Recurrent vulvovaginitis and vaginosis. Possibilities of effective therapy

Full Text

Здоровая микробиота влагалища является важным фактором поддержания здоровья женщины и предотвращает развитие инфекционно-воспалительных процессов влагалища. Нормоценоз влагалища характеризуется низким уровнем рН влагалища (3,8–4,5), что препятствует чрезмерному размножению условно-патогенных микроорганизмов и обусловлено защитными свойствами местной иммунной системы [1]. Любое нарушение микробного баланса может привести к развитию ряда урогенитальных состояний, включая аэробный вагинит (АВ) и бактериальный вагиноз (БВ), что может повлечь за собой развитие таких осложнений, как: воспалительные заболевания органов малого таза, возникновение и прогрессирование дисплазии шейки матки, бесплодие, внематочная беременность, нарушение репродуктивной функции и неблагоприятные исходы беременности (включая преждевременные роды и низкую массу тела плода при рождении) [2–4].

Инфекционно-воспалительные заболевания гениталий, вызываемые разными условно-патогенными и патогенными микроорганизмами, обнаруживаются у 70% всех гинекологических больных и у 55–60% беременных, которые обращаются за помощью в медицинские учреждения. В структуре данной категории заболеваний наиболее часто встречаются вагинальные инфекции и дисбиозы – от 30 до 80%. При этом более 60% носит рецидивирующий характер [5–7].

Эпителий влагалища представлен гормоночувствительным многослойным плоским неороговевающим эпителием. Состав влагалищной флоры влияет на рН влагалища. Под воздействием эстрогенов в слизистой оболочке влагалища накапливается гликоген, являющийся субстратом, необходимым для Lactobacillus. Гликоген метаболизируется до молочной кислоты и обеспечивает нормальный уровень рН влагалища в интервале 3,8–4,5, что подавляет чрезмерное размножение условно-патогенной микрофлоры [1]. Считается, что выработка H₂O₂ некоторыми видами Lactobacillus также необходима для подавления роста условно-патогенной микрофлоры [8].

Нормальная вагинальная микрофлора женщин репродуктивного возраста разнообразна и состоит из аэробных, факультативно-анаэробных и облигатно-анаэробных бактерий. При этом анаэробы доминируют над аэробами в соотношении 10:1 [9]. К грамположительным аэробам относят: Lactobacillus, Diphtheroids, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Group B Streptococci, Enterococcus faecalis; к грамотрицательным аэробам относят: Escherichia coli, Klebsiella species, Proteus species, Enterobacter species, Acinetobacter species, Citrobacter species, Pseudomonas species; анаэробные грамположительные кокки: Peptostreptococcus species, Clostridium species; грамотрицательные анаэробы Prevotella species, Bacteroides species, Bacteriodes fragillis species, Fusobacterium species, Veillonella species [1].

Патологические вагинальные выделения из влагалища отличаются по цвету и консистенции по сравнению с физиологическими выделениями и часто сопровождаются такими симптомами, как зуд, неприятный запах, диспареуния, дизурия [8]. Патологические вагинальные выделения, как правило, могут быть обусловлены инфекциями, передаваемыми половым путем, такими как Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium; нарушением соотношения представителей нормальной микрофлоры влагалища, что может сопровождаться или выраженной воспалительной реакцией (АВ), или протекать без воспаления (БВ).

Вульвовагинальный кандидоз

В настоящее время данные мировой литературы свидетельствуют о том, что наиболее частой причиной обращения женщин к гинекологу является БВ. БВ – клинический полимикробный невоспалительный синдром, возникающий в результате замены нормальной микробиоты влагалища (виды Lactobacillus spp., продуцирующие молочную кислоту и перекись водорода) на повышенную генерацию многочисленных видов облигатных и факультативных анаэробных микроорганизмов, например Bacteroides/Prevotella spp., Mobiluncus species, Veillonella spp., G. vaginalis и др. [10]. Основными жалобами пациенток при БВ являются жидкие гомогенные выделения из половых путей сероватого цвета с неприятным запахом протухшей рыбы, иногда женщины предъявляют жалобы на зуд и жжение, диспареунию. Отмечаются повышение рН>4,5, положительный аминный тест (усиление неприятного запаха при смешивании вагинального отделяемого с 10% раствором гидроксида калия).

АВ, в отличие от БВ, сопровождается воспалительными изменениями и наличием в основном аэробных комменсалов, включая Streptococcus группы B (S. agalactiae), E. faecalis, E. coli и S. aureus [11]. При АВ, как правило, наблюдаются гиперемия и отек наружных половых органов, бели (желтоватые или серозно-гнойные). Отмечается повышение рН>4,5, аминный тест отрицателен. Лечение антибактериальными препаратами пенициллинового ряда приводит к временному улучшению.

Этиологическим агентом вульвовагинального кандидоза (ВВК) чаще является Candida albicans, реже Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida krusei. Грибы рода Candida являются нормальным компонентом микрофлоры влагалища, однако при наличии факторов риска может происходить чрезмерное увеличение их количества.

При БВ при микроскопическом исследовании мазка на флору определяется множество ключевых клеток (клетки влагалищного эпителия, которые покрывает большое количество коккобацилл), большое количество кокко-бациллярных форм (бактерий в виде кокков и палочек), Lactobacillus практически отсутствуют, уровень лейкоцитов находится в пределах нормы; в отличие от БВ, при АВ определяются кокки, парабазальные эпителиальные клетки и повышенное количество лейкоцитов [8]; при ВВК – почкующиеся дрожжи, псевдогифы, большое количество лейкоцитов, лактобацилл, скопления эпителиальных клеток.

При БВ и АВ классические методы диагностики (микробиологический, иммуноферментный анализ) не информативны для диагностики, так как обычно не дают объективной информации о соотношении микроорганизмов. Использование исследования методом полимеразной цепной реакции – ПЦР (тест «Фемофлор-16») позволяет количественно оценить анаэробную, аэробную флору, в том числе ее соотношение к общей бактериальной массе [12].

При ВВК проведение бактериологического исследования, ПЦР-теста необходимо при подозрении на C. non-albicans, поскольку данные виды не всегда определяются при микроскопии [1].

Одной из главных проблем, с которой сталкиваются клиницисты в своей практике, является недостаточная эффективность лечения вульвовагинитов и вагинозов, склонность заболевания к рецидивированию. Согласно данным мировой литературы, частота рецидивирования вульвовагинитов и БВ достигает 75% [13]. Рецидивирующее течение ВВК наблюдается при наличии факторов риска (иммуносупрессивное состояние, некомпенсированный сахарный диабет, прием антибиотиков, прием комбинированных оральных контрацептивов, беременность и т.д.), однако в некоторых случаях рецидивы наблюдаются без очевидных факторов риска, что позволяет говорить о возможной роли генетических нарушений, лежащих в основе реализации противокандидозного иммунного ответа [14, 15].

При лечении БВ рекомендуемыми средствами (метронидазол, клиндамицин) процент излечиваемости составляет 80–90% [16], но процент рецидивирования БВ остается высоким [17, 18].

Также одной из причин более длительного и тяжелого течения, рецидивирования дисбиотических и инфекционно-воспалительных процессов нижнего отдела полового тракта является все чаще встречающаяся смешанная инфекция с возможным одновременным участием аэробов, анаэробов, грибов рода Candida в формировании патологического процесса. При смешанной инфекции добиться излечения труднее, чем при моноэтиологической. Этиологическим фактором полимикробных процессов является не один какой-либо отдельно взятый микроорганизм, а их ассоциация с присущими только ей биологическими свойствами, что предполагает назначение соответствующих препаратов, содержащих несколько компонентов с аддитивным действием [19].

По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения препараты, применяющиеся при лечении генитальных инфекций, должны обладать следующими критериями: высокая эффективность (не менее 95%), низкая токсичность, удобство применения, отсутствие резистентности, минимальная действующая доза, отсутствие противопоказаний для беременных или женщин в период лактации, препараты должны быть включены в национальные перечни основных лекарственных средств [20]. Согласно требованиям Международного экспертного совета Национального центра по контролю и профилактике заболеваний (США), при выборе препарата для лечения вагинальных инфекционно-воспалительных заболеваний рекомендовано отдавать предпочтение тем препаратам, которые обеспечивают элиминацию широкого спектра возможных возбудителей и обладают одновременно трихомонадоцидным, бактерицидным, противогрибковым, противовоспалительным, противоэксудативным и антиаллергическим действием. При этом лекарственное средство не должно оказывать выраженного повреждающего воздействия на лактобациллярную флору [21].

Существует 2 основных пути введения препаратов: системный (внутривенный, внутримышечный, пероральный) и локальный (внутривагинальный, ректальный и т.д).

Как правило, преимущество отдают топическим препаратам в связи с отсутствием системного действия на организм, минимальным риском побочных реакций, удобством применения, минимальным количеством противопоказаний, возможностью применения у больных с экстрагенитальной патологией, быстрым попаданием в очаг инфекции, быстрым действием и др. Среди всего арсенала препаратов, используемых в гинекологической практике, на долю местных антисептических и антибактериальных препаратов приходится 16%.

В настоящее время в аптеках имеется в наличии большое количество местных комбинированных препаратов, применяющихся при рецидивирующих вульвовагинитах и дисбиозах нижних половых путей. К ним относятся Тержинан (тернидазол 200 мг + неомицина сульфат 100 мг + нистатин 100 тыс. ед. + преднизолон 3 мг), Нео-Пенотран форте (метронидазол 750 мг + миконазола нитрата 200 мг) и Нео- Пенотран форте Л (метронидазол 750 мг + миконазола нитрата 200 мг + Лидокаин 100 мг), Клион-Д (миконазол 0,1 г + метронидазол 0,1 г), Макмирор комплекс (нифурател 0,1г + нистатин 200 МЕ), Полижинакс (нистатин + неомицин + полимиксин В) и др.

Использование препарата Тержинан в лечении неспецифических вагинитов и дисбиозов нижних отделов полового тракта демонстрирует хороший клинический эффект и переносимость препарата, что подтверждается данными литературы и результатами клинических исследований [22, 23]. Кроме того, Тержинан положительно воздействует на местный иммунитет, способствуя снижению экспрессионного уровня матричной РНК генов цитокинов, что может быть использовано в лечении рецидивирующих вульвовагинитов и дисбиотических состояний нижнего полового тракта [24].

В научно-поликлиническом отделении ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» накоплен большой опыт применения препарата Тержинан для лечения рецидивирующих генитальных инфекций. Тержинан относится к препаратам местного действия для лечения таких заболеваний влагалища, как БВ, неспецифический, кандидозный, трихомонадный или смешанный вульвовагинит. Препарат также предназначен для профилактики инфекций перед гинекологическими операциями, родами и абортами, до и после установки внутриматочных средств, перед гистерографией, при вагинитах во II триместре беременности. Действие препарата обусловлено свойствами входящих в его состав компонентов. Тернидазол (200 мг), производное имидазола, оказывает трихомонадоцидный эффект, действуя на строгие и факультативные анаэробы. При этом, в отличие от более ранних представителей группы 5-нитроимидазола, он не всасывается из слизистой оболочки влагалища и не оказывает системных эффектов. Неомицина сульфат (100 мг) относится к аминогликозидам – антибиотикам широкого спектра действия, эффективен по отношению к грамотрицательной микрофлоре и некоторым грамположительным коккам. Нистатин (100 тыс. ед.) является полиеновым противогрибковым препаратом, воздействуя на грибы рода Candida. В состав Тержинана также входит преднизолон (3 мг) – глюкокортикоид, обладающий выраженным противовоспалительным, противоэксудативным и противоаллергическим действием. Преднизолон в виде метасульфобензоата находится в соединении в виде эфира, что препятствует абсорбции и не вызывает характерного для других кортикостероидов системного эффекта. Кроме того, он нормализует микроциркуляцию в слизистой оболочке влагалища, способствуя притоку компонентов противовоспалительной защиты и оказывая регулирующее действие на факторы местного иммунитета и цитокины.

В Научно-поликлиническом отделении ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» под наблюдением находились 175 женщин в возрасте от 21 до 47 лет (средний возраст 31±2,3 года), отобранных методом случайной выборки, обратившихся с жалобами на выделения из половых путей, зуд, жжение и дискомфорт во влагалище и в области наружных половых органов.

Для постановки диагноза применялись традиционные общеклиническое и специальное гинекологическое обследования, которые включали: анализ анамнестических данных, жалоб пациентки, наружное физикальное обследование, осмотр слизистых оболочек влагалища и шейки матки в зеркалах, бимануальное гинекологическое исследование. Производились следующие лабораторные методы диагностики: микроскопия мазков из заднего свода влагалища, pH-метрия, бактериологическое исследование, комплексное исследование микрофлоры урогенитального тракта методом ПЦР в режиме реального времени – Фемофлор-16, ПЦР на патогены (N. gonorrhoeae, T. vaginalis, С. trachomatis, M. genitalium, вирус простого герпеса, цитомегаловирус – при их наличии пациентки исключались из исследования – и количественное определение вируса папилломы человека типа 21) – цитологическое исследование мазков с поверхности шейки матки.

Пациентки разделены на 4 группы: 1-я – 55 (31,4%) пациенток с подтвержденным диагнозом рецидивирующего АВ, 2-я – 43 (24,5%) пациентки с диагнозом рецидивирующего БВ, 3-я – 34 (19,4%) пациентки с диагнозом рецидивирующего ВВК, 4-я – 43 (24,5%) пациентки с выявленной рецидивирующей смешанной инфекцией.

К периоду наблюдения все обследуемые женщины вели половую жизнь, число половых партнеров варьировало от 1 до 25 и в среднем составило 2,7±0,6. Заслуживает внимания тот факт, что почти 3/4 пациенток – 108 (61,8%) – имели более одного полового партнера или частые случайные контакты и только 67 (38,2%) женщин – одного полового партнера.

У пациенток 1-й группы с диагностированным рецидивирующим АВ основными жалобами стали: повышенное количество выделений из половых путей (87,3%), зуд (84,3%,), жжение (80,3%), дискомфорт при половой жизни (12%), неприятный запах из половых путей (32,7%). При осмотре клинические признаки в виде гиперемии слизистой оболочки влагалища и вульвы, ее отека отмечены у 55 (100%) пациенток, умеренные выделения из половых путей – у 35 (63,7%), обильные выделения – у 10 (18,2%). При проведении пробы Шиллера в процессе расширенной кольпоскопии симптом «манной крупы» выявился у 48 (87,3%) пациенток. При микроскопии вагинальных мазков больных до лечения в 1-й группе преобладали грамотрицательные палочки и грамвариабельные кокки, грамположительные палочки встречались от единичных до нескольких десятков в поле зрения, определялось повышенное количество лейкоцитов.

У пациенток 2-й группы с диагнозом рецидивирующего БВ повышенное количество выделений из половых путей наблюдалось в 95,7% случаев, зуд – в 49,3%, жжение – в 53,4%, дискомфорт при половой жизни – в 24%, неприятный запах из половых путей – в 87,3%. При осмотре гиперемия слизистой оболочки влагалища и вульвы наблюдалась у 19 (44,2%) пациенток, умеренные выделения – у 22 (51,2%), обильные выделения – у 19 (44,2%). При проведении пробы Шиллера при расширенной кольпоскопии симптом «манной крупы» выявился у 7 (16%) пациенток. При микроскопическом исследовании вагинальных мазков преобладали мелкие грамвариабельные и грамотрицательные кокки, изогнутые грамвариабельные палочки, в то время как количество грамположительных палочек снижено, определялись «ключевые клетки», количество лейкоцитов в пределах допустимой нормы.

У пациенток 3-й группы с рецидивирующим ВВК повышенное количество выделений из половых путей наблюдалось у 96,7% пациенток, зуд – у 95,4%, жжение – у 95,9%, дискомфорт при половой жизни – у 32,4%, неприятный запах из половых путей – у 44,6%; при осмотре гиперемия слизистой оболочки влагалища и вульвы, ее отек – у 29 (85,3%), умеренные выделения из половых путей – у 27 (79,4%), обильные выделения – у 7 (20,5%) пациенток. При проведении пробы Шиллера при расширенной кольпоскопии симптом «манной крупы» определялся у 26 (76,5%) пациенток. При микроскопии вагинальных мазков обращали на себя внимание наличие дрожжевых клеток или псевдомицелий, повышенное количество лейкоцитов.

У пациенток 4-й группы с рецидивирующей смешанной инфекцией повышенное количество выделений из половых путей наблюдалось у 88,2% пациенток, зуд – у 88,3%, жжение – у 85,3%, дискомфорт при половой жизни – у 20,6%, неприятный запах из половых путей – у 55,6% пациенток; при осмотре гиперемия слизистой оболочки влагалища и вульвы, ее отек – у 31 (77,5%), умеренные выделения – у 22 (55%), обильные выделения – у 15 (37,5%) пациенток. При проведении пробы Шиллера в процессе расширенной кольпоскопии симптом «манной крупы» отмечен у 29 (72,5%) пациенток. При микроскопии вагинальных мазков до лечения в 4-й группе больных: грамвариабельные и грамотрицательные кокки, грамвариабельные палочки преобладали над грамположительными палочками, количество лейкоцитов повышено.

Всем женщинам в качестве специфического лечения назначен комбинированный препарат Тержинан. Препарат использовался в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, назначался по 1 таблетке вагинально 1 раз в сутки на ночь в течение 10 дней.

Оценивались эффективность терапии и частота рецидивирования с учетом динамики субъективных жалоб, клинической картины заболеваний и лабораторных критериев через 2 нед после окончания лечения, через 3 и 6 мес. Оценку эффективности лечения препаратом проводили по 3 критериям:

• оценка общего состояния и самочувствия пациенток;
• оценка клинических данных (анамнез и гинекологическое исследование);
• оценка лабораторных данных.

При оценке эффективности через 2 нед после терапии выявлена высокая эффективность лечения: у 165 (94,3%) пациенток лечение препаратом оказалось эффективным, и только у 7 пациенток терапия не дала полного эффекта (4%). У 3 (1,7%) пациенток наблюдалась аллергическая реакция на компоненты препарата, что послужило причиной отказа от лечения Тержинаном (рис. 1).

 

Рис. 1. Эффективность применения Тержинана через 2 нед после лечения.

 

Через 2 нед после лечения у пациенток 1-й группы жалобы на выделения из половых путей сохранились всего у 1 (1,8%) женщины, зуд и жжение – у 1 (1,8%), диспареуния – у 2 (3,6%); у пациенток 2-й группы выделения из половых путей, зуд и жжение, диспареуния наблюдались у 1 (2,3%) женщины; у пациенток 3-й группы жалобы на зуд, жжение сохранились у 1 (2,9%) женщины, жалоб на выделения из половых путей, диспареунию не отмечено; у пациенток 4-й группы жалобы на выделения из половых путей, зуд и жжение сохранились у 1 (2,3%) женщины, диспареунии не отмечено.

По результатам клинико-лабораторного исследования, проведенного через 2 нед после лечения, установлено, что эффективность терапии составила 94,3%, что проявлялось нормализацией степени чистоты влагалищного содержимого, нормализацией уровня рН среды влагалища (3,8–4,5), увеличением бактериальной массы за счет роста количества лактобактерий и уменьшением числа G. vaginalis, Enterobacterium spp., S. aureus, S. epidermidis, Mobiluncus spp., C. albicans.

Чрезвычайно важно, что общее улучшение состояния и купирование симптомов у большинства пациенток (65,5% – 115 пациенток) наступало уже на 3–5-й день лечения. Наблюдали изменение клинической картины и субъективных ощущений: характера выделений, уменьшение или исчезновение раздражения, зуда, жжения; по данным гинекологического осмотра – улучшение состояния слизистой оболочки влагалища и вульвы в виде уменьшения отека и гиперемии.

Приглашены на обследование 165 пациенток через 3 и 6 мес после окончания лечения. Из 165 пациенток через 3 мес после окончания терапии АВ выявлен у 1 (0,6%) пациентки, БВ – у 1 (0,6%) пациентки, ВВК – у 2 (1,2%) пациенток, смешанная инфекция – у 1 (0,6%) пациентки. Через 6 мес установлен рецидив АВ у 2 (1,2%) пациенток, БВ – у 2 (1,2%) пациенток, ВВК – у 2 (1,2%) пациенток, смешанная инфекция – у 3 (1,8%) пациенток.

Рецидивы через 3–6 мес наблюдения выявлены только у 14 (8,4%) из 165 пациенток (рис. 2).

 

Рис. 2. Эффективность применения Тержинана через 6 мес после лечения.

 

Таким образом, клинико-лабораторные данные свидетельствуют о высокой клинической эффективности препарата Тержинан, хорошей переносимости, отсутствии системного влияния на организм. Препарат не вызывает выраженного раздражающего действия на слизистую оболочку влагалища, удобен в применении, что позволяет считать антибактериальный препарат локального действия Тержинан эффективным и приемлемым средством для лечения рецидивирующих неспецифических вульвовагинитов, БВ, ВВК и смешанных инфекций. При применении Тержинана отмечали не только выраженное угнетение роста патогенной микрофлоры, но и существенное увеличение массы лактобактерий, что способствовало высокой эффективности лечения и снижению рецидивирования процесса.

About the authors

Vera N. Prilepskaya

National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: v_prilepskaya@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-7643-8346

D. Sci. (Med.), Prof., Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Russian Federation, Moscow

Ada T. Uruimagova

National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: ada.uruimagova@yandex.ru

Graduate Student, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Russian Federation, Moscow

Angelina A. Ivanova

National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: lina6345@yandex.ru

Graduate Student, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files