Effect of activated glycyrrhizic acid on epithelial cell lipidome in HPV-associated cervical lesions: A prospective cohort study

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To determine the change of lipid levels in the cervical epithelial cells during the treatment of chronic cervicitis and low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL) with 0.1% activated glycyrrhizic acid.

Materials and methods. The prospective cohort study included 40 patients with chronic cervicitis and 40 patients with LSIL. Cytological evaluation of cervical smears was performed according to the Bethesda system (2014). All patients received Epigen Intim Spray for 18 months. Amplification of type-specific DNA fragments of human papillomavirus (HPV) and human DNA (sampling control – SC) was done using a kit of reagents to detect, type, and quantitatively determine 21 HPV types by Quantum-21 HPV PCR. Lipid extract of a cervical epithelial scraping taken before and after therapy was analyzed by high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS). Lipids were identified using the Lipid Match R-script and by characteristic MS/MS. Correlation analysis of the lipidome of cervicovaginal fluid and SC was performed using the Spearman test, and the Mann-Whitney test was used to compare lipid levels at the two time points.

Results. During the treatment of chronic cervicitis, the levels of CL lipids 16:0_16:1_18:1_18:1, HexCer-NDS d20:0/26:0, PC 16: 0_18: 1 and 16: 0_20:4 were decreasing; during the treatment of LSIL, the levels of ceramides and glucosylceramides were decreasing. Chronic cervicitis is characterized by a positive correlation of SC smear with cardiolipins, glucosylceramides, and epithelial lipids with an ether bond; LSIL showed a negative correlation with phosphatidylcholines and phosphatidylethanolamines with an ether bond.

Conclusion. As a result of treatment with activated glycyrrhizic acid, the lipid spectrum of epithelial cells significantly changed, depending on the type of lesion. It is also necessary to consider SC scrapings in further studies of epithelial cell lipidome and the type of HPV-associated lesions that affects the adjustments.

Full Text

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является наиболее широко распространенной инфекцией, передающейся половым путем, и играет ключевую роль в развитии рака шейки матки, которое происходит через стадии прогрессирования воспаления, предраковые поражения, инициированные ВПЧ [1]. Активированная глицирризиновая кислота (АГК) является биологически активным веществом, проявляющим антиоксидантные, противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства [2–4]. A. Farooqui и соавт. установили, что воздействие АГК на линию раковых клеток шейки матки HeLa значительно снижало их жизнеспособность [5]. Установлена также эффективность АГК при терапии плоскоклеточных внутриэпителиальных поражений низкой степени (low-grade squamous intraepithelial lesion – LSIL) [6].

Соскоб эпителия шейки матки представляет собой малоинвазивный способ забора материала для определения типа ВПЧ и вирусной нагрузки, уровня экспрессии генов человека, для цитологического исследования. Липиды относятся к молекулам малой массы (до 2000 Да), участвующим во многих метаболических процессах, являющимся основными компонентами клеточных мембран [7, 8]. Липиды эпителиальных клеток шейки матки являются маркерами ее поражений, вызванных ВПЧ-инфекцией [9, 10]. Анализ влияния на липидомный состав эпителиальных клеток 0,1% АГК может быть информативен в отношении метаболических процессов, затрагиваемых при лечении ВПЧ-ассоциированных неопластических поражений.

Цель исследования – определение динамики уровней липидов в клетках эпителия шейки матки при лечении 0,1% АГК хронического цервицита и LSIL.

Материалы и методы

В проспективное когортное исследование включили 80 пациенток от 18 до 49 лет (средний возраст – 30±6 лет), обратившихся в научно-поликлиническое отделение ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова».

Критерии включения: возраст от 18 до 49 лет, ВПЧ высокого риска; интраэпителиальные поражения низкой степени тяжести (ВПЧ-ассоциированный хронический цервицит и LSIL), половая жизнь с презервативом в течение всего периода исследования, регулярный менструальный цикл, способность выполнять требования протокола, предоставление подписанного письменного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: беременность, период лактации, прием гормональной терапии, острые воспалительные заболевания, нарушение функции почек, печени, легких в стадии декомпенсации, психоневрологические заболевания.

Участниц разделили на 2 группы в зависимости от цитологического заключения: 1-я группа (n=40) – хронический цервицит, ассоциированный с персистенцией ВПЧ; 2-я группа (n=40) – LSIL и положительный тест на ВПЧ. Все пациентки применяли спрей 0,1% АГК интравагинально 3 раза в день 14 дней ежемесячно на протяжении 3 мес, затем делали перерыв 3 мес, затем повторяли 0,1% АГК по той же схеме. Контрольные временные точки – до начала терапии и через 12 мес. Комплексное обследование женщин включало сбор клинико-анамнестических данных, определение гинекологического статуса, цитологическое исследование, ВПЧ-типирование, липидомный анализ соскобов эпителия шейки матки. Цитологическую оценку мазков с шейки матки осуществляли по системе Bethesda (2014 г.).

Взятие биологического материала (соскоб эпителиальных клеток из зоны трансформации шейки матки и эпителия анальной области) для ВПЧ-типирования осуществляли в пробирки с физиологическим раствором. При выделении ДНК вируса использовали наборы «Проба ГС» (ДНК-Технология, Россия). Метод основан на использовании для лизиса клеток сильного хаотропного агента, с последующей сорбцией нуклеиновых кислот на твердом носителе, последующими отмывками сорбента и элюции ДНК с сорбента. Объем образцов после выделения составил 100 мкл. Амплификацию типоспецифических фрагментов ДНК ВПЧ и человеческой ДНК (контроль взятия материала – КВМ) проводили с помощью комплекта реагентов для выявления, типирования и количественного определения 21 типа ВПЧ методом ПЦР ВПЧ «Квант-21» (ДНК-Технология, Россия). Амплификацию осуществляли в режиме «реального времени» на приборе «ДТ-964» (ДНК-Технология, Россия). Уровень флуоресценции измеряли на каждом цикле амплификации по каналам FAM, HEX, ROX и Cy5. Результаты обрабатывались автоматически посредством программного обеспечения.

Липиды экстрагировали модифицированным методом Фолча. Липидные экстракты анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) на жидкостном хроматографе Dionex UltiMate 3000 (Thermo Scientific, Германия), соединенном с масс-анализатором MaXis Impact QTOF с электрораспылительным источником ионов (Bruker Daltonics, Германия). Образцы разделяли методом обращенно-фазовой хроматографии на колонке Zorbax C18 (150×2,1 мм, 5 мкм, Agilent, США) с линейным градиентом от 30 до 90% элюента В (раствор ацетонитрил/изопропанол/вода, 90/8/2, о/о/о, с добавлением 0,1% муравьиной кислоты и 10 ммоль/л формиата аммония) за 20 мин. В качестве элюента А использовали раствор ацетонитрил/вода (60/40, о/о) с добавлением 0,1% муравьиной кислоты и 10 ммоль/л формиата аммония.

Скорость потока элюирования была 40 мкл/мин, объем инжектируемого образца – 3 мкл. МC получали в режиме положительных и отрицательных ионов в диапазоне m/z 100–1700, со следующими установками: напряжение на капилляре – 4,1 кВ для режима положительных ионов и 3,5 кВ для отрицательных, давление распыляющего газа – 0,7 бар, скорость потока осушающего газа – 6 л/мин, температура осушающего газа – 200ºC.

Липиды идентифицировали с помощью R-скрипта Lipid Match [11] и по характерным МС/МС. Для статистической обработки результатов использовали скрипты, написанные на языке R. Уровень КВМ в формате «медиана» («1-й квартиль»; «3-й квартиль») в каждой из 4 групп: пациенты с цитологическим диагнозом цервицита, 1-я точка; пациенты с цитологическим диагнозом LSIL, 1-я точка; пациенты с цитологическим диагнозом цервицита, 2-я точка; пациенты с цитологическим диагнозом LSIL, 2-я точка. Посредством теста Манна–Уитни оценивали разницу уровней липидов, КВМ и количества типов вируса ВПЧ между 1 и 2-й точками каждой цитологической группы. С помощью теста Спирмена производили корреляционный анализ липидов и КВМ в объединенном пуле образцов и в каждой цитологической группе отдельно. Пороговым критерием значимости принималось 0,05. Для статистического анализа использовали скрипты на языке R 4.2.1 в среде RStudio.

Результаты

В режиме положительных ионов зарегистрировано 58 липидов, в основном относящихся к фосфатидилхолинам (16 соединений), триглицеридам (16 соединений) и церамидам (14 соединений). В режиме отрицательных ионов зарегистрировано 32 липида, в основном относящихся к фосфатидилхолинам (8), церамидам (11) и фосфатидилэтаноламинам (7).

Количество типов ВПЧ статистически значимо снижалось после лечения 0,1% АГК как в группе с хроническим цервицитом, так и в группе LSIL, причем при оценке встречаемости ВПЧ через 18 мес отмечена его элиминация в 85,7% случаев. Уровни КВМ статистически незначимо падают от точки 1 к точке 2 в случае хронического цервицита и практически совпадают в случае LSIL относительно хронического цервицита (табл. 1).

 

Таблица 1. Клинические параметры в случае хронического цервицита и LSIL для 1 и 2-й точек / Table 1. Clinical parameters in chronic cervicitis and low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL) for time points 1 and 2

Параметры

Точка 1

Точка 2

p

Хронический цервицит, КВМ

5,30 (5,10; 5,60)

5,10 (4,90; 5,30)

0,12

LSIL, КВМ

4,95 (4,18; 5,85)

4,95 (4,65; 5,28)

0,82

Хронический цервицит, количество типов ВПЧ

1 (1; 2)

0 (0; 1)

0,02

LSIL, количество типов ВПЧ

2 (1; 2)

0 (0; 0)

0,007

Примечание. p – вероятность совпадения выборок.

 

При корреляционном анализе уровней липидов и КВМ в объединенных данных о липидном профиле пациенток с LSIL и пациенток с хроническим цервицитом статистически значимых корреляционных связей (p<0,05) не выявлено. Во время сравнения липидных профилей эпителия шейки матки при хроническом цервиците до и после лечения обнаружены статистически значимые различия в уровнях четырех липидов (рис. 1).

 

Рис. 1. Диаграмма размаха уровней липидов, статистически значимо изменяющихся при лечении хронического цервицита АГК, и вероятность совпадения значений уровней p. / Fig. 1. Box plot of lipid levels statistically significantly changing during the treatment of chronic cervicitis with activated glycyrrhizic acid, and the probability of p-values’ level match.

 

Обнаружен средний уровень положительной корреляционной связи КВМ для кардиолипинов, глюкозилцерамидов, фосфатидилэтаноламинов с простой эфирной связью и фосфатидилхолина PC 18:1_18:1 при хроническом цервиците (рис. 2). Для уровней большинства указанных соединений характерна статистически значимая корреляция между собой (рис. 2).

 

Рис. 2. Диаграмма корреляционных связей уровней липидов с КВМ при хроническом цервиците. / Fig. 2. Diagram of correlation of lipid levels with sampling control (SC) in chronic cervicitis.

 

Сравнение липидных профилей эпителиальных клеток при LSIL до и после лечения выявило статистически значимые различия в уровнях семи липидов, большая часть которых относится к церамидам и глюкозилцерамидам (рис. 3).

 

Рис. 3. Диаграмма размаха уровней липидов, статистически значимо изменяющихся при лечении LSIL, и вероятность совпадения значений уровня p. / Fig. 3. Box plot of lipid levels statistically significantly changing during the LSIL treatment, and the probability of p-values’ level match.

 

Обнаружена средняя отрицательная корреляционная связь с КВМ для фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламинов с простой эфирной связью, Cer-NS d18:1/26:0 и TG 16:0_18:2_18:2 при лечении LSIL (рис. 4). При этом PC 18:1_18:1 ассоциирован с КВМ и в случае цервицита, и в случае LSIL, но характер связи противоположен.

 

Рис. 4. Диаграмма корреляционных связей уровней липидов с КВМ при LSIL. / Fig. 4. Diagram of correlation of lipid levels with SC in LSIL.

 

Обсуждение

Церамиды являются так называемыми биологически активными липидами, играющими ключевую роль в процессах роста клеток, их дифференциации, цитокин- индуцированном воспалительном ответе, иммунной модуляции и апоптозе [12, 13]. В результате применения АГК при лечении LSIL в данной работе наблюдалось падение уровня церамидов. Аналогично показано, что применение АГК к макрофагам приводило к снижению синтеза церамидов [12]. Кроме того, и при лечении цервицита, и при лечении LSIL наблюдалось падение уровня глюкозилцерамидов, что может быть ассоциировано как с падением уровня церамидов, являющихся прекурсором глюкозилцерамидов, так и с уменьшением синтеза глюкозилцерамидсинтазы.

S. Reza и соавт. отмечают связь глюкозилцерамидсинтазы с пролиферативными процессами, в то же время упоминая важную роль глюкозилцерамидов в формировании клеточных мембран и эпидермального барьера [14]. При использовании АГК в лечении цервицита наблюдалось падение уровня отдельных липидов, имеющих в своем составе пальмитиновую кислоту (FA 16:0). PC 16:0_20:4 входит в число липидов, для которых B. Peterson и соавт. зафиксировали рост уровня при повреждении клеток [15]. В то же время воздействие воспалительного фактора (кадмия) приводило к падению уровня пальмитиновой и олеиновой кислот и росту уровня арахидоновой кислоты в макрофагах THP-1. Можно предположить, что при лечении цервицита изменение жирнокислотного состава макрофагов сочетается с уменьшением их количества, что объясняет общее падение уровня липидов [16].

КВМ рассчитывается как количество копий ДНК человека в соскобе эпителиальных клеток для контроля техники взятия биоматериала. Следует отметить и корреляционную связь с числом копий ДНК человека, которая наблюдалась для небольшой доли соединений липидов (4 и 2 из 58 – для режима положительных ионов и 8 и 12 из 32 – для режима отрицательных ионов при хроническом цервиците и LSIL соответственно), и противоположный характер зависимости уровня липидов от КВМ в случае цервицита и LSIL. PC 18:1_18:1 и PE P-16:0/20:4 демонстрируют статистически значимую корреляционную связь и для хронического цервицита, и для LSIL, но при цервиците она положительная, а при LSIL отрицательная.

Для хронического цервицита характерны деструктивные изменения в ядрах, нарушение межклеточных взаимодействий, снижение эффективности барьерной функции эпителия. Это упрощает глубокое проникновение инфекционных агентов в ткани шейки матки, что приводит к активизации регенеративных процессов [17]. Глюкозилцерамиды ассоциированы с активизацией синтеза ДНК и митотическим делением клеток [17, 18], которые связаны с регенеративными процессами. В то же время кардиолипины задействованы в активации процессов воспаления [19–21].

Можно предположить корреляционную связь между количеством копий ДНК, уровнем кардиолипинов и глюкозилцерамидов и иммунным ответом на инфекцию. После курса лечения АГК наблюдается падение уровня КВМ, кардиолипина 16:0_16:1_18:1_18:1 и глюкозилцерамида d20:0/26:0, что может свидетельствовать о снижении частоты делений клеток. В то же время при лечении LSIL падает уровень церамидов, которые относятся к длинноцепочечным, и уровень глюкозилальфагидроксифитоцерамида t18:0/26:0. Это может быть связано с тем, что длинноцепочечные церамиды повышают устойчивость клеток к апоптозу [22], в то время как лечение приводит к исчезновению участков с неопластическим поражением и, как следствие, устойчивых к апоптозу клеток.

Плазмалогены включены в липидные мембраны макрофагов и влияют на передачу провоспалительных сигналов [23, 24]. Значительная часть жирных кислот плазмалогенов макрофагов представлена арахидоновой кислотой [22]. В то же время плазмалогены, имеющие в своем составе арахидоновую кислоту, при LSIL продемонстрировали отрицательную корреляционную связь с числом копий ДНК (рис. 4). Однако C. Muntinga и соавт. отмечают отсутствие изменений количества макрофагов 1-го типа и рост числа макрофагов 2-го типа в микроокружении участка с LSIL [25].

Для LSIL характерно наличие мультиядерных клеток, при этом нарушается структура хроматина [26], что позволяет предположить, что число копий ДНК растет быстрее числа макрофагов. Фосфатидилхолины являются как маркерами развивающегося неопластического процесса в тканях шейки матки, так и маркерами отличия неопластического поражения от хронического воспаления и хронического воспаления от здоровой ткани [9]. Так, уровень PC 16:0_18:1 повышался при прогрессировании LSIL, а уровень PC 16:0_18:1 в группе контроля был выше, чем при LSIL [9]. Липиды, содержащие в составе пальмитиновую и олеиновую кислоты относятся к наиболее распространенным липидам в клеточных мембранах [27], что позволяет предположить, что скорость синтеза ДНК превышает скорость синтеза фосфатидилхолинов при LSIL.

Заключение

Характер изменения липидомного профиля эпителиальных клеток и количество копий ДНК в мазке под действием АГК зависит от характера поражений шейки матки до лечения. При этом в ходе лечения АГК достигается успешная элиминация ВПЧ. Тип поражения шейки матки влияет на характер корреляционных связей липидного профиля с числом копий ДНК мазка. Результаты данного исследования свидетельствуют о разнонаправленном влиянии длительного местного применения АГК на липидный спектр клеток эпителия шейки матки при «малых» ее поражениях (хронический цервицит и LSIL), в особенности на липиды, связанные с провоспалительными процессами и апоптозом. Показана необходимость учета КВМ при построении классифицирующих моделей на основе липидома клеток соскоба.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи. Н.М. Назарова – концепция и дизайн исследования, редактирование, Э.Р. Довлетханова – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала; П.Л. Шешко – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, редактирование; В.Е. Франкевич – концепция и дизайн исследования, редактирование; В.Н. Прилепская – концепция и дизайн исследования, редактирование; Л.К. Рамазанова – сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста; Л.Э. Алиева – сбор и обработка материала, написание текста; Е.Н. Кукаев – сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста; А.О. Токарева – сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста; В.В. Чаговец – статистическая обработка данных, написание текста; Н.Л. Стародубцева – написание текста.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors were equally involved in the preparation of the article: developing the conceptualizing the article, data collection and analysis, writing, editing, reviewing and approving the text of the article. NM Nazarova – study concept and design, editing; ER Dovletkhanova – study concept and design, data collection and processing; PL Sheshko – study concept and design, data collection and processing, editing; VE Frankevich – study concept and design, editing; VN Prilepskaya – study concept and design, editing; LK Ramazanova – data collection and processing, statistical processing, text writing; LE Alieva – data collection and processing, text writing; EN Kukaev – data collection and processing, text writing; AO Tokareva – data collection and processing, statistical processing, text writing; VV Chagovets – data statistical processing, text writing; NL Starodubtseva – text writing.

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках экспериментального научного исследования «Разработка и внедрение протоколов с учетом новых технологий в ранней и дифференциальной диагностике, прогнозирования риска развития ВПЧ-ассоциированных предраковых и онкологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста»» 121040600125-0.

Funding source. The study was conducted as part of experimental research 121040600125-0, "Development and implementation of protocols based on new technologies in early and differential diagnosis, prediction of the risk of HPV-associated preneoplastic and neoplastic diseases in women of reproductive age".

Соответствие принципам этики. Исследование было одобрено Комиссией по этике ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол №9 от 14.11.2019).

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology (protocol №9, 14.11.2019). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

×

About the authors

Alisa O. Tokareva

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: alisa.tokareva@phystech.edu
ORCID iD: 0000-0001-5918-9045

Cand. Sci. (Phys.-Math.)

Russian Federation, Moscow

Leyla K. Ramazanova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: ileyla0201@gmail.com

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Elmira R. Dovletkhanova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: e_dovletkhanova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-2835-6685

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Leyla E. Alieva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: leylaalieva@mail.ru

Student

Russian Federation, Moscow

Polina L. Sheshko

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: Dr.sheshko@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Moscow

Evgenii N. Kukaev

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Semenov Research Center of Chemical Physics

Email: e_kukaev@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-8397-3574

Cand. Sci. (Phys.-Math.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Niso M. Nazarova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: n_nazarova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-9499-7654

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Natalia L. Starodubtseva

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: n_starodubtseva@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-6650-5915

Cand. Sci. (Biol.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow

Vitaly V. Chagovets

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: v_chagovets@oparina4.ru

Cand. Sci. (Phys.-Math.)

Russian Federation, Moscow

Vladimir E. Frankevich

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: v_frankevich@oparina4.ru

Cand. Sci. (Phys.-Math.)

Russian Federation, Moscow

Vera N. Prilepskaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: v_prilepskaya@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-3993-7629

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

  1. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: В помощь практикующему врачу. Изд. 2-е, испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014 [Rogovskaya SI. Papillomavirusnaya infekciya u zhenshchin i patologiya shejki matki: V pomoshch' praktikuyushchemu vrachu. Izd. 2-e, ispr. i dop. Moscow: GEOTAR-Media, 2014 (in Russian)].
  2. Gong G, Xiang L, Yuan L, et al. Protective effect of glycyrrhizin, a direct HMGB1 inhibitor, on focal cerebral ischemia/reperfusion-induced inflammation, oxidative stress, and apoptosis in rats. PLoS One. 2014;9(3):e89450. doi: 10.1371/journal.pone.0089450
  3. Gu XJ, Xu J, Ma BY, et al. Effect of glycyrrhizin on traumatic brain injury in rats and its mechanism. Chinese J Traumatol. 2014;17(1):1-7.
  4. Hou S, Zheng F, Li Y, et al The protective effect of glycyrrhizic acid on renal tubular epithelial cell injury induced by high glucose. Int J Mol Sci. 2014;15(9):15026-43. doi: 10.3390/ijms150915026
  5. Farooqui A, Khan F, Khan I, Ansari IA. Glycyrrhizin induces reactive oxygen species-dependent apoptosis and cell cycle arrest at G0/G1 in HPV18+ human cervical cancer HeLa cell line. Biomed Pharmacother. 2018;97:752-64. doi: 10.1016/j.biopha.2017.10.147
  6. Valencia MH, Pacheco AC, Quijano TH, et al. Clinical Response to Glycyrrhizinic Acid in Genital Infection Due to Human Papillomavirus and Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion. Clin Pract. 2011;1(4):e93. doi: 10.4081/cp.2011.e93
  7. Murphy DJ. The biogenesis and functions of lipid bodies in animals, plants and microorganisms. Prog Lipid Res. 2001;40(5):325-438. doi: 10.1016/s0163-7827(01)00013-3
  8. Shevchenko A, Simons K. Lipidomics: coming to grips with lipid diversity. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010;11(8):593-8. doi: 10.1038/nrm2934
  9. Tokareva A, Chagovets V, Attoeva D, et al. Non-Invasive Differential Diagnosis of Cervical Neoplastic Lesions by the Lipid Profile Analysis of Cervical Scrapings. Metabolites. 2022;12(9):883. doi: 10.3390/metabo12090883
  10. Starodubtseva NL, Chagovets VV, Nekrasova ME, et al. Shotgun Lipidomics for Differential Diagnosis of HPV-Associated Cervix Transformation. Metabolites. 2022;12(6):503. doi: 10.3390/metabo12060503
  11. Koelmel JP, Kroeger NM, Ulmer CZ, et al. LipidMatch: An automated workflow for rule-based lipid identification using untargeted high-resolution tandem mass spectrometry data. BMC Bioinformatics. 2017;18(1):331. doi: 10.1186/s12859-017-1744-3
  12. Roy N, Ghosh S, Juin SK, et al. Immunomodulator mediated changes in plasma membrane calcium ATPase in controlling visceral leishmaniasis. Exp Parasitol. 2020;217:107948. doi: 10.1016/j.exppara.2020.107948
  13. Hannun YA, Obeid LM. Principles of bioactive lipid signalling: Lessons from sphingolipids. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9(2):139-50. doi: 10.1038/nrm2329
  14. Reza S, Ugorski M, Suchański J. Glucosylceramide and galactosylceramide, small glycosphingolipids with significant impact on health and disease. Glycobiology. 2021;31(11):1416-34. doi: 10.1093/glycob/cwab046
  15. Peterson B, Stovall K, Monian P, et al. Alterations in phospholipid and fatty acid lipid profiles in primary neocortical cells during oxidant-induced cell injury. Chem Biol Interact. 2008;174(3):163-76. doi: 10.1016/j.cbi.2008.05.028
  16. Olszowski T, Gutowska I, Baranowska-Bosiacka I, et al. Cadmium alters the concentration of fatty acids in THP-1 macrophages. Biol Trace Elem Res. 2018;182(1):29-36. doi: 10.1007/s12011-017-1071-6
  17. Datta SC, Radin NS. Stimulation of liver growth and DNA synthesis by glucosylceramide. Lipids. 1988;23(5):508-10. doi: 10.1007/BF02535529
  18. Marchell NL, Uchida Y, Brown BE, et al. Glucosylceramides stimulate mitogenesis in aged murine epidermis. J Invest Dermatol. 1998;110(4):383-7. doi: 10.1046/j.1523-1747.1998.00145.x
  19. Iyer SS, He Q, Janczy JR, et al. Mitochondrial Cardiolipin Is Required for Nlrp3 Inflammasome Activation. Immunity. 2013;39(2):311-23. doi: 10.1016/j.immuni.2013.08.001
  20. Elliott EI, Miller AN, Banoth B, et al. Cutting Edge: Mitochondrial assembly of the NLRP3 inflammasome complex is initiated at priming. J Immunol. 2018;200(9):3047-52. doi: 10.4049/jimmunol.1701723
  21. Konjar Š, Frising UC, Ferreira C, et al. Mitochondria maintain controlled activation state of epithelial-resident T lymphocytes. Sci Immunol. 2018;3(24):eaan2543. doi: 10.1126/sciimmunol.aan2543
  22. Sassa T, Suto S, Okayasu Y, Kihara A. A shift in sphingolipid composition from C24 to C16 increases susceptibility to apoptosis in HeLa cells. Biochim Biophys Acta. 2012;1821(7):1031-7. doi: 10.1016/j.bbalip.2012.04.008
  23. Wallner S, Schmitz G. Plasmalogens the neglected regulatory and scavenging lipid species. Chem Phys Lipids. 2011;164(6):573-89. doi: 10.1016/j.chemphyslip.2011.06.008
  24. Bozelli JC Jr, Azher S, Epand RM. Plasmalogens and Chronic Inflammatory Diseases. Front Physiol. 2021;12:730829. doi: 10.3389/fphys.2021.730829
  25. Muntinga CLP, de Vos van Steenwijk PJ, Bekkers RLM, van Esch EMG. Importance of the Immune Microenvironment in the Spontaneous Regression of Cervical Squamous Intraepithelial Lesions (cSIL) and Implications for Immunotherapy. J Clin Med. 2022;11(5):1432. doi: 10.3390/jcm11051432
  26. Alrajjal A, Pansare V, Choudhury MSR, et al Squamous intraepithelial lesions (SIL: LSIL, HSIL, ASCUS, ASC-H, LSIL-H) of Uterine Cervix and Bethesda System. Cytojournal. 2021;18:16. doi: 10.25259/Cytojournal_24_2021
  27. Spector AA, Yorek MA. Membrane lipid composition and cellular function. J Lipid Res. 1985;26(9):1015-35.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Box plot of lipid levels statistically significantly changing during the treatment of chronic cervicitis with activated glycyrrhizic acid, and the probability of p-values’ level match.

Download (61KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Diagram of correlation of lipid levels with sampling control (SC) in chronic cervicitis.

Download (214KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Box plot of lipid levels statistically significantly changing during the LSIL treatment, and the probability of p-values’ level match.

Download (73KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Diagram of correlation of lipid levels with SC in LSIL.

Download (134KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2023 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies