в курении, использовании ОК, употреблении алкоголя и чая (p>0,005), а женщины из контрольной группы употребляли больше фастфуда и десертов, выпивали больше воды и кофе и меньше тренировалась (p<0,005) [29].

Еще одно устоявшееся предположение – пациентки с мастодинией часто имеют невротические расстройства. С помощью анкетирования протестированы психоневротические профили 300 пациенток с мастодинией (циклической и нециклической). Уровни показателей, характерные для психоневротических расстройств, у пациенток с мастодинией оказались значительно ниже, чем у пациенток с диагностированными расстройствами, таким образом, авторы сделали заключение об отсутствии компонента психоневроза при возникновении мастодинии [4, 22, 30]. Тем не менее в крупном рандомизированном исследовании K. Johnson и соавт. (2006 г.) выявлена связь мастодинии с посттравматическим стрессовым расстройством, большой депрессией, паническими атаками, расстройством пищевого поведения, злоупотреблением алкоголем или насилием в семье. Женщины с болями в молочных железах чаще сообщали о фибромиалгии, хронической тазовой боли и синдроме раздраженного кишечника [31].

Значимость методов визуализации молочных желез у женщин с мастодинией

При всех типах мастодинии визуализация молочных желез полезна для определения потенциально поддающейся лечению причины этого состояния. Существует мало литературы, посвященной боли в молочных железах и визуализации молочных желез, даже несмотря на то что длительная или очаговая мастодиния является одним из показаний к диагностической маммографии вне рамок скрининга [32]. Единичные исследования продемонстрировали отсутствие существенной разницы в частоте выявления РМЖ у женщин, направленных на маммографию с мастодинией (0,5%) по сравнению с женщинами, у которых отсутствовала боль в молочных железах (0,5%), и пациентками, прошедшими маммографический скрининг (0,7%) [32].

Результаты визуализации также могут быть полезны для уменьшения беспокойства пациентки. Исследование различных методов визуализации у 99 женщин с очаговой мастодинией показало, что ультразвуковое исследование (УЗИ) полезно в первую очередь для успокоения пациенток в связи с невыявлением у них серьезной патологии [33]. Однако женщины, включенные в исследование, имели низкий риск развития РМЖ, в основном это молодые пациентки без семейного анамнеза РМЖ. Примерно у 20% основной причиной очаговой боли в молочных железах были кисты или доброкачественные образования [33].

В ретроспективном исследовании L. Tumyan и соавт. уточняли прогностическую ценность маммографии и сонографии в популяции с очаговой болью в молочных железах, для чего сопоставляли результаты этих исследований у 86 пациенток и выявление у них РМЖ в местах локализации болей в дальнейшем на протяжении 26,5 мес. Авторы сделали вывод о 100% надежности отрицательного результата маммографии и сонографии у пациенток с очаговой болью в молочных железах, если планируется последующее наблюдение и не вызывает подозрений физикальный осмотр [34]. Исследование V. Loving (2010 г.) показало, что УЗИ у женщин до 30 лет с очаговыми признаками и подозрениями на РМЖ предпочтительнее маммографии: УЗИ молочной железы имело 100% чувствительность с отрицательным прогностическим значением в 100% случаев [35].

Экспертная группа по визуализации молочных желез (Американская коллегия радиологов) опубликовала рекомендации для женщин с различными типами мастодинии в качестве единственного симптома [32]. Этот документ ориентирован на случаи невысокого риска РМЖ и тем не менее рекомендует всем женщинам с симптомами боли или без них проводить плановую маммографию в соответствии с существующими рекомендациями Американской коллегии радиологов по скринингу. Женщинам с циклической или двусторонней нефокальной болью или болезненностью в молочных железах обычно не требуется нестандартная визуализация (вне скрининга РМЖ) ввиду низкой вероятности выявления конкретной причины.

Пациенткам с нециклической, односторонней или фокальной болью может быть проведена визуализация, чтобы исключить маловероятное наличие РМЖ как причины боли, определить доброкачественную, поддающуюся лечению причину или исключить анатомические отклонения. У женщин до 30 лет с мастодинией УЗИ позволяет точнее поставить диагноз, чем маммография [32, 36]. В возрастной группе 30–39 лет может быть целесообразной односторонняя или двусторонняя маммография, поскольку некоторые небольшие онкологические образования в месте локализации боли видны только при данном виде обследования.

Маммография может быть показана пациенткам до 30 лет, если обнаружено подозрительное локальное поражение или история болезни пациентки и группа риска оправдывают облучение. Это исследование рекомендовано проводить пациенткам 40 лет и старше или пациенткам любого возраста на основании факторов риска и даты последней маммографии. Пока мало данных, позволяющих предположить, что магнитно-резонансная томография молочной железы или ядерная визуализация (молекулярная визуализация молочной железы или позитронно-эмиссионная маммография) соответствуют критериям соотношения риска и пользы или экономической эффективности, которые можно считать полезными при лечении боли в молочной железе [32].

Лечение

Большинство экспертов, изучающих мастодинию, считают, что любая боль, оцениваемая в 3 балла и выше по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), является достаточно сильной и требует коррекции [6, 37]. Есть мнение, что женщина, у которой не выявлено аномалий при клиническом обследовании и визуализации (УЗИ, маммография), может быть уверена в том, что риск невыявленного злокачественного новообразования молочной железы составляет менее 5%. Большинство женщин успокаиваются и начинают чувствовать себя комфортно, как только РМЖ исключен [38, 39].

Примечательным явился тот факт, что 70% женщин носят бюстгальтеры неправильного размера/формы. В исследовании M. Hadi (2000 г.) пациенток с мастодинией рандомизировали в 2 группы: 100 женщин получали даназол и 100 женщинам подобрали спортивные бюстгальтеры для ношения в течение 12 нед. У 42% участниц из 1-й группы отмечены выраженные побочные эффекты терапии, в то время как во 2-й 85% женщин отметили облегчение симптомов и улучшение качества жизни. Авторы этого исследования сделали вывод, что спортивные правильно подобранные бюстгальтеры облегчали боль, уменьшая чрезмерное растяжение связок Купера [40]. Поэтому на I этапе коррекции важно убедиться, что пациентка носит достаточно поддерживающий молочные железы и хорошо подобранный по размеру бюстгальтер [40], это особенно полезно при большом размере молочных желез [40, 41].

В литературе есть сообщения, что 4 нед релаксационной терапии принесли облегчение 60% пациенток [42], однако рандомизированные исследования, посвященные этому вопросу, не проведены. Большое количество авторов из Китайской Народной Республики высказывают предположение о позитивном влиянии акупунктуры на купирование циклической и нециклической мастодинии [43–45].

Фитоэстрогены, такие как генистеин, изофлавоны и соевое молоко, богатое генистеином, исследовали в качестве средств для лечения мастодинии. Соевое молоко изучали в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании с использованием коровьего молока в качестве контроля. Наблюдалось улучшение симптомов на 56% по сравнению с 10% в контрольной группе. Авторы сообщили о несоблюдении требований к проведению исследования из-за плохого вкуса соевого молока и возможном эффекте плацебо [7, 22].

Некоторые клиницисты продолжают назначать витамины B₁, B₆ и E, хотя их эффективность в лечении мастодинии не имеет убедительных доказательств. Более того, звучат категоричные заявления, что рутинное назначение витаминов не играет никакой роли и витаминные добавки не должны использоваться [46]. Недавний метаанализ также показал, что длительное употребление витамина E может увеличить риск геморрагического инсульта [47]. Однако есть исследования, оценивающие параметры антиоксидантной системы в динамике менструального цикла у женщин с мастодинией в сравнении со здоровыми, которые показали дефицит глутатиона на протяжении всего менструального цикла, периодическое снижение альфатокоферола и в меньшей степени – ретинола, которое зависело от уровня компенсаторных механизмов в системе антиоксидантной защиты. Авторы пришли к выводу, что назначение антиоксидантов, таких как глутатион, альфатокоферол и ретинол, патогенетически оправданно при их дефиците, который надо подтверждать лабораторными исследованиями сыворотки крови [48, 49].

Масло вечерней примулы представляет собой полиненасыщенную незаменимую жирную кислоту из цветов, которая содержит гамма-линоленовую кислоту, предшественник простагландина E1. Механизм его действия неясен, предположительно оно восполняет низкий уровень метаболитов гамма-линоленовой кислоты в плазме женщин, страдающих циклической масталгией. Многоцентровое рандомизированное исследование показало, что эффективность гамма-линоленовой кислоты аналогична эффективности плацебо, независимо от того, были добавлены витаминыантиоксиданты или нет [50]. Масло вечерней примулы использовали для лечения мастодинии до 2002 г., после чего Агентство по контролю за лекарственными препаратами Соединенного Королевства ограничило медицинское использование этого продукта [51]. Однако некоторые центры по-прежнему предпочитают его, полагаясь на мнения единичных экспертов и некоторые собственные исследования.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) продемонстрировали эффективность у 80% женщин, однако в России мастодиния не зарегистрирована в качестве показания к применению НПВС. В рандомизированном исследовании T. Colak и соавт. (2002 г.) обнаружено, что гель диклофенак, применяемый местно на болезненные участки молочных желез, эффективнее, чем гели с плацебо и ибупрофеном [52]. Среди 108 пациенток проведена терапевтическая оценка эффективности местного геля диклофенака на циклическую и нециклическую мастодинию: 1-я группа – 60 женщин с циклической мастодинией, 2-я – 48 с нециклическими болями. Пациенток в пределах каждой группы рандомизировали для использования геля диклофенака или крема плацебо 3 раза в день в течение 6 мес. Показатель боли значительно снизился в группе диклофенака в виде геля по сравнению с плацебо. Значимое уменьшение выраженности боли наблюдалось как при циклической, так и при нециклической мастодинии. Никаких побочных эффектов не зарегистрировано ни в одной из групп [52].

Влияние ОК, ЗГТ, менопаузальной гормональной терапии (МГТ) на мастодинию, по данным исследований, вариативно. В то время как у некоторых женщин может развиться мастодиния при приеме ОК или ЗГТ/МГТ, другие могут почувствовать облегчение болей в молочных железах. Исследования низкодозированных ОК (20 мкг этинилэстрадиола) не выявили усиления симптомов со стороны молочных желез по сравнению с плацебо [53].

Исследования местных, пероральных и парентеральных прогестагенов при мастодинии показали переменные результаты. Пероральные прогестагены, линестренол и промегестон, вводимые во время лютеиновой фазы, значительно уменьшили мастодинию у 66–80% женщин [54]. Не удалось найти систематических обзоров для оценки эффектов ЗГТ/МГТ при лечении мастодинии. Препараты ЗГТ или МГТ обычно увеличивают риск возникновения боли в молочных железах, что, вероятно, является причиной отсутствия испытаний ЗГТ/МГТ для лечения мастодинии.

Клиническую эффективность и безопасность вагинального микронизированного прогестерона для лечения мастодинии в течение 6 циклов с 19-го по 25-й день оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 80 женщин. Вагинальный прогестерон оказался значительно более эффективным, чем плацебо, в снижении средней оценки боли в груди по ВАШ и средней оценки болезненности груди при прикосновении [55]. В исследовании M. Brkic и соавт. (2016 г.) у 50 женщин с мастодинией отмечено снижение отношения эстрадиол/прогестерон на фоне шестимесячной терапии гелем прогестерона, а также снижение уровня эстрадиола на 24-й день по сравнению с таковым до терапии. На фоне лечения отмечено уменьшение болей и напряжения в молочных железах, количества и размеров кист (p<0,001) [56].

В российском исследовании терапевтического влияния трансдермального геля с прогестероном у 798 пациенток с жалобами на мастодинию провели оценку динамики симптомов с помощью ВАШ, опросника качества жизни SF-36 и УЗИ. Выраженность боли по ВАШ при включении составила 5,7 (5,0; 7,0) балла, через 3 мес терапии уровень боли статистически значимо снизился до 2,4 балла (1,0; 4,0), через 6 мес – до 1,0 (0,0; 2,0) балла. На 44,3% уменьшилась частота диффузных изменений, на 60,4% – узловых, на 61,8% – кистозных образований диаметром 10 мм и больше, на 44,3% – кистозных образований диаметром менее 10 мм [57].

В России для лечения циклической мастодинии зарегистрирован препарат с индол-3-карбинолом. В основе его терапевтического эффекта лежит антиэстрогенное и антипролиферативное действие, а также способность вызывать гибель клеток молочной железы с аномально высокой пролиферативной активностью. В плацебо-контролируемом исследовании 104 женщины с циклической мастодинией и исключенной гиперпролактинемией получали индолкарбинол по 400 мг/сут в течение 6 менструальных циклов и 52 принимали плацебо по 1 капсуле 2 раза в сутки. Боль в молочных железах по ВАШ значимо уменьшилась в группе терапии индол-3-карбинолом (84,4% против 53,3%, p=0,002), также отмечены стабилизация или уменьшение размеров кист, увеличение содержания в плазме крови глобулина, связывающего половые стероиды, и увеличение соотношения метаболитов эстрогенов в моче 2-гидроксиэстрона/16α-гидроксиэстрона [58].

По данным I. Fentiman (1987 г.), тамоксифен по 10 мг в день облегчает циклическую мастодинию в 70–90% случаев и нециклическую в 56%. Побочные эффекты при этой низкой дозе в течение 3 мес были минимальны и включали нерегулярные менструации и приливы [10]. Тамоксифен является препаратом выбора при мастодинии в большинстве специализированных маммологических клиник на Западе, но в России эти показания не зарегистрированы.

Терапия аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона – депо-формой гозерелина – в плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 147 случаев упорной рецидивирующей мастодинии в пременопаузе способствовала значительному снижению среднего количества дней выраженной масталгии, с 17,6 до 5,9 (на 67%). У пациенток, получавших гозерелин, наблюдалась сухость влагалища, приливы, снижение либидо, жирность кожи или волос, а также уменьшение размера молочных желез чаще, чем у пациенток в группе плацебо. Авторы исследования высказали мнение, что из-за риска побочных эффектов гормональные препараты следует использовать только в течение 2–6 мес [59].

Бромокриптин действует как дофаминергический агонист в гипоталамо-гипофизарной оси, результатом этого действия является подавление секреции ПРЛ, у 47–88% пациенток отмечалось значительное длительное облегчение боли в молочных железах. В метаанализе A. Srivastava и соавт. (2007 г.) обнаружено, что бромокриптин обеспечивает снижение средней оценки боли (по шкале ВАШ) на 16,31 по сравнению с плацебо. Тем не менее при его использовании отмечены такие побочные эффекты, как тошнота, рвота и головокружение у 1/2 пациенток, что требует приостановки лечения, а в 10% случаев терапия бромокриптином сопровождалась серьезными нежелательными явлениями. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств в США отозвало регистрацию бромокриптина по показаниям «подавление послеродовой лактации» и «предотвращение физиологической лактации» после нескольких случаев судорог. Его также не следует использовать в качестве стартовой терапии мастодинии [60].

Терапевтические эффекты VAC для лечения масталгии

Некоторые лекарственные растения обладают полезными целебными свойствами, оказывают существенное терапевтическое влияние на организм и широко используются в народной медицине как альтернатива и/или дополнение к фармакотерапии. По сравнению с химическими препаратами лекарственные растения связаны с меньшим риском нежелательных явлений, экологичны и в ряде случаев не уступают по эффективности [61]. Это побудило врачей широко использовать их в терапевтических целях. Одним из самых изученных лекарственных растений является Vitex Agnus-Castus, или прутняк обыкновенный, витекс священный, относящийся к семейству Verbenaceae. Это кустарниковое дерево в основном произрастает в тропических и субтропических регионах. В его ягодах и листьях в большом количестве содержатся эфирные масла, флавоноиды и дитерпены. Уже сообщалось о многих «точках приложения» VAC, включая лечение мастодинии и предменструальных жалоб, регулирование менструального цикла и бесплодия, помимо этого есть исследования его респираторных и сердечно-сосудистых эффектов [61, 62].

Циклическая мастодиния может быть связана с латентной гиперпролактинемией ввиду недостаточного ингибирующего действия дофамина на гипофиз. VAC известен своей дофаминергической активностью и возможным действием на латентную гиперпролактинемию [63]. Однако его лечебное воздействие на циклическую мастодинию остается неясным. В обзоре A. Carmichael проведен анализ и дана характеристика потенциала альтернативного терапевтического эффекта VAC при мастодинии [63].

R. Schellenberg и соавт. (2001 г.) провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в которое включили 170 женщин с мастодинией, получавших VAC или плацебо в течение 3 циклов (активные – 86; плацебо – 84). Средний возраст участниц – 36 лет. Результаты показали более значительное уменьшение выраженности мастодинии в группе, получавшей препарат витекса, по сравнению с группой плацебо (52% против 24%, p<0,001). О легких нежелательных явлениях сообщили 7 женщин (4 из 1-й группы и 3 из группы плацебо), ни одно из которых не привело к прекращению лечения. Авторы пришли к выводу, что VAC эффективен для облегчения симптомов мастодинии, связанной с ПМС, и хорошо переносится [64].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании M. Halaska и соавт. (1999 г.) препарат витекса священного назначали 48 пациенткам с циклической мастодинией в дозировке 30 капель 2 раза в день на протяжении 3 мес [65]. VAC хорошо переносился и эффективно контролировал симптомы циклической мастодинии. У пациенток, получавших препарат, интенсивность мастодинии, измеренная по ВАШ, значительно уменьшилась после одного или двух циклов лечения и оставалась сниженной после третьего цикла (n=48) по сравнению с группой плацебо (n=49); p=0,018; p=0,006. Не только интенсивность, но и продолжительность боли снизилась при лечении препаратом прутняка. В группе принимавших витекс священный 50% пациенток не испытывали сильной боли во время менструального цикла и только у 25% сильная боль сохранялась: 4% против 20% до лечения. Не отмечено различий в частоте нежелательных явлений между обеими группами (VAC: n=5; плацебо: n=4).

M. Atmaca и соавт. (2003 г.) в слепом рандомизированном исследовании оценили эффективность VAC в лечении циклической мастодинии, связанной с предменструальным дисфорическим расстройством, группа сравнения получала флуоксетин. VAC более чем на 50% снижал выраженность циклической мастодинии [66]. Крупномасштабное исследование с участием 1634 пациенток, страдающих циклической мастодинией в составе ПМС, выявило снижение ее частоты и выраженности через 3 мес терапии VAC [67]. Так, 80% врачей и пациенток оценили VAC как хорошее или очень хорошее средство, а 94% пациенток оценили переносимость лечения как хорошую или очень хорошую.

В проспективном многоцентровом исследовании эффективность VAC (20 мг нативного экстракта – 1 таблетка в день) при лечении циклической мастодинии изучали у 43 пациенток с ПМС в течение трех менструальных циклов и в последующем наблюдении. Использовали валидированный менструальный дистресс-опросник Рудольфа Муса (Moos Menstrual Distress Questionnaire – MMDQ), ВАШ и шкалу хорошего впечатления (Gi). По результатам, симптомы, связанные с ПМС, уменьшились благодаря лечению. Баллы по MMDQ значительно снизились (на 42,5%) – параметр основного эффекта (p<0,001). Симптомы постепенно возвращались после прекращения лечения, однако разница с исходным уровнем сохранялась (20%; p<0,001) вплоть до 3 последующих циклов. При снижении балла по MMDQ не менее чем на 50% по сравнению с исходным уровнем пациентки рассматривались как «отвечающие» на терапию, такими были 20 пациенток из 43. На фоне лечения показатель ВАШ снизился в поздней лютеиновой фазе (47,2%; p<0,01) и остался на уровне 21,7% (p<0,001), т.е. ниже исходного спустя 3 цикла после прекращения лечения. Уровень ПРЛ в крови в покое оставался в пределах физиологического диапазона на протяжении всего периода наблюдения [68].

S. Ooi и соавт. (2020 г.) опубликовали результаты систематического обзора и метаанализа, цель которого заключалась в оценке терапевтического воздействия VAC на циклическую мастодинию. Обзор включал 25 исследований (17 рандомизированных контролируемых и 8 нерандомизированных) [69]. Авторы сделали вывод, что VAC эффективен для уменьшения интенсивности боли в молочных железах и снижения повышенного уровня ПРЛ в сыворотке крови у пациенток репродуктивного возраста (18–45 лет) с ПМС или без него.

Стандартная доза составляла 20–40 мг/сут при продолжительности лечения 3 мес. Метаанализ выявил умеренную величину эффекта в пользу VAC по сравнению с плацебо (стандартизированная средняя разница SMD: 0,67, 95% доверительный интервал 0,5–0,85). Из включенных в анализ работ 7 клинических исследований показали, что VAC можно рассматривать в качестве равноценной фармацевтической терапии при циклической мастодинии наравне с агонистами дофамина, НПВС, ингибиторами обратного захвата серотонина и гормональными контрацептивами.

VAC безопасен и связан только с легкими и обратимыми побочными эффектами, наиболее частые из которых – тошнота, головная боль, желудочно-кишечные расстройства, нарушения менструального цикла, акне, зуд и эритематозная сыпь. Следует избегать применения препарата во время беременности или кормления грудью. Хотя для оценки безопасности VAC необходимы дальнейшие исследования, существующие данные указывают на то, что он является безопасным растительным лекарственным средством [69].

Заключение

Мастодиния – одно из частых симптомов приблизительно у 70% женщин моложе 55 лет, и только часть из них обращаются к врачу по этому поводу. Многие врачи ошибочно не рассматривают жалобы на болезненные ощущения в молочных железах как важные, даже в случае их выраженности, связывают их с психологическими проблемами, а в ряде случаев объясняют как физиологическую норму, соответственно, игнорируют состояние и не назначают лечение. Целесообразно рекомендовать пациенткам с мастодинией проанализировать по ВАШ тяжесть боли в молочных железах. Большинство экспертов по мастодинии считают, что любая боль от 3 баллов по ВАШ является достаточно сильной и требует терапии.

Женщинам нужно объяснять возможную связь менструального цикла и мастодинии, рекомендовать записывать ежедневные болевые ощущения на графике (от 1-го дня менструального кровотечения до 1-го дня следующего менструального кровотечения) не менее 3 циклов. Когда интенсивность мастодинии оценивается от умеренной до тяжелой, длится более 5 дней и является основной причиной дискомфорта, она считается патологической и требует обследования и лечения.

Управление болью часто определяется ее категоризацией. Тип боли и возраст женщины в момент манифестации мастодинии позволяют предсказать ее течение и определяют выбор тактики наблюдения/лечения. Так, циклическая мастодиния, которая проявилась до 20 лет, часто характеризуется затяжным течением с развитием выраженного болевого синдрома – эта группа пациенток требует особого внимания специалистов.

Разработаны критерии выбора метода визуализации молочных желез у женщин с мастодинией, основанные на возрасте, характеристиках боли, анамнезе:

• Женщины до 30 лет. УЗИ является первым выбором, учитывая его информативность в этом возрасте. Тем не менее маммография должна быть предложена, если есть подозрительные находки по результатам физикального осмотра или УЗИ или у пациентки есть семейный анамнез РМЖ в репродуктивном возрасте среди ближайших родственников.
• Женщины 30–39 лет. Рекомендуется УЗИ с возможным дополнительным проведением односторонней или двусторонней маммографии при локализованной боли или подозрительных находках по результату физикального осмотра или УЗИ.
• Женщины в возрасте 40 лет и старше. Следует проводить рентгеновскую маммографию в рамках скрининга РМЖ, независимо от жалоб.

Наиболее часто назначаемые за рубежом препараты (даназол, бромокриптин) плохо переносятся и обеспечивают временное облегчение. Их применение часто сопровождается побочными эффектами (головокружением, тошнотой, увеличением массы тела, запором, головной болью, болью в груди, нарушением зрения и желудочнокишечным кровотечением); у некоторых из этих препаратов не зарегистрированы показания к лечению мастодинии в России.

Есть убедительные лабораторные и клинические данные, что препараты на основе VAC безопасны и эффективны при лечении циклической мастодинии ввиду снижения/купирования интенсивности и продолжительности боли и отсутствия рецидивов спустя 3 мес после окончания терапии. VAC является альтернативой фармацевтической терапии циклической мастодинии наряду с агонистами дофамина, НПВС, ингибиторами обратного захвата серотонина и гормональными контрацептивами.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author`s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственной бюджетной научной темы «Улучшение качества жизни, здоровья и долголетия: фундаментально-прикладные аспекты», FGMZ-2023-0016.

Funding source. The study was conducted within the state budget research project, "Improving the quality of life, health, and longevity: fundamental and applied aspects," FGMZ-2023-0016.

About the authors

Olga Ya. Leschenko

Author for correspondence.
Email: loyairk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5335-1248

D. Sci. (Med.), Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

References

Supplementary files